Podmiot odpowiedzialny: Fresenius kabi deutschland gmbh

Docetaxel Kabi

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg/ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 20 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 1 ml	Pełna odpłatność

Dawka 80 mg/4 ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 80 mg/4 ml
Opakowanie
1 fiol. 4 ml	Pełna odpłatność

Dawka 120 mg/6 ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 120 mg/6 ml
Opakowanie
1 fiol. 6 ml	Pełna odpłatność

Dawka 160 mg/8 ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 160 mg/8 ml
Opakowanie
1 fiol. 8 ml	Pełna odpłatność

Dawka 180 mg/9 ml

CENdożylna

Opakowania i refundacja — dawka 180 mg/9 ml
Opakowanie
1 fiol. 9 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,
operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Leczenie uzupełniające u pacjentów z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych powinno być ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do otrzymania chemioterapii zgodnie z międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1).

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio cytotoksycznych produktów leczniczych w tym wskazaniu.

DOCETAXEL KABI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanych cytotoksycznych produktów leczniczych. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny lub alkilujący produkt leczniczy.

DOCETAXEL KABI w połączeniu z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których guzy wykazują nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów.

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii. Poprzednie leczenie powinno zawierać antracykliny.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieresekcyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u pacjentów, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii w tym wskazaniu.

Rak gruczołu krokowego

DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen-deprivation therapy, ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez niego, jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka

DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka wpustu żołądka u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w celu leczenia przerzutów.

Rak głowy i szyi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Docetaksel należy stosować wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznych produktów leczniczych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

W przypadku raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, o ile nie ma przeciwwskazań (patrz punkt 4.4), może być zastosowana premedykacja składająca się z doustnego kortykosteroidu, takiego jak deksametazon w dawce 16 mg/dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem podawania docetakselu. W przypadku opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami, jeśli równocześnie podawane są prednizon lub prednizolon, zalecanym schematem premedykacji jest doustnie podawany deksametazon w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.4). W przypadku raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizonu lub prednizolonu, zalecanym schematem premedykacji jest deksametazon podawany doustnie w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją docetakselu (patrz punkt 4.4).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie.

Rak piersi W leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi z przerzutami i bez przerzutów do węzłów chłonnych zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., podawana 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m2 pc, co 3 tygodnie, przez 6 cykli (schemat leczenia TAC) (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia). W przypadku leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 pc. w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu, docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. stosuje się w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.).

W połączeniu z trastuzumabem, zalecana dawka docetakselu wynosi 100 mg/m2 pc. co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniach głównych po pierwszej dawce trastuzumabu podawano następnego dnia pierwszy wlew docetakselu. Kolejne dawki docetakselu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu trastuzumabu, jeśli podana poprzednio dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawka i sposób podawania trastuzumabu, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

W skojarzeniu z kapecytabiną, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie, jednocześnie z kapecytabiną w dawce 1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę (w ciągu 30 minut po jedzeniu) przez 2 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy. W celu obliczenia dawki kapecytabiny w przeliczeniu na powierzchnię ciała, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.

Niedrobnokomórkowy rak płuc U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy dotychczas nie byli poddawani chemioterapii, zalecany schemat dawkowania to docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. Jednocześnie z cisplatyną podawaną w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30 - 60 minut. U pacjentów po niepowodzeniu poprzednio stosowanej chemioterapii produktami platyny, zalecana dawka to 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.

Rak gruczołu krokowego Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. Równocześnie podaje się doustnie 5 mg prednizonu lub prednizolonu, 2 razy na dobę (patrz punkt 5.1).

Hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły.

Gruczolakorak żołądka Zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., podawana we wlewie, trwającym 1 godzinę, a następnie podawanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego od 1 do 3 godzin (oba produkty lecznicze podaje się wyłącznie w 1. dobie). W kolejnych dniach podaje się 5-fluorouracyl w dawce 750 mg/m2 pc., w postaci ciągłego wlewu, trwającego 24 godziny, przez 5 dni, pierwszą dawkę podaje się po zakończeniu wlewu cisplatyny. Cykle terapii powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci muszą otrzymywać premedykację, obejmującą przeciwwymiotne produkty lecznicze oraz być odpowiednio nawodnieni przed podaniem cisplatyny. Należy profilaktycznie podawać G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na krew i układ krwiotwórczy (patrz także: Dostosowanie dawki w trakcie leczenia).

Rak głowy i szyi Pacjenci muszą otrzymać przeciwwymiotne produkty lecznicze jako premedykację. Konieczne jest także odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). Wskazane jest profilaktyczne stosowanie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka działania toksycznego na układ krwiotwórczy. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

Ogólne Docetaksel można podawać, jeśli liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm3. U pacjentów, u których podczas leczenia docetakselem wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, z liczbą neutrofili <500 komórek/mm3 przez okres dłuższy niż 1 tydzień i wystąpiły ciężkie lub masywne odczyny skórne lub objawy ciężkiej neuropatii obwodowej, dawkę docetakselu należy zmniejszyć ze 100 mg/m2 pc. do 75 mg/m2 pc. i (lub) z 75 mg/m2 pc. do 60 mg/m2 pc. Jeżeli mimo zmniejszenia dawki docetakselu do 60 mg/m2 pc. objawy powyższe utrzymują się, leczenie należy przerwać.

Leczenie uzupełniające w raku piersi U pacjentów otrzymujących docetaksel, doksorubicynę i cyklofosfamid (TAC) w leczeniu uzupełniającym raka piersi, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF. U pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna i (lub) zakażenie z neutropenią, należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m2 pc. we wszystkich kolejnych cyklach (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów, u których występowało zapalenie jamy ustnej w stopniu 3. lub 4. należy zmniejszyć dawkę docetakselu do 60 mg/m2 pc.

W skojarzeniu z cisplatyną U pacjentów, którym podano początkową dawkę docetakselu 75 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cisplatyną i u których najmniejsza liczba płytek krwi oznaczona podczas poprzedniego cyklu chemioterapii wynosiła <25 000 komórek/mm3, lub u pacjentów, u których wystąpiła gorączka w przebiegu neutropenii, lub u pacjentów z ciężką niehematologiczną toksycznością w późniejszych cyklach, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docetakselu do 65 mg/m2 pc. Dostosowanie dawki cisplatyny, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.
U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m2 pc.
W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Leczenie skojarzone z cisplatyną i 5-fluorouracylem W przypadku wystąpienia, pomimo podawania G-CSF, neutropenii z gorączką, przedłużającej się neutropenii albo zakażenia z neutropenią należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m2 pc. W przypadku wystąpienia kolejnego epizodu neutropenii z powikłaniami, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 60 do 45 mg/m2 pc. W przypadku stwierdzenia małopłytkowości 4. stopnia, należy zmniejszyć dawkę docetakselu z 75 do 60 mg/m2 pc. W następnych cyklach nie należy pacjentom podawać docetakselu do czasu, aż liczba neutrofili nie zwiększy się do >1500 komórek/mm3 i płytek do >100 000 komórek/mm3. W przypadku utrzymywania się działania toksycznego na układ krwiotwórczy, należy całkowicie zakończyć stosowanie docetakselu (patrz punkt 4.4).

Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności=	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać terapię.=
Zapalenie jamy=ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Zapalenie jamy=ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5JFU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.

W głównych badaniach klinicznych SCCHN, u pacjentów z neutropenią z powikłaniami (w tym neutropenią utrzymującą się długo, z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem), zaleca się stosowanie G-CSF w celu uzyskania najlepszego działania ochronnego (np. w dobach 6 – 15), we wszystkich kolejnych cyklach.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku\ i lek należy stosować ściśle zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DOCETAXEL KABI w leczeniu raka nosogardzieli u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego DOCETAXEL KABI u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak gruczołu krokowego, gruczolakorak żołądka i rak głowy i szyi, wyłączając mało zróżnicowanego raka nosogardzieli typu II i III.

Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma szczególnych zaleceń dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku 60 lat i starszych leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75% dawki zalecanej (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

W przypadku raka piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc, premedykacja składająca się z kortykosteroidów, o ile nie są przeciwwskazane, np. deksametazon w dawce 16 mg/dobę (dawka 8 mg 2 razy na dobę) podawany doustnie przez 3 dni zaczynając od 1 dnia poprzedzającego podanie docetakselu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zatrzymania płynów w organizmie oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W przypadku raka gruczołu krokowego premedykację stanowi doustne podanie 8 mg deksametazonu, 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed wlewem docetakselu (patrz punkt 4.2).

Układ krwiotwórczy

Neutropenia jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym po podaniu docetakselu. Najmniejsza liczba neutrofili występowała po około 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale okres ten może być krótszy u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych chemioterapią. Podczas leczenia docetakselem zaleca się częste wykonywanie badania morfologii krwi. Można zastosować kolejny cykl leczenia docetakselem u pacjenta, jeśli liczba neutrofili osiągnie wartość ≥1500 komórek/mm3 (patrz punkt 4.2).

W przypadku ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm3 przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia docetakselem zalecane jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach leczenia lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz punkt 4.2).

U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z neutropenią, zwłaszcza w związku z ryzykiem rozwoju zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu leczenia zawierającego docetaksel, zapalenie jelit mogło rozwinąć się w dowolnym czasie i mogło doprowadzić do zgonu już w pierwszym dniu wystąpienia zapalenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2, 4.4 Układ krwiotwórczy i 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu dożylnego, ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu dożylnego docetakselu, produkt leczniczy można podawać wyłącznie wtedy, gdy dysponuje się odpowiednim wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia niedociśnienia lub skurczu oskrzeli. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości o niewielkim nasileniu, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe odczyny skórne, nie jest konieczne przerwanie leczenia docetakselem. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów, takich jak niedociśnienie, skurcz oskrzeli, uogólniona wysypka lub rumień, należy natychmiast przerwać podawanie docetakselu i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na docetaksel, w tym na bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości. Pacjenci ci powinni być ściśle monitorowani podczas rozpoczynania leczenia docetakselem.

Reakcje skórne

Obserwowano występowanie miejscowego rumienia kończyn (dłoni i podeszew stóp) z obrzękiem i następującym po nim złuszczaniem. Stwierdzano ciężkie reakcje w postaci wykwitów skórnych poprzedzających złuszczanie, które prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkt 4.2).

W trakcie leczenia docetakselem zgłaszano przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i starannie obserwować. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy rozważyć przerwanie leczenia docetakselem.

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano występowanie zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc oraz niewydolności oddechowej, które mogą zakończyć się zgonem. U pacjentów otrzymujących równocześnie radioterapię zgłaszano przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc.

W przypadku wystąpienia nowych lub pogorszenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego, pacjentów należy uważnie monitorować, niezwłocznie zbadać oraz poddać właściwemu leczeniu. Przerwanie terapii docetakselem jest zalecane do czasu otrzymania diagnozy. Wczesne zastosowanie leczenia podtrzymującego może poprawić stan pacjenta. Należy uważnie rozważyć korzyści wynikające ze wznowienia terapii docetakselem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów leczonych docetakselem w monoterapii w dawce 100 mg/m2 pc., u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz [AlAT i (lub) AspAT] powyżej 1,5-krotnej wartości GGN jednocześnie ze zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej - powyżej 2,5-krotnej wartości GGN, zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak zagrażająca życiu posocznica, zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączka neutropenicza, zakażenia, trombocytopenia, zapalenie jamy ustnej i osłabienie. Dlatego u pacjentów, u których występuje zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc., a parametry czynności wątroby należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia docetakselem oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy powyżej GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) powyżej 3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej powyżej 6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego i nie należy stosować docetakselu, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) powyżej 1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej powyżej 2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny powyżej GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki docetakselu (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

U pacjentów otrzymujących docetaksel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano niewydolność serca. Może mieć umiarkowany lub ciężki przebieg i związana była z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.8).

Pacjentów będących kandydatami do leczenia skojarzonego docetakselem z trastuzumabem należy poddać podstawowej ocenie kardiologicznej. U pacjentów leczonych takim schematem, należy w trakcie leczenia oceniać następnie czynność serca (np. co 3 miesiące), tak, aby wykryć ewentualnie rozwijające się zaburzenia czynności serca. Więcej szczegółów, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i(lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie docetakselem oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Wtórne nowotwory złośliwe

Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych, gdy docetaksel podawano w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Wtórne nowotwory złośliwe (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, chłoniak nieziarniczy) mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po terapii z wykorzystaniem docetakselu. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas stosowania docetakselu, po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, guzem o znacznej masie, szybką progersją) należy uważnie obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia i leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego.

Inne

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 2 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 4 miesiące po zakończeniu leczenia docetakselem (patrz punkt 4.6).

Należy unikać jednoczesnego stosowania docetakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyn, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol) (patrz punkt 4.5).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi

Neutropenia powikłana U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki decetakselu (patrz punkt 4.2).

Reakcje żołądkowo-jelitowe Objawy takie jak wczesny ból brzucha i tkliwość, gorączka, biegunka z neutropenią i bez neutropenii, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej. Dlatego należy je monitorować i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie.

Zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. Congestive heart failure) Pacjentów należy monitorować w zakresie objawów zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia i w okresie obserwacji po leczeniu. U pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych leczonych schematem TAC, ryzyko CHF było większe w pierwszym roku po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Pacjenci z liczbą węzłów zajętych 4+ Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentów z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentów z liczbą zajętych węzłów 4+ leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie (patrz punkt 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym raka piersi Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania docetakselu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentów w wieku >70 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu (TAX 327) raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co 3 tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w przypadku hormonowrażliwego raka prostaty Z 545 pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka prostaty (STAMPEDE), 296 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, a 48 pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Więcej pacjentów w wieku ≥65 lat w grupie docetakselu zgłaszało reakcję nadwrażliwości, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany w obrębie paznokci w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zwiększenie częstości nigdy nie osiągnęło 10% różnicy z ramieniem kontrolnym. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenia górnych dróg oddechowych były zgłaszane z większą częstością (przynajmniej o 10% większą).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w gruczolakoraku żołądka Wśród 300 pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem z powodu raka żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy), 74 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej, a 4 pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych była większa wśród pacjentów w wieku podeszłym, w porównaniu do osób młodszych. Częstość występowania następujących rodzajów działań niepożądanych (wszystkich stopni) wynosiła ≥10% wśród pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, w porównaniu z młodszymi pacjentami: letarg, zapalenie jamy ustnej, neutropenia z zakażeniem. Należy ściśle monitorować pacjentów w wieku podeszłym, leczonych z zastosowaniem schematu TCF.

Substancje pomocnicze

Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 395 mg alkoholu (etanolu) w każdym 1 ml, co jest równoważne 39,5% w/v. Ilość alkoholu w dawce 9 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 88,9 ml piwa lub 35,6 ml wina.

Podanie produktu leczniczego jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową.

Należy rozważyć stosowanie u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 1 godzinę, działanie alkoholu może być zmniejszone.

Polisorbat 80 Produkt leczniczy zawiera 520 mg polisorbatu 80 w każdym ml. Opisy przypadków u dorosłych pacjentów wskazują na wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) po podaniu łącznej dawki dobowej 35-40 mg/kg mc.

U noworodków dawki powyżej 80 mg/kg mc. na dobę powodowały ciężką (powodującą zgon) hepatotoksyczność.

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy nimi.

W przypadku jednoczesnego stosowania docetakselu z inhibitorami CYP3A4 częstość występowania działań niepożądanych może wzrosnąć, w wyniku spowolnionego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna i worykonazol), należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pacjenta i dostosować odpowiednią dawkę docetakselu do leczenia z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.4). W badaniu farmakokinetycznym u 7 pacjentów jednoczsene podawanie docetakselu z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do znacznego zmniejszenia klirensu docetakselu o 49%.

Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). Chociaż brak jest potwierdzonych formalni możliwych interakcji docetakselu w warunkach in vivo, badania in vitro wykazały, że interakcje ze związkami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny.

Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych produktów leczniczych. Ograniczone dane z pojedynczego niekontrolowanego badania wykazały możliwość występowania interakcji pomiędzy docetakselem i karboplatyną. Klirens karboplatyny był około 50% większy po podawaniu w leczeniu skojarzonym z docetakselem w porównaniu z wartościami opisanymi uprzednio dla karboplatyny podawanej w monoterapii.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań

Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m2 pc. i 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.
258 pacjentów otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną.
406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną.
92 pacjentów leczonych docetakselem w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem.
255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.
332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT.

Działania niepożądane zostały opisane wg skali toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute) (stopień 3 = G3; stopień 3-4 = G3/4; stopień 4 = G4) oraz wg terminologii COSTART (ang. Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) i MedDRA. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania, działania niepożądane zostały przedstawione w kolejności mniejszego nasilenia występującego działania.

Najczęstszymi działaniami niepożądanym podczas stosowania docetakselu były: przemijająca i niekumulująca się neutropenia (z najmniejszą liczbą neutrofili około 7. dnia, a średnim czasem trwania ciężkiej neutropenii (<500 komórek/mm3) wynoszącym 7 dni), niedokrwistość, wyłysienie, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych docetakselu może być większe, kiedy jest on podawany w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.

Zgłoszone zdarzenia niepożądane (wszystkich stopni) wystąpiły u ≥10% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem. Zwiększyła się częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (40% w porównaniu z 31%) i zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (34% w porównaniu z 23%) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone z trastuzumabem w porównaniu z grupą leczoną docetakselem w monoterapii.

W przypadku leczenia skojarzonego z kapecytabiną przedstawiono najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem (≥5%) odnotowane w III fazie badań klinicznych u pacjentów z rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia antracykliną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny).

W przypadku skojarzenia z ADT i prednizonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE), zdarzenia niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia docetakselem i mające o co najmniej 2% większą częstość występowania w ramieniu leczenia docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym, przedstawiono za pomocą skali ocen CTCAE.

Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości występowały zwykle w kilka minut po rozpoczęciu podawania wlewu docetakselu i miały zwykle nasilenie niewielkie do umiarkowanego. Najczęściej opisywanymi objawami były: zaczerwienienie, wysypka ze świądem lub bez świądu, ucisk w klatce piersiowej, ból pleców, duszność i gorączka polekowa lub dreszcze. Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się niedociśnieniem i (lub) skurczem oskrzeli lub uogólnioną wysypką i (lub) rumieniem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego

Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej powoduje konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Objawy czuciowe o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały pod postacią parestezji, dysestezji lub bólu włącznie z pieczeniem. Objawy neurologiczne typu zaburzeń ruchowych występowały głównie pod postacią osłabienia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Obserwowano przemijające odczyny skórne, których nasilenie uznano jako niewielkie do umiarkowanego. Reakcje te charakteryzowały się rumieniem obejmującym miejscowe wykwity skórne, głównie na stopach, dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy), jak również na ramionach, twarzy i klatce piersiowej; zmianom tym często towarzyszył świąd. Wykwity występowały zwykle w ciągu tygodnia po podaniu wlewu z docetakselem. Rzadziej występowały ciężkie objawy takie jak wykwity z następującym po nich złuszczaniem, które w sporadycznych przypadkach prowadziły do przerwania lub zaprzestania leczenia docetakselem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Występowały ciężkie zaburzenia płytki paznokciowej charakteryzujące się odbarwieniami lub przebarwieniami, czasem bólem oraz oddzielaniem się płytki paznokciowej od łożyska.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie i występowały pod postacią przebarwień, zapalenia, zaczerwienienia lub wysuszenia skóry, zapalenia żyły lub wynaczynienia w miejscu podania i obrzęku żyły. Opisywano zatrzymanie płynów, w tym takie zdarzenia jak: obrzęki obwodowe, rzadziej wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe zwykle zaczynają się od kończyn dolnych i mogą uogólniać się, powodując zwiększenie masy ciała o 3kg lub więcej. Ciężkość i nasilenie objawów zatrzymania płynów kumuluje się (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%, w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%), niedokrwistość (G3/4: 8,9%), gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07% przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze krwi, krwotok=
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej= (G3/4: 5,3%), biegunka (G3/4: 4%), nudności (G3/4: 4%), wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie: 0,2%), ból brzucha (ciężki: 1%), krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 5,9%), zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 1,4%)	Bóle stawów=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%), ból	Reakcje w miejscu podania wlewu dożylnego, ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki 0,4%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste działania niepożądane
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<4%), G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<3%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<2%)

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4.

Zaburzenia układu nerwowego U 35,3% pacjentów po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. w monoterapii obserwowano odwracalność objawów neurotoksyczności. Objawy te ustępowały samoistnie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego wyłysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Średnia dawka skumulowana prowadząca do przerwania leczenia była większa niż 1000 mg/m2 pc., a średni czas do ustąpienia objawów zatrzymania płynów wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). Początek umiarkowanego i ciężkiego zatrzymania płynów występuje później u pacjentów, u których zastosowano premedykację (średnia dawka skumulowana: 818,9 mg/m2 pc.), w porównaniu z pacjentami, u których nie zastosowano premedykacji (średnia dawka skumulowana: 489,7 mg/m2 pc.). Jednakże zatrzymanie płynów występowało także u niektórych pacjentów podczas pierwszych cykli chemioterapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5%)= =	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%),= niedokrwistość (G3/4: 10,8%), trombocytopenia (G4: 1,7%)=	Gorączka neutropeniczna=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	=	Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia=	=
Zaburzenia układu nerwowego=	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 2,5%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia naczyniowe=	=	Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nudności (G3/4: 3,3%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%), wymioty (G3/4: 0,8%), biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	=	Bóle mięśni=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 12,4%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%), ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<2%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi.

Klasyfikacja układów= i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania Niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 91,7%), niedokrwistość (G3/4: 9,4%), gorączka neutropeniczna, trombocytopenia (G4: 0,8%)=
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość = (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia=metabolizmu i=odżywiania=		Brak łaknienia
Zaburzenia układu= nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%), biegunka (G3/4: 6,2%), wymioty(G3/4: 5%), zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie przypadki: 0,4%), odczyny skórne (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%), ból=	Reakcja w miejscu= podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie= stężenia bilirubiny (<2,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<1%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów= i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= Niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 51,5%), niedokrwistość (G3/4: 6,9%), trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie = (G3/4: 0,7%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 9,6%), wymioty (G3/4: 7,6%), biegunka (G3/4: 6,4%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, = zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,7%), odczyny skórne (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowei tkanki łącznej	Bóle mięśni (ciężkie przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia = (ciężkie: 9,9%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%), gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie= stężenia bilirubiny (2,1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie= aktywności AspAT (0,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

Klasyfikacja układów i=narządów MedDRA=	Bardzo częste działania= k iepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%), gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie Spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosa i gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bóle pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy,= gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatce piersiowej, dreszcze	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi.

Zaburzenia serca Donoszono o wystąpieniu objawów niewydolności serca u 2,2% pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących sam docetaksel. W grupie pacjentów otrzymujących docetaksel jednocześnie z trastuzumabem 64% otrzymywało wcześniej antracyklinę jako leczenie adjuwantowe w porównaniu z 55% w grupie otrzymującej tylko docetaksel.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Toksyczność hematologiczna była zwiększona u pacjentów otrzymujących trastuzumab i docetaksel, w porównaniu z grupą otrzymującą docetaksel w monoterapii (neutropenia w stopniu 3/4 – 32% w porównaniu z 22%, stosując kryteria wg NCI-CTC). Należy zwrócić uwagę, że dane te są prawdopodobnie niedoszacowane z uwagi na fakt, że docetaksel podawany w monoterapii w dawce 100 mg/m2 pc. powodował wystąpienie neutropenii u 97% pacjentów, u 76% w stopniu 4., w oparciu o nadir liczby komórek krwi. W grupie pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem zaobserwowano większą ilość przypadków neutropenii z gorączką/ neutropenii z posocznicą niż w grupie pacjentów leczonych tylko docetakselem (23% w porównaniu z 17%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej = (G3/4: <1%)=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%),= niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 1%),= zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%),= parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy, ból głowy (G3/4: <1%), neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%), kaszel (G3/4: <1%), krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4:18%), biegunka (G3/4: 14%), nudności (G3/4: 6%), wymioty (G3/4: 4%), zaparcia (G3/4: 1%), ból brzucha (G3/4: 2%), niestrawność	Ból nadbrzusza, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%), łysienie (G3/4: 6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry, = wysypka rumieniowata (G3/4: <1%), odbarwienie paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%),= bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%), ból pleców (G3/4: 1%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%),= gorączka (G3/4: 1%), zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%), obrzęk obwodowy (G3/4: 1%)=	Letarg, ból=
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała,= G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%),= niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%),= gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%), zaburzenia smaku (G3/4: 0%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka=	=	Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia serca=	=	Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%), duszność (G3/4: 0,6%), kaszel (G3/4: 0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%), biegunka (G3/4: 1,2%), zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła (G3/4: 0,9%), wymioty (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)=	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%),= bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%),= zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z zastosowaniem DOCETAXEL KABI 75 mg/m² w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE).

Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3J4: 12%)I= niedokrwistość, gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzenia endokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)a, bół głowy=	Zawroty głowy=
Zaburzenia oka=	=	Niewyraźne widzenie=
Zaburzenia serca=	=	Niedociśnienie (G3: 0%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%)I= kaszel (G3: 0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%), zapalenie jamy ustnej (G3: 0%), zaparcia (G3: 0%), nudności (G3: 1%), niestrawność, ból brzucha (G3: 0%), wzdęcia=	Wymioty (G3: 1%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aI= zmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3J4: 2%)I= objawy grypopodobne (G3: 0%), osłabienie (G3: 0%), zatrzymanie płynów=	Gorączka (G3: 1%)I= kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3-4: 1%), hipokaliemia (G3: 0%)=

a Z badania GETUG AFU15

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym produktem leczniczym DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805) – dane zbiorcze.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 2,4%), infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,6%)=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4:3,0%), neutropenia (G3/4: 59,2%), trombocytopenia (G3/4: 1,6%), Gorączka neutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: <0,1%)=	Obwodowa neuropatia= ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%), senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek= (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie= (G3/4: <0,1%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie (G3/4: 0%), zapalenie żył (G3/4: 0%)=	Obrzęk limfatyczny= (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 5,0%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%), wymioty (G3/4: 4,2%), biegunka (G3/4: 3,4%), zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie = (utrzymujące się : <0,3%), zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%),
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
	zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni = (G3/4:0,7%), bóle stawów (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi	Brak miesiączki = (G3/4: NA)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie = (G3/4: 10,0%), gorączka (G3/4: NA), obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%), zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z leczeniem uzupełniającym produktem leczniczym DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem, u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316) i bez przerzutów do węzłów chłonnych (GEICAM 9805).

Zaburzenia układu nerwowego W badaniu TAX 316, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 84 pacjentów (11,3%) w ramieniu TAC i 15 pacjentów (2%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentów w ramieniu TAC (1,3%) i 2 pacjentów w ramieniu FAC (0,3%). W badaniu GEICAM 9805, obwodowa neuropatia czuciowa zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 10 pacjentów (1,9%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obwodowa neuropatia czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentów w ramieniu TAC (0,6%) i 1 pacjenta w ramieniu FAC (0,2%).

Zaburzenia serca W badaniu TAX 316, u 26 pacjentów (3,5%) w ramieniu TAC i 17 pacjentów (2,3%) w ramieniu FAC wystąpiła zastoinowa niewydolność serca. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego w każdym ramieniu badania zdiagnozowano zastoinową niewydolność serca po ponad 30 dniach od zakończenia leczenia. Dwóch pacjentów w ramieniu TAC i 4 pacjentów w ramieniu FAC zmarło z powodu niewydolności serca. W badaniu GEICAM 9805, u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu FAC rozwinęła się w okresie obserwacji zastoinowa niewydolność serca. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), zastoinowej niewydolności serca nie odnotowano u żadnego pacjenta w ramieniu TAC i 1 pacjent w ramieniu TAC zmarł z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej. Zastoinowa niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana ogólnego okresu obserwacji wyniosła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%).

W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

Ostra białaczka/ zespoły mielodysplastyczne Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4 %) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1 %) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania związane z neutropenią Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC - badanie GEICAM.

Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805).

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%)=	Z pierwotną profilaktyką=d J CSF (n=421) n (%)=
Neutropenia (w stopniu 4.)=	104 (93,7)=	135 (32,1)=
Gorączka neutropeniczna=	28 (25,2)=	23 (5,5)=
Zakażenie z neutropenią=	14 (12,6)=	21 (5,0)=
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.- 4.)=	2 (1,8)=	5 (1,2)=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia z neutropenią,= zakażenia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%),= neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocytopenia (G3/4: 8,8%), gorączka neutropeniczna=	=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)=	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa= (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%),= obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)=
Zaburzenia oka=	=	Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ucha i=błędnika=	=	Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu serca = (G3/4: 1,0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegunka (G3/4: 19,7%), nudności (G3/4: 16%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%), wymioty (G3/4: 14,3%)=	Zaparcia (G3/4: 1,0 %), = ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ bolesne połykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)=	Wysypka/ świąd (G3/4: 0,7%),= zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,7%), złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%), = gorączka (G3/4: 2,3%), zatrzymanie płynów (ciężkie/ stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)=	=

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 17,2% oraz 13,5% pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu wtórnej profilaktyki u 19,3% pacjentów (10,7% cykli). Gorączka neutropeniczna i zakażenie w przebiegu neutropenii występowały odpowiednio u 12,1% i 3,4% pacjentów, otrzymujących profilaktycznie G-CSF oraz u 15,6% i 12,9% pacjentów nieotrzymujących profilaktycznie G-CSF (patrz punkt 4.2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi).

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%), zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 76,3%), niedokrwistość (G3/4: 9,2), trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunolo gicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich przypadków)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu= (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe=	=	Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 0,6%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%), biegunka (G3/4: 2,9%), wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia, zapalenie= przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 0,6%), ból brzucha, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem,= suchość skóry, złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%),= gorączka (G3/4: 0,6%), zatrzymanie płynów, obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

• Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenie (G3/4: 3,6%)=	Zakażenie z neutropenią=	=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 83,5%),	=	=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
	niedokrwistość (G3/4: 12,4), trombocytopenia (G3/4: 4,0%), Neutropenia z gorączką
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy = (G3/4: 2,0%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i=błędnika=	Upośledzenie słuchu= (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu= (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia= sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 13,9%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%), wymioty (G3/4: 8,4%), biegunka (G3/4: 6,8%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 12,0%), zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność = (G3/4: 0,8%), ból brzucha (G3/4: 1,2%), krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	Łysienie (G3/4: 4,0%),= wysypka ze świądem	Suchość skóry,= złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%),= gorączka (G3/4: 3,6%), zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%), obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała=		Zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zgłaszano przypadki wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniczego, w związku ze stosowaniem docetakselu w skojarzeniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wystąpieniem wtórnych nowotworów złośliwych. Zgłaszano ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny (niezbyt często) w głównych badaniach klinicznych dotyczących raka piersi ze schematem leczenia TAC.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Opisywano wysterowanie zahamowania czynności szpiku kostnego oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego. Zgłaszano występowanie zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

Zaburzenia układu immunologicznego Były opisywane przypadki występowania wstrząsu anafilaktycznego, czasami zakończone zgonem. Raportowano reakcje nadwrażliwości na docetaksel (częstość nieznana) u pacjentów, którzy doświadczyli w przeszłości reakcji nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki występowania drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego.

Zaburzenia oka Opisywano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, mroczki), które zwykle występowały podczas wlewu produktu leczniczego i związane były z reakcjami nadwrażliwości. Te działania niepożądane były przemijające i ustępowały po zaprzestaniu wlewu. Rzadko obserwowano przypadki występowania łzawienia z zapaleniem spojówek lub bez zapalenia spojówek, spowodowane niedrożnością przewodu łzowego. U pacjentów leczonych docetakselem zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (CMO).

Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki występowania działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki występowania zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurcz komorowy (częstość nieznana), czasami prowadzący do zgonu, u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5 fluorouracylem i(lub) cyklofosfamidem.

Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowego zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc, zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej, niekiedy zakończone zgonem. U pacjentów przyjmujących równocześnie radioterapię zgłaszano rzadkie przypadki występowania popromiennego zapalenia płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego lub zapalenia jelit w przebiegu neutropenii, z ryzkiem zgonu (częstość nieznana). Zgłaszano rzadkie przypadki występowania odwodnienia w następstwie zaburzeń żołądka i jelit, w tym zapalenia jelit oraz perforacji żołądka lub jelit. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania niedrożności jelit.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania zapalenia wątroby, niekiedy prowadzące do zgonu, szczególnie u pacjentów z wcześniej występującymi chorobami wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Po podaniu docetakselu zgłaszano występowanie skórnego tocznia rumieniowatego, wysypek pęcherzowych, takich jak rumień wielopostaciowy i ciężkich skórnych działań niepożądanych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP). Po zastosowaniu docetakselu były opisywane zmiany o typie sklerodermalnym zwykle poprzedzane przez obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wyłysienia (częstość nieznana).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zgłaszano przypadki niewydolności nerek i zaburzeń czynności nerek. W około 20% tych przypadków nie występowały czynniki ryzyka ostrej niewydolności nerek, takie jak jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych oraz zaburzenia żołądka i jelit.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki występowania hiponatremii w większości związanej z odwodnieniem, wymiotami oraz zapaleniem płuc. Zaobserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zwykle związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, a w szczególności z biegunką. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza, potencjalnie śmiertelne (częstość nieznana).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego; taksany. Kod ATC: L01CD 02

Mechanizm działania

Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Wykazano in vitro w testach na klonogenność, że docetaksel działa cytotoksycznie na komórki mysich i ludzkich różnych linii nowotworowych, również na komórki pochodzące ze świeżo usuniętych guzów nowotworowych u ludzi. Docetaksel osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i utrzymuje się w komórkach przez dłuższy czas. Dodatkowo wykazano, że docetaksel jest aktywny w wielu, ale nie we wszystkich, liniach komórkowych charakteryzujących się nadmierną ekspresją glikoproteiny P kodowanej przez gen oporności wielolekowej. In vivo aktywność docetakselu nie zależy od schematu podawania. Produkt leczniczy ma szerokie spektrum doświadczalnie stwierdzonej aktywności przeciwnowotworowej w zaawansowanych wszczepach linii nowotworów mysich bądź ludzkich in vivo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)

Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z leczenia uzupełniającego docetakselem pacjentek w wieku 18-70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i KPS ≥80%. Po stratyfikacji, w zależności od ilości zajętych węzłów chłonnych (1-3, 4+), 1491 pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących albo docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., podawany 1 godzinę po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m2 pc. (grupa TAC), albo doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc., po czym fluorouracyl w dawce 500 mg/m2 pc. i cyklofosfamid w dawce 500 mg/m2 pc. (grupa FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentkom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem) podawano G-CSF. Pacjentkom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (2 razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano 2 analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Drugą analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy. Końcową analizę wykonano, gdy wszystkie pacjentki zgłosiły się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji, po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS), a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS).

Końcową analizę wykonano z rzeczywistym średnim okresem obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącym do 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe przeżycie bezobjawowe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Ryzyko wznów w okresie 10 lat obserwacji było mniejsze u pacjentek otrzymujących schemat leczenia TAC w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (39% w porównaniu z 45%), tj. bezwzględna różnica ryzyka zmniejszona o 6% (p = 0,0043). Całkowite przeżycie w 10-letniej obserwacji było istotnie dłuższe w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC (76% w porównaniu z 69%), tj. bezwzględna różnica zgonu zmniejszona o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyść w przeżyciu bez nawrotu choroby (DFS) oraz całkowitym czasie przeżycia (OS) obserwowana u pacjentek z liczbą węzłów zajętych 4+ nie była istotna statystycznie, pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka u pacjentek z liczbą zajętych węzłów 4+, leczonych schematem TAC nie został całkowicie wykazany w końcowej analizie.

Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy pacjentek leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

		Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)=			Całkowity czas przeżycia (OS)=
Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==
Liczba węzłów zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67 - 1,112	0,2746

współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805)

Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G-CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentek. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8). Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentek otrzymujących FAC.

Przeprowadzono główną i zaktualizowaną analizę. Analiza główna została wykonana, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów wynosił więcej niż 5 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 77 miesięcy). Zaktualizowana analiza została przeprowadzona, gdy okres obserwacji po zakończeniu leczenia dla wszystkich pacjentów (oprócz pacjentów, którzy doświadczyli okresu przeżycia bez nawrotu choroby lub przestali podlegać obserwacji) wyniósł 10 lat (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy). Głównym punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był okres przeżycia bez nawrotu choroby. Drugim punktem końcowym oceny skuteczności leczenia był całkowity czas przeżycia (OS).

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazano znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC. U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC [współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49 - 0,93), p = 0,01]. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały pozytywny trend w kierunku leczenia schematem TAC.

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy całkowity czas przeżycia (OS) był także dłuższy w ramieniu TAC, u pacjentów leczonych schematem TAC ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 24%, w porównaniu z FAC [współczynnik ryzyka = 0,76; 95% CI (0,46 - 1,26, p = 0,29)]. Jednakże rozłożenie OS nie różniło się istotnie między 2 grupami. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat.

Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

Podgrupy pacjentek leczonych schematem TAC, w analizie głównej przeanalizowano zgodnie z prospektywną oceną głównych czynników prognostycznych (dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy) (patrz tabela poniżej):

Analizy podgrupy – badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

Podgrupa pacjentów=	Liczba pacjentów w grupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
		Współczynnik= ryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa
<50 lat	260	0,67	0,43-1,05
≥50 lat=	279	0,67	0,43-1,05
2. kategoria wiekowa
<35 lat	42	0,31	0,11-0,89
≥35 lat=	497	0,73	0,52-1,01
Status receptorów hormonalnych
Negatywny	195	0,7	0,45-1,1
Pozytywny=	344	0,62	0,4-0,97
Rozmiar guza
≤2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm=	254	0,68	0,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej
Stopień 1. (włączając stopień nieoszacowany)	64	0,79	0,24-2,6
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.=	259	0,59	0,39-0,9
Statsu menopazu alny
Przed menopauzą	285	0,64	0,40-1
Po menopauzie=	254	0,72	0,47-1,12

współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC. Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentek spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 - (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:

Podgrupy	TAC (n=539)	FAC= (n=521)	Współczynnik= ryzyka (TAC/FAC) (95% CI)=	wartość p=
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowania chemioterapii a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Tak	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid, FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid, CI = przedział ufności, ER = receptor estrogenowy, PR = receptor progesteronowi, a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza >5 cm.

Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem.

Docetaksel w monoterapii

Przeprowadzono 2 porównawcze badania randomizowane III fazy z udziałem pacjentek z rakiem piersi z przerzutami: 326 pacjentów po niepowodzeniu leczenia produktami alkilującymi i 392 pacjentów po niepowodzeniu leczenia antracyklinami. W badaniach tych docetaksel stosowany był w zalecanej dawce 100 mg/m2 pc. co 3 tygodnie.

W grupie pacjentek po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m2 pc. co 3 tygodnie). W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p <0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01).

Podczas tych 2 badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8).

Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane, otwarte badanie III fazy, porównujące docetaksel w monoterapii z paklitakselem w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek, których wcześniejsze leczenie zawierało antracyklinę. Całkowita liczba 449 pacjentów została włączona do grupy otrzymującej albo docetaksel w monoterapii w dawce 100 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, albo do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc. w postaci wlewu trwającego 3 godziny. Obydwa schematy leczenia podawano co 3 tygodnie. Nie wpływając na główny punkt końcowy, ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (32% w porównaniu z 25%; p = 0,10), docetaksel wydłużał średni czas do wystąpienia progresji (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i średni czas przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03).

Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%).

Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną

Przeprowadzono jedno, duże randomizowane badanie III fazy, obejmujące 429 uprzednio nieleczonych pacjentek z chorobą przerzutową, którym podawano doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc. w skojarzeniu z docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. (grupa badana), w porównaniu z doksorubicyną podawaną w dawce 60 mg/m2 pc. w skojarzeniu z cyklofosfamidem w dawce 600 mg/m2 pc. (grupa kontrolna). W obydwu grupach stosowano leczenie w cyklach, co 3 tygodnie.

Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.
Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.

W wyżej omawianym badaniu, stwierdzano większą częstość występowania w grupie badanej niż w grupie kontrolnej następujących działań niepożądanych: ciężka neutropenia (odpowiednio 90% i 68,6%), gorączka neutropeniczna (odpowiednio 33,3% i 10%), zakażenia (odpowiednio 8% i 2,4%), biegunka (odpowiednio 7,5% i 1,4%), astenia (odpowiednio 8,5% i 2,4%) i ból (odpowiednio 2,8% i 0%). Z drugiej strony, w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną stwierdzano częstsze występowanie ciężkiej niedokrwistości (odpowiednio 15,8% i 8,5%) oraz częste występowanie ciężkiej kardiotoksyczności: zastoinowej niewydolności serca (odpowiednio 3,8% i 2,8%), zmniejszenie całkowitej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang. Left Ventricular Ejection Fraction) ≥ 20% (odpowiednio 13,1% i 6,1%) oraz zmniejszenie całkowitej wartości LVEF ≥30% (odpowiednio 6,2% i 1,1%). W grupie badanej wystąpił jeden zgon z powodu kardiotoksyczności (zastoinowa niewydolność serca), a w grupie kontrolnej zanotowano 4 zgony (u jednej pacjentki z powodu wstrząsu septycznego, a u 3 pacjentek z powodu zastoinowe niewydolności serca). W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang. European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których guz wykazywał nadekspresję genu HER2 i którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu przerzutów. Sto osiemdziesiąt sześć pacjentek przydzielono metodą randomizacji do grupy otrzymującej docetaksel (100 mg/m2 pc.) z trastuzumabem lub bez; 60% pacjentek otrzymywało wcześniej leczenie adjuwantowe z zastosowaniem antracyklin. Docetaksel z trastuzumabem wykazywał skuteczność, niezależnie od tego czy pacjentki otrzymywały wcześniej leczenie adjuwantowe antracyklinami, czy też nie stosowano tego leczenia. W badaniu tym wykorzystano jako główną metodę immunohistochemiczną (IHC), ukierunkowaną na wykazanie dodatniego stanu receptora HER2. Mniejszą część pacjentek badano techniką hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH). U 87% pacjentek stwierdzono stan choroby określany jako ICH 3+, a u 95% pacjentek uczestniczących w badaniu – jako ICH 3+ i (lub) FISH dodatni. Dane na temat skuteczności podsumowano w poniższej tabeli:

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi= (CI 95%)=	61% (50J71)=	34% (25J45)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)=	11,4 (9,2J15,0)=	5,1 (4,4J6,2)=
Mediana TTP (miesiące)= (CI 95%)=	10,6 (7,6J12,9)=	5,7 (5,0J6,5)=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)=	30,5O=(26,8Jnw)=	22,1O=(17,6J28,9)=

TTP = czas wolny od progresji (time to progression). „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1 Pełna analiza (intent-to-treat).

2 Oszacowana mediana czasu przeżycia.

Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne III fazy, w którym stosowano docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia chemioterapią cytotoksyczną, włączając stosowanie antracyklin. W badaniu tym wybrano losowo 255 pacjentek do leczenia docetakselem (w dawce 75 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie) i kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie, z następującą po tym 1-tygodniową przerwą). Natomiast 256 pacjentek wybrano do grupy leczonej docetakselem w monoterapii (w dawce 100 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym co 3 tygodnie). Mediana czasu przeżycia była dłuższa w grupie, w której stosowano docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną (p = 0,0126). Mediana czasu przeżycia wynosiła 442 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 352 dniami (w grupie docetaksel w monoterapii). Ogólny obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie (wg oceny Badacza) w obu randomizowanych grupach wynosił odpowiednio 41,6% (w grupie otrzymującej docetaksel i kapecytabinę) i 29,7% (w grupie otrzymującej docetaksel w monoterapii); p = 0,0058. Czas do wystąpienia progresji choroby był dłuższy w grupie pacjentek leczonych docetakselem w skojarzeniu z kapecytabiną (p <0,0001). Średni czas do wystąpienia progresji choroby wynosił 186 dni (w grupie docetaksel + kapecytabina) w porównaniu z 128 dniami (docetaksel w monoterapii).

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

W badaniu III fazy, u pacjentów uprzednio leczonych, oceniany czas do wystąpienia progresji wynosił odpowiednio 12,3 tygodni i 7 tygodni, a ogólny czas przeżycia był statystycznie znamiennie dłuższy w grupie osób otrzymujących docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w porównaniu z grupą osób leczonych wg najlepszych uznanych standardów leczenia paliatywnego (BSC, ang. Best Supportive Care). Odsetek czasu przeżycia po 1. roku był także znacząco dłuższy u pacjentów leczonych docetakselem (40%) w porównaniu z grupą leczoną wg BSC (16%). Zużycie przeciwbólowych produktów leczniczych z grupy morfiny (p < 0,01), przeciwbólowych produktów leczniczych niemorfinowych (p <0,01), innych produktów leczniczych związanych z chorobą (p = 0,06) oraz stosowanie radioterapii (p <0,01) było mniejsze w grupie pacjentów leczonych docetakselem w dawce 75 mg/m2 pc. w porównaniu z grupą leczoną wg standardów BSC. Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie u ocenianych pacjentów wynosił 6,8%, a średni czas trwania odpowiedzi na leczenie wynosił 26,1 tygodnia.

Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

W badaniu III fazy spośród 1218 pacjentów z nieresekcyjnym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC, ang. Non Small Cell Lung Cancer) w stadium IIIB lub IV ze stanem ogólnym wg skali Karnofsky (KPS, ang. Karnofsky Performance Status) wynoszącym 70% lub więcej, którzy nie otrzymywali dotąd chemioterapii w tym wskazaniu, wybrano chorych do 2 grup. Pierwsza grupa otrzymywała docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym, po którym następnie podawano cisplatynę (Cis) w dawce 75 mg/m2 pc. przez 30 – 60 min co 3 tygodnie lub docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym w skojarzeniu z karboplatyna (AUC 6 mg/ml/min.) podawaną przez 30 - 60 min co 3 tygodnie. Druga grupa otrzymywała winorelbinę (V) w dawce 25 mg/m2 pc. podawaną przez 6 - 10 min w dniach 1., 8., 15. i 22. cyklu, po której podawano cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc. każdego pierwszego dnia cyklu leczenia powtarzanego co 4 tygodnie.

Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

	TCis= n = 408	VCis= n = 404	Analiza statystyczna=
Całkowity czas przeżycia (główny punkt końcowy):=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	11,3=	10,1=	Współczynnik ryzyka: 1,122= [97,2% przedział ufności: 0,937; 1,342]*
Roczny czas przeżycia (%)	46	41	Różnice w leczeniu: 5,4% [95% przedział ufności: - 1,1; 12,0]
2-letni czas przeżycia (%)	21	14	Różnice w leczeniu: 6,2% [95% przedział ufności: 0,2; 12,3]
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0=	Współczynnik ryzyka: 1,032= [95% przedział ufności: 0,876; 1,216]
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1% [95% przedział ufności: 0,7; 13,5]

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).

Wtórne punkty końcowe obejmowały zmiany bólu, ogólnego oszacowania jakości życia (QoL, ang. Quality of Life) i zostały ocenione za pomocą Euro QoL-5D, oceny objawów klinicznych w skali oceniającej objawy raka płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) oraz oceny stanu ogólnego wg skali Karnofsky (KPS). Wyniki te potwierdziły wyniki głównych punktów końcowych. Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis.

Rak gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu III fazy (TAX 327). Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥60 przydzielono losowo do grup o następujących schematach leczenia:

docetaksel 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli,
docetaksel 30 mg/m2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli,
mitoksantron 12 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg 2 razy na dobę.

Przeżycie całkowite u pacjentów otrzymujących docetaksel co 3 tygodnie było znamiennie dłuższe w porównaniu z leczonymi mitoksantronem. Wydłużenie przeżycia obserwowane w ramieniu z docetakselem podawanym co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z ramieniem kontrolnym z mitoksantronem. Punkty końcowe badania dotyczące skuteczności w ramieniu z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym streszczono w następującej tabeli:

Punkt końcowy=	aocetak=sel co 3 tygodnie=	aocetak=sel co tydzień=	Mitoksantron= co 3 tygodnie=
Liczba pacjentów= Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CI Współczynnik ryzyka 95% CI wartość p†*=	335= 18,9 (17,0-21.2) 0,761 (0.619-0,936) 0,0094=	334= 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624=	337=16,5(14,4-18,6)---
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CI wartość p*=	291= 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282= 47,9 (41,9-53,9) <0,0001	300= 31,7 (26,4-37,3) -
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CI wartość p*=	153= 34,6 (27,1-42,4) 0,0107=	154= 31,2 (24,0-39,1) 0.0798=	157= 21,7 (15,5-28,9) -
Liczba pacjentów= współczynnik odpowiedzi ze strony guza wartość p*=	141= 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134= 8,2 (4,2-14,2) 0,5853=	137= 6,6 (3,0-12,1) -

† - Stratyfikowany test log-rank

- Próg istotności statystycznej = 0,0175

** - PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego

Biorąc pod uwagę fakt, że docetaksel podawany co tydzień wykazywał nieznacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż docetaksel podawany co 3 tygodnie jest możliwe, że niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia docetakselem podawanym co tydzień. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w ogólnej jakości życia pomiędzy badanymi grupami.

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Badanie STAMPEDE

Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego jednocześnie ze standardowym leczeniem (ADT) u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka gruczołu krokowego hormonowrażliwego, oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym, wieloramiennym, wieloetapowym badaniu (MAMS) z jednolitymi fazami II/III (STAMPEDE - MRC PR08). Ogółem 1776 pacjentów płci męskiej zostało przydzielonych do ramion otrzymujących leczenie:

standardowe leczenie + docetaksel 75 mg/m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
tylko standardowe leczenie. Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 362 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardowym leczeniem, 724 otrzymało standardowe leczenie jako jedyne postępowanie.

U tych pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, mediana całkowitego czasu przeżycia była znacznie dłuższa w grupach leczonych docetakselem niż w grupie z wyłącznie leczeniem standardowym, z medianą całkowitego czasu przeżycia 19 miesięcy dłuższą po dodaniu docetakselu do leczenia standardowego (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli:

Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oraz w ramieniu z leczeniem standardowym w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (STAMPEDE).

Punkt końcowy	Docetaksel + standardowe leczenie=	ptandaorwedleczenie=
Liczba pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) 95% CI	362= 62 51-73=	724= 43 40J48=
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,76 (0,62-0,92) 0,005
Czas przeżycia bez niekorzystnych b zdarzeń
Mediana (miesiące) 95% CI	20,4= 16,8-25,2	12 9,6-12
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,66 (0,57-0,76) < 0,001

a Wartość p obliczona na podstawie testu współczynnika wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem centralnej i planowanej terapii hormonalnej) i stratyfikowana według okresu próbnego b Czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń: czas od randomizacji do pierwszego dowodu co najmniej jednego z: progresja biochemiczna (zdefiniowana jako wzrost PSA o 50% powyżej najniższej wartości w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml i potwierdzona przez ponowne badanie lub leczenie); miejscowa progresja choroby, progresja choroby w zakresie węzłów chłonnych lub odległe przerzuty; zdarzenia kostne; lub śmierć z powodu raka prostaty.

Badanie CHAARTED

Bezpieczeństwo i skuteczność docetakselu podawanego od początku leczenia przy pomocy supresji androgenowej (ADT) u pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (CHAARTED). Łącznie 790 pacjentów płci męskiej przydzielono do 2 grup leczenia.

ADT + docetaksel 75 mg/m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
monoterapia ADT.

Mediana całkowitego czasu przeżycia była istotnie dłuższa w grupie leczonej docetakselem niż w grupie przyjmującej jedynie ADT, a mediana całkowitego czasu przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu docetakselu do ADT (współczynnik ryzyka (HR) = 0,61, 95% przedział ufności (CI) = 0,47-0,80, p = 0,0003).

Wyniki skuteczności ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli:

Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (CHAARTED).

Punkt końcowy	Docetaksel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) Wszyscy pacjenci 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	397= 57,6 49,1-72,8 0,61=	393= 44,0 34,4-49,1 --
95% CI=	(0,47J0,80)=	=--=
a Wartość p	0,0003=	--=
Przeżycie wolne od progresji= Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p*=	= 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
PSA odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* pJvalue	127 (32,0) <0,0001	77 (19,6)= --
PSA=odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* Wartość p	110 (27,7) <0,0001	66 (16,8)= --
Czas do wystąpienia opornego na kastrację raka b gruczołu krokowego
Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka=	20,2= (17,2-23,6) 0,61=	11,7= (10,8-14,7) --
95% CI=	(0,51J0,72)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--
c Czas do progresji klinicznej

ADT bez leku
19,8
(17,9-22,8)
--
--
--

Punkt końcowy Docetaksel + ADT Mediana (miesiące) 33,0 95% CI (27,3-41,2) Skorygowany współczynnik ryzyka 0,61 95% CI (0,50-0,75) a* Wartość p <0,0001 a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera

Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią Badacza).

Gruczolakorak żołądka

Przeprowadzono wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne bez ślepej próby, którego celem było określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności docetakselu w leczeniu gruczolakoraka żołądka z przerzutami, w tym gruczolakoraka okolicy wpustu żołądka, u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w terapii przerzutów. Ogółem 445 pacjentów ze wskaźnikiem KPS >70 było leczonych albo docetakselem (T) (75 mg/m2 pc.w pierwszej dobie) w skojarzeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) oraz 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni) lub cisplatyną (100 mg/m2 pc. w pierwszej dobie) i 5-fluorouracylem (1000 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni). Czas trwania leczenia wynosił 3 tygodnie w grupie TCF oraz 4 tygodnie w grupie CF. Średnia liczba cykli podawanych pacjentowi wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Podstawowym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP). Zmniejszenie ryzyka progresji wynosiło 32,1% i było związane ze znamiennie dłuższym TTP (p = 0,0004) na korzyść grupy TCF. Całkowite przeżycie również było znamiennie dłuższe (p = 0,0201) na korzyść grupy TCF, ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 22,7%. Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

Punkt końcowy=	TCF n = 221=	CF n = 224=
Mediana TTP (miesiące) = (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) *wartość p=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (95% CI) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)= wartość p=
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)=	16,7=	25,9=

5,6 = 3,7= (4,86J5.91)= (3,45J4,47)= 1,473= (1,189-1,825) 0,0004= 9,2 = 8,6= (8,38-10,58) (7,16-9,46) 18,4= 8,8= 1,293= (1,041-1,606) 0,0201 36,7 = 25,4= 0,0106=

Nie stratyfikowany test log-rank,

CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval).

Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.

Uaktualnienie analizy przeżycia przeprowadzono po okresie obserwacji, którego średni czas wynosił 41,6 miesiąca. Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy, jednakże wyniki były stale bardziej korzystne w grupie TCF. W okresie od 18 do 30 miesięcy obserwacji schemat TCF był jednoznacznie bardziej skuteczny od schematu CF.

Ogólnie, wyniki dotyczące jakości życia (QoL) oraz korzyści klinicznych stale wskazywały na przewagę schematu TCF. U pacjentów leczonych schematem TCF uzyskano dłuższy czas do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% w skali kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy okres do ostatecznego pogorszenia wskaźnika sprawności Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem CF.

Rak głowy i szyi

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z 2 ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w 2 wymiarach o ≥25%) po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Produkty lecznicze w tym schemacie podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w 2 wymiarach o ≥25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66- 70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (2 razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, 2 razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia).

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5 -FU= n = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI) Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=	11,4= (10,1J14,0)=	8,3= (7,4J9,1)=
	0,70= (0,55-0,89) 0,0042=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)= (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	18,6= (15,7J24,0)=	14,5= (11,6J18,7)=
	0,72= (0,56-0,93) 0,0128=
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%) (95% CI) *** wartość p=	67,8= (60,4J74,6)=	53,6= (46,0J61,0)=
	0,006=
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (95% CI) *** wartość p=	72,3= (65,1J78,8)=	58,6= (51,0J65,8)=
	0,006=
Mediana czasu trwania odpowiedzi na= chemioterapię +/- radioterapię (miesiące) (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	n = 28= 15,7 (13,4J24,6)=	n = 106= 11,7 (10,2J17,4)=
	0,72= (0,52-0,99) 0,0457=

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetakselu + cisplatyna + 5-FU *Model Coxa (z uwzględnieniem poprawek na lokalizację guza pierwotnego, stadia kliniczne T i N oraz PSWHO) **Test log-rank ***Test chi kwadrat

Parametry dotyczące jakości życia

Pacjenci leczeni schematem TPF zgłaszali znamienne statystycznie mniejsze pogorszenie stopnia Ogólnego Wskaźnika Zdrowia (ang. Global health score) w porównaniu z pacjentami leczonymi schematem PF (p = 0,01; przy ocenie stosowano skalę kwestionariusza EORTC QLQ-C30).

Parametry dotyczące korzyści klinicznych

W grupie pacjentów leczonych schematem TPF stwierdzono lepsze wyniki leczenia w porównaniu z grupą leczoną schematem PF w oparciu o skalę sprawności czynnościowej obejmujące podskale dotyczące głowy i szyi (PSS-HN, ang. performance status scale for head and neck) przeznaczone do pomiaru, czy mowa pacjenta jest zrozumiała, czy może jeść w miejscu publicznym oraz czy może stosować zwykłą dietę. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego pogorszenia w skali sprawności czynnościowej według WHO była znamiennie dłuższa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF. W obu grupach stwierdzono poprawę wskaźnika nasilenia bólu podczas leczenia, co wskazuje na skuteczne łagodzenie bólu.

Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano

w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin, w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do 5 doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT).

Pacjentom w obu ramionach leczenia podawano schemat CRT przez 7 tygodni, a następnie chemioterapię indukcyjną, z minimalnym odstępem 3 tygodni i nie później niż 8 tygodni po rozpoczęciu ostatniego cyklu (od 22 do 56 doby ostatniego cyklu). Podczas radioterapii, karboplatyna (AUC 1,5) podawano raz na tydzień, we wlewie dożylnym trwającym jedną godzinę, do maksymalnie 7 dawek. Do radioterapii stosowano aparaturę megawoltową, z użyciem frakcji raz na dobę (2 Gy na dobę, 5 dni w tygodniu, przez 7 tygodni; dawka całkowita 70 - 72 Gy). Leczenie pierwotnej lokalizacji nowotworu głowy i (lub) szyi można rozważyć w dowolnym czasie po zakończeniu CRT. Wszyscy pacjenci w ramieniu przyjmującym docetaksel przyjmowali antybiotyki profilaktycznie. Podstawowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, stosowany w tym badaniu, ogólne przeżycie (ang. Overall survival, OS) było znamiennie większe (test log-rank, p = 0,0058) w grupie przyjmującej docetaksel, w porównaniu do grupy PF (mediana OS: odpowiednio, 70,6 w porównaniu z 30,1 miesiąca), ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% w porównaniu do schematu PF (współczynnik ryzyka [ang. hazard ratio, HR] = 0,70; 95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] = 0,54 do 0,90) z ogólną medianą okresu dalszej obserwacji wynoszącą 41,9 miesiąca. Drugorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji (ang. progression free survival, PFS) wykazał zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu u 29% oraz poprawę mediany przeżycia bez progresji o 22 miesiące (35,5 miesiąca w ramieniu TPF oraz 13,1 miesiąca w ramieniu PF). Różnica była statystycznie znamienna, współczynnik ryzyka wyniósł 0,71; 95% CI 0,56 - 0,90; test log-rank p = 0,004. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli poniżej:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 255	Cisplatyna + 5-FU n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)=	70,6= (49,0-ND)	30,1= (20,9-51,5)
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) *wartość p=	0,70= (0,54 - 0,90) 0,0058=
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI)=	35,5= (19,3 J=ND)=	13,1= (10,6 J=20,2)=
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) **wartość p=	0,71= (0,56 - 0,90) 0,004=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)=	71,8=	64,2=
Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 255	Cisplatyna + 5-FU n = 246
na chemioterapię (%) (95% CI)	(65,8 - 77,2)	(57,9 - 70,2)
***wartość p	0,070
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR) na badany schemat leczenia [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%)(95% CI)=	76,5= (70,8 - 81,5)	71,5= (65,5 - 77,1)
***wartość p =	0,209=

Współczynnik ryzyka poniżej 1 oznacza przewagę schematu docetaksel + cisplatyna + fluorouracyl *nieskorygowany test log-rank **nieskorygowany test log-rank, bez korekty na wielokrotne porównania ***test chi-kwadrat, bez korekty na wielokrotne porównania ND - nie dotyczy CI - przedział ufności (ang. confidence interval)

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano produkt leczniczy w dawce 20-115 mg/m2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach α β i ɣ (końcowe) wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m2 pc.), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartymentu obwodowego.

Dystrybucja

Po podaniu dawki 100 mg/m2 pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 3,7 µg/ml, a wartość AUC - 4,6 h. µg/ml. Klirens całkowity wynosił średnio 21 l/h/m2 pc., a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym - średnio 113 l. Różnice wartości klirensu całkowitego produktu leczniczego między poszczególnymi pacjentami wynosiły około 50%. Docetaksel wiąże się w ponad 95% z białkami osocza.

Eliminacja

U 3 pacjentów z rakiem przeprowadzono badania stosując docetaksel znakowany węglem 14C. Docetaksel był metabolizowany z udziałem cytochromu P-450 poprzez utlenianie tert-butylowych grup estrowych, a następnie w ciągu 7 dni wydalany, zarówno w moczu, jak i z kałem. W moczu i w kale wykrywano odpowiednio 6% i 75% radioaktywności. Około 80% substancji radioaktywnej stwierdzonej w kale zostało wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci nieaktywnych metabolitów (jednego głównego i 3 innych) oraz w bardzo małych ilościach w postaci niezmienionego produktu leczniczego.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć Analiza populacyjna farmakokinetyki docetakselu została przeprowadzona w grupie 577 pacjentów. Uzyskane w tej grupie badanych parametry farmakokinetyczne, były bardzo zbliżone do parametrów uzyskanych w czasie badań I fazy. Wiek i płeć chorych nie miały wpływu na farmakokinetykę docetakselu.

Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Leczenie skojarzone

Doksorubicyna W przypadku stosowania docetakselu w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną, docetaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny oraz na stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w surowicy. Jednoczesne stosowanie docetakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie wpływa na farmakokinetykę podawanych produktów leczniczych.

Kapecytabina Badanie I fazy, w którym oceniano wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu i wpływ docetakselu na farmakokinetykę kapecytabiny, nie wykazało wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu (C max i AUC) oraz wpływu docetakselu na farmakokinetykę istotnego metabolitu kapecytabiny 5’-DFUR.

Cisplatyna Klirens docetakselu w leczeniu skojarzonym z cisplatyną był podobny do obserwowanego w monoterapii. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podawanej zaraz po wlewie dożylnym docetakselu jest podobny do obserwowanego podczas stosowania samej cisplatyny.

Cisplatyna i 5-fluorouracyl Podczas jednoczesnego podawania docetakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu w grupie 12 pacjentów z guzami litymi nie stwierdzono zmiany właściwości farmakokinetycznych poszczególnych produktów leczniczych.

Prednizon i deksametazon U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.

Docetaksel wykazywał in vitro działanie genotoksyczne w mechanizmie aneugenicznym w testach: mikrojąderkowym i aberracji chromosomowej w komórkach CHO-K1 i w badaniach in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Jednakże nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa ani w badaniu mutacji genowej CHO/HGPRT. Wyniki uzyskane w tych badaniach są spójne z aktywnością farmakologiczną docetakselu.

Działania niepożądane na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

6.1 Substancje pomocnicze

Polisorbat 80 Bezwodny etanol Bezwodny kwas cytrynowy (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwarta 2 lata

Fiolka po otwarciu Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli fiolka nie zostanie zużyta natychmiast po otwarciu, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Po dodaniu do worka z płynem infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rekonstytucję i (lub) rozcieńczenie produktu leczniczego należy wykonywać w kontrolowanych i aseptycznych warunkach, a produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

Ponadto, wykazano stabilność fizyczną i chemiczną gotowego roztworu do infuzji przygotowanego według zaleceń, w workach infuzyjnych innych niż wykonane z PVC, przez okres do 48 godzin podczas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 6 ml z przezroczystego szkła typu I zamknięta gumowym korkiem typu „fluorotec” z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru zielonego zawierająca 1 ml koncentratu.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

DOCETAXEL KABI jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym i podobnie jak w przypadku innych, potencjalnie toksycznych substancji należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania jego roztworów. Zaleca się używanie rękawiczek.

W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu ze skórą koncentratu produktu leczniczego DOCETAXEL KABI lub roztworu do infuzji, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu z błoną śluzową, miejsce zanieczyszczone należy natychmiast dokładnie zmyć wodą.

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji

Produktu leczniczego DOCETAXEL KABI, 20 mg/1 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę NIE STOSOWAĆ z innymi produktami leczniczymi zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik).

DOCETAXEL KABI, 20 mg/1 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu.

W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu leczniczego Docetaxel Kabi pozostawić przez 5 minut w temperaturze poniżej 25ºC. Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Odpowiednią ilość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy pobrać w warunkach aseptycznych przy użyciu skalowanej strzykawki. Stężenie docetakselu w fiolce produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcia (szybkie podanie) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji.

W przypadku konieczności podania dawki większej niż 190 mg docetakselu, należy stosować większą objętość płynu infuzyjnego tak, aby stężenie docetakselu nie było większe niż 0,74 mg/ml.

Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym.

Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,
operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

Rak gruczołu krokowego

DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka

Rak głowy i szyi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie.

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.
U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m2 pc.
W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności=	Dostosowanie dawki
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać terapię.=
Zapalenie jamy=ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Zapalenie jamy=ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5JFU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.

Specjalne grupy pacjentów

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Układ krwiotwórczy

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje skórne

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Zaburzenia układu oddechowego

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki docetakselu (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5 fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej.

Zaburzenia oka

Wtórne nowotwory złośliwe

Zespół rozpadu guza

Inne

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi

Pacjenci w podeszłym wieku

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu (TAX 327) raka gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co 3 tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały zczęstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

Substancje pomocnicze

Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 1,58 g alkoholu (etanolu) w każdych 4 ml, co jest równoważne 39,5% w/v. Ilość alkoholu w dawce 9 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 88,9 ml piwa lub 35,6 ml wina.

Podanie produktu leczniczego jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową.

Należy rozważyć stosowanie u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 1 godzinę, działanie alkoholu może być zmniejszone.

U noworodków dawki powyżej 80 mg/kg mc. na dobę powodowały ciężką (powodującą zgon) hepatotoksyczność.

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol ierytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy nimi.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań

Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m2 pc. i 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.
258 pacjentów otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną.
406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną.
92 pacjentów leczonych docetakselem w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem.
255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.
332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT.

Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%, w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4:= 76,4%), niedokrwistość (G3/4: 8,9%), gorączka neutropeniczna=	Trombocytopenia = (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia=	=	=
Zaburzenia układu Nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07% przypadków)=
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu=serc=a (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		NiedociśnienieI= nadciśnienie tętnicze krwiI=krwotok=
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność = (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej= (G3/4: 5,3%), biegunka (G3/4: 4%), nudności (G3/4: 4%), wymioty (G3/4: 3%)=	Zaparcia (ciężkie: 0,2%)I= ból brzucha (ciężki: 1%), krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 5,9%), zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i=tkanki=łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 1,4%)	Bóle stawów=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%), ból	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki 0,4%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane=
Badania diagnostyczne=	=	G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<4%), G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<3%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<2%)

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego wyłysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5%)= =	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%)I= niedokrwistość (G3/4: 10,8%), trombocytopenia (G4: 1,7%)=	Gorączka neutropeniczna=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	=	Nadwrażliwość (brak ciężkich= przypadków)=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia=	=
Zaburzenia układu nerwowego=	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 2,5%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia naczyniowe=	=	Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nudności (G3/4: 3,3%), zapalenie jamy ustnej =	Zaparcia=
	(G3/4:=1,7%)I== wymioty (G3/4: 0,8%), biegunka (G3/4: 1,7%)=
Zaburzenia skóry i tkanki= modskórnej=	ŁysienieI=odczyny skórne (G3/4: 0,8%)=	Zaburzenia płytki paznokciowej= (ciężkie: 0,8%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	=	Bóle mięśni=
waburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki:= 12,4%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%), ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<2%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia Pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 91,7%), niedokrwistość (G3/4: 9,4%), gorączka neutropeniczna, trombocytopenia (G4:=0,8%)=
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość = (G3/4:=1,2%)=
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowaneuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%)I= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%), biegunka (G3/4: 6,2%), wymioty(G3/4: 5%), zaparcia=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie,=zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie przypadki: 0,4%), odczyny skórne (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia		Bóle mięśni
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%),=ból=	Reakcja w miejscu= podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<2,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<2,5%)=	G3/4 zwiększenie= aktywności AspAT (<1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<1%)

Klasyfikacja układów= i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia Pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 51,5%), niedokrwistość (G3/4: 6,9%), trombocytopenia (G4:0,5%)=	Gorączka= neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie = (G3/4:=0,7%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 9,6%), wymioty (G3/4: 7,6%), biegunka (G3/4: 6,4%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	ŁysienieI== zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,7%), odczyny skórne (G3/4: 0,2%)=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki=łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia = (ciężkie: 9,9%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%), gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie= stężenia bilirubiny (2,1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie= aktywności AspAT (0,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raku piersi

Klasyfikacja układów i=narządów MedDRA=	Bardzo częste działania= niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zaburzenia krwi i układu Chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%), gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie Spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosa i gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty,= zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka,= zmiany w obrębie paznokci=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, bóle pleców=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy,= gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatce=	ietarg
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
	piersiowej, dreszcze
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej = (G3/4:=<1%)=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%),= niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 1%),= zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%),= parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy, ból głowy (G3/4: <1%), neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%), kaszel (G3/4: <1%), krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4:18%), biegunka (G3/4: 14%), nudności (G3/4: 6%), wymioty (G3/4: 4%), zaparcia (G3/4: 1%), ból brzucha (G3/4: 2%), niestrawność	Ból nadbrzusza, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%), łysienie (G3/4: 6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry, = wysypka rumieniowata (G3/4: <1%), odbarwienie paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%)=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%), bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%), ból pleców (G3/4: 1%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%),= gorączka (G3/4: 1%), zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%), obrzęk obwodowy (G3/4: 1%)=	Letarg, ból=
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała,= G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%),= niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%),= gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%), zaburzenia smaku (G3/4: 0%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka=	=	Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia serca=	=	Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%), duszność (G3/4: 0,6%), kaszel (G3/4: 0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%),= biegunka (G3/4: 1,2%), zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła (G3/4: 0,9%), wymioty (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie,=zmiany w obrębie paznokci=(niezbyt ciężkie)=	Złuszczająca się wysypka (G3/4:=0,3%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i=tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%),= bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%),= zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3J4: 12%)I= niedokrwistość, gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzenia endokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)a, bół głowy=	Zawroty głowy=
Zaburzenia oka=	=	Niewyraźne widzenie=
Zaburzenia serca=	=	Niedociśnienie (G3: 0%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%)I= kaszel (G3: 0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%), zapalenie jamy ustnej (G3: 0%), zaparcia (G3: 0%), nudności (G3: 1%), niestrawność, ból brzucha (G3: 0%), wzdęcia=	Wymioty (G3: 1%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aI= zmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3J4: 2%)I= objawy grypopodobne (G3: 0%), osłabienie (G3: 0%), zatrzymanie płynów=	Gorączka (G3: 1%)I= kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3-4: 1%), hipokaliemia (G3: 0%)=

a Z badania GETUG AFU15

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 2,4%), infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,6%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4:3,0%), neutropenia (G3/4: 59,2%), trombocytopenia (G3/4: 1,6%), Gorączka neutropeniczna (G3/4:NA)=
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość = (G3/4:=0,6%)=
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4:=<0,1%)=	Obwodowa neuropatia= ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%), senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek= (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie= (G3/4: <0,1%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie (G3/4: 0%), zapalenie żył (G3/4:=0%)=	Obrzęk limfatyczny= (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5,0%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%), wymioty (G3/4: 4,2%), biegunka (G3/4: 3,4%), zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie = (utrzymujące się <0,3%), zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni = (G3/4:0,7%), bóle stawów (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi	Brak miesiączki = (G3/4: NA)=
Zaburzenia ogólne i=stany w miejscu	Osłabienie = (G3/4:=10,0%),
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
podania	gorączka (G3/4: NA), obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)=
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%), zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 na 744 pacjentów (92,3%) w ramieniu TAC i u 645 na 736 pacjentów (87,6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%). W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

W badaniu TAX 316, brak miesiączki który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, zgłoszono u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w ramieniu TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w ramieniu FAC. Brak miesiączki utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat) u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w ramieniu TAC i 86 pacjentek (11,7%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, brak miesiączki zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia u 18 pacjentek (3,4%) w ramieniu TAC i u 5 pacjentek (1,0%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), brak miesiączki utrzymywał się u 7 pacjentek w ramieniu TAC (1,3%) i 4 pacjentek w ramieniu FAC (0,8%).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniu TAX 316 obrzęk obwodowy, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 119 z 744 pacjentów (16,0%) w ramieniu TAC i 23 z 736 pacjentów (3,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

Ostra białaczka/ zespoły mielodysplastyczne Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania związane z neutropenią

Poniższa tabela pokazuje, że częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF, po tym jak stała się ona obowiązkowa w ramieniu TAC - badanie GEICAM.

Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805).

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%)=	Z pierwotną profilaktyką= d JCSF (n=421) n (%)=
Neutropenia (w stopniu 4.)=	104 (93,7)=	135 (32,1)=
Gorączka neutropeniczna=	28 (25,2)=	23 (5,5)=
Zakażenie z neutropenią=	14 (12,6)=	21 (5,0)=
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.- 4.)=	2 (1,8)=	5 (1,2)=

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia z neutropenią,= zakażenia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%),= neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocytopenia (G3/4: 8,8%), gorączka neutropeniczna=	=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)=	=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa= (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%),= obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)=
Zaburzenia oka=	=	Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu serca = (G3/4: 1,0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegunka (G3/4: 19,7%), nudności (G3/4: 16%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%), wymioty (G3/4: 14,3%)=	Zaparcia (G3/4: 1,0 %),== ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ bolesne połykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)=	Wysypka/=świąd (G3/4: 0,7%),= zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,7%), złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%),== gorączka (G3/4: 2,3%), zatrzymanie płynów (ciężkie/ stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)=	=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi).

• Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%), zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 76,3%), niedokrwistość (G3/4: 9,2), trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (brak= ciężkich przypadków)
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)=	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienieI= zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i=błędnika=		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia= sercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu= (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe=	=	Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 0,6%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%), biegunka (G3/4: 2,9%), wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia, zapalenie= przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 0,6%), ból brzucha, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4:=0,6%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądemI= suchość skóry, złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki=łącznej=		Bóle mięśni (G3/4:= 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%)I= gorączka (G3/4: 0,6%), zatrzymanie płynów, obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

• Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenie (G3/4: 3,6%)=	Zakażenie z neutropenią=	=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 83,5%), niedokrwistość (G3/4: 12,4), trombocytopenia (G3/4: 4,0%), Neutropenia z gorączką
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy = (G3/4: 2,0%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia oka=	=	Zwiększone łzawienie=	Zapalenie spojówek=
Zaburzenia ucha i błędnika	Upośledzenie słuchu (G3/4: 1,2%)=	=	=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu (G3/4: 2,0%)=	Niedokrwienie mięśnia sercowego=
Zaburzenia naczyniowe=	=	=	Zaburzenia żylne=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 13,9%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%), wymioty (G3/4: 8,4%), biegunka (G3/4: 6,8%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 12,0%), zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność = (G3/4: 0,8%), ból brzucha (G3/4: 1,2%), krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	Łysienie (G3/4: 4,0%),= wysypka ze świądem	Suchość skóry,= złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%),= gorączka (G3/4: 3,6%), zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%), obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała=		Zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia układu nerwowego

Podczas podawania docetakselu obserwowano rzadkie przypadki występowania drgawek lub przemijającej utraty świadomości. Reakcje te niekiedy pojawiają się podczas podawania wlewu dożylnego produktu leczniczego.

Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki występowania działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko zgłaszano zjawisko nawrotu objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomena). Obserwowano ponowne reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia (częstość nieznana) w miejscach poprzedniego wynaczynienia (nawrót reakcji skórnej w miejscu poprzedniego wynaczynienia po podaniu docetakselu w innym miejscu). Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostre epizody skąpomoczu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Rzadko zgłaszano odwodnienie i obrzęk płuc.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego; taksany. Kod ATC: L01CD 02

Mechanizm działania

Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)

Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy pacjentek leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

		Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)=			Całkowity czas przeżycia (OS)=
Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==
Liczba węzłów zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67 - 1,112	0,2746

współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805)

Dane pochodzące z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają korzyść z zastosowania docetakselu w leczeniu uzupełniającym u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, które kwalifikują się do otrzymania chemioterapii. 1060 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., podawanej 1 godzinę po doksorubicynie w dawce 50 mg/m2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m2 pc. (539 pacjentek w ramieniu TAC), lub doksorubicynę w dawce 50 mg/m2 pc. podawanej po fluorouracylu w dawce 500 mg/m2 pc. i cyklofosfamidzie w dawce 500 mg/m2 pc. (521 pacjentów w ramieniu FAC) w leczeniu uzupełniającym operacyjnego raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu choroby według kryteriów klasyfikacji St. Gallen 1998 (wielkość guza > 2 cm i (lub) guz bez receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) i (lub) wysoki stopień złośliwości histologicznej/ jądrowej guza (stopień 2. do 3.) i (lub) wiek pacjentów < 35 lat). Oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie, w 6 cyklach. Docetaksel był podawany jako 1-godzinny wlew, wszystkie inne produkty lecznicze były podawane dożylnie w 1. dniu co 3 tygodnie. Pierwotna profilaktyka z zastosowaniem G-CSF stała się obowiązkowa w ramieniu TAC po randomizowaniu 230 pacjentek. Częstość występowania neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią w stopniu 4. zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz punkt 4.8). Po ostatnim cyklu chemioterapii, pacjenci w obu ramionach badania, z dodatnią obecnością receptora dla estrogenu (ER+) i (lub) progesteronu (PgR+) w guzie, otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg raz na dobę przez okres do 5 lat. Leczenie uzupełniające radioterapią było podawane zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w instytucjach uczestniczących w badaniu i zostało zastosowane u 57,3% pacjentów otrzymujących TAC i u 51,2% pacjentek otrzymujących FAC.

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 77 miesięcy wykazano znamiennie dłuższe przeżycie bez nawrotu choroby w ramieniu TAC w porównaniu do ramienia FAC.

U pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 32% w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC [współczynnik ryzyka = 0,68, 95% CI (0,49

0,93), p = 0,01]. Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 16,5%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.84, 95% CI (0.65-1.08), p = 0.1646). Dane dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby były nieistotne statystycznie, ale wykazywały pozytywny trend w kierunku leczenia schematem TAC.

Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

Analizy podgrupy – badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

Podgrupa pacjentów=	Liczba pacjentów w grupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
		Współczynnik= ryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa
<50 lat	260	0,67	0,43-1,05
≥50 lat	279	0,67	0,43-1,05
2. kategoria wiekowa
<35 lat	42	0,31	0,11-0,89
≥35 lat=	497	0,73	0,52-1,01
Status receptorów hormonalnych
Negatywny	195	0,7	0,45-1,1
Pozytywny=	344	0,62	0,4-0,97
Rozmai r guza
≤2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej
Stopień 1. (włączając stopień nieoszacowany)	64	0,79	0,24-2,6
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.=	259	0,59	0,39-0,9
Statsu menopazu alny
Przed menopauzą	285	0,64	0,40-1
Po menopauzie=	254	0,72	0,47-1,12

współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC.

Przeprowadzone analizy podgrup badawczych dotyczące przeżycia bez nawrotu choroby u pacjentek spełniających kryteria wg klasyfikacji St. Gallen 2009 - (populacja ITT) zostały przedstawione poniżej:

Podgrupy	TAC (n=539)	FAC= (n=521)	Współczynnik= ryzyka (TAC/FAC) (95% CI)=	wartość p=
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowania chemioterapii a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Tak	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem.

Docetaksel w monoterapii

Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%).

Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną

Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.
Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.

W obu grupach, jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji Naukowych Badań Terapii Chorób Nowotworowych (EORTC, ang. European Organization for Reseach into the Tratment of Cancer) była porównywalna i nie zmieniała się w trakcie leczenia oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi= (CI 95%)=	61% (50J71)=	34% (25J45)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)=	11,4=(9,2J15,0)=	5,1=(4,4J6,2)=
Mediana TTP (miesiące)= (CI 95%)=	10,6=(7,6J12,9)=	5,7=(5,0J6,5)=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)=	30,5O=(26,8Jnw)=	22,1O=(17,6J28,9)=

TTP = czas wolny od progresji (time to progression). „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1 Pełna analiza (intent-to-treat).

2 Oszacowana mediana czasu przeżycia.

Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

	TCis= n = 408=	VCis= n = 404=	Analiza statystyczna=
Całkowity czas przeżycia (główny punkt końcowy):=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	11,3=	10,1=	Współczynnik ryzyka: 1,122= [97,2% przedział ufności: 0,937; 1,342]*
Roczny czas przeżycia (%)	46	41	Różnice w leczeniu: 5,4% [95% przedział ufności: - 1,1; 12,0]
2-letni czas przeżycia (%)	21	14	Różnice w leczeniu: 6,2% [95% przedział ufności: 0,2; 12,3]
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0=	Współczynnik ryzyka: 1,032= [95% przedział ufności: 0,876; 1,216]
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1% [95% przedział ufności: 0,7; 13,5]

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).

Rak gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

docetaksel 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli,
docetaksel 30 mg/m2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli,
mitoksantron 12 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg 2 razy na dobę.

Punkt końcowy=	aocetak=sel co3=tygodnie=	a ocetak=sel co tydzień=	Mitoksantron= co3=tygodnie=
Liczba pacjentów= Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CI Współczynnik ryzyka 95% CI wartość p†*	335= 18,9 (17,0-21.2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094	334= 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337=16,5(14,4-18,6)---
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CI wartość p*	291= 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282= 47,9 (41,9-53,9) <0,0001	300= 31,7 (26,4-37,3) -
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CI wartość p*	153= 34,6 (27,1-42,4) 0,0107	154= 31,2 (24,0-39,1) 0,0798	157= 21,7 (15,5-28,9) -
Liczba pacjentów= współczynnik odpowiedzi ze strony guza wartość p*=	141= 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134= 8,2 (4,2-14,2) 0,5853=	137= 6,6 (3,0-12,1) -

† - Stratyfikowany test log-rank

- Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** - PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Badanie STAMPEDE

standardowe leczenie + docetaksel 75 mg/m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
tylko standardowe leczenie. Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 362 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardowym leczeniem, 724 otrzymało standardowe leczenie jako jedyne postępowanie.

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli:

Punkt końcowy	Docetaksel + standardowe leczenie=	ptandaorwedleczenie=
Liczba pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) 95% CI	362= 62 51-73=	724= 43 40J48=
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,76 (062-0,92) 0,005
Czas przeżycia bez niekorzystnych b zdarzeń
Mediana (miesiące) 95% CI	20,4= 16,8-25,2	12 9,6-12
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,66 (0,57-0,76) < 0,001

Badanie CHAARTED

ADT + docetaksel 75 mg/m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
monoterapia ADT.

Wyniki skuteczności ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli:

Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (CHAARTED).

Punkt końcowy	Docetaksel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) Wszyscy pacjenci 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	397= 57,6 49,1-72,8 0,61=	393= 44,0 34,4-49,1 --
95% CI=	(0,47J0,80)=	=--=
a Wartość p	0,0003=	--=
Przeżycie wolne od progresji= Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p*=	= 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
PSA odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* pJvalue	127 (32,0) <0,0001	77 (19,6)= --
PSA=odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* Wartość p	110 (27,7) <0,0001	66 (16,8)= --
Czas do wystąpienia opornego na kastrację raka b gruczołu krokowego
Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka=	20,2= (17,2-23,6) 0,61=	11,7= (10,8-14,7) --
95% CI=	(0,51J0,72)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--
c Czas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0=	19,8=
95% CI=	(27,3J41,2)=	(17,9J22,8)=
Skorygowany współczynnik ryzyka=	0,61=	--=
95% CI=	(0,50J0,75)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera

Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią Badacza).

Gruczolakorak żołądka

Punkt końcowy=	TCF n = 221=	CF n = 224=
Mediana TTP (miesiące) = (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) *wartość p=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (95% CI) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)= wartość p=
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy=ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)=	16,7=	25,9=

5,6 = 3,7= (4,86JRI91)= (3,45J4,47)= 1,473= (1,189-1,825) 0,0004= 9,2 = 8,6= (8,38-10,58) (7,16-9,46) 18,4= 8,8= 1,293= (1,041-1,606) 0,0201 36,7 = 25,4= 0,0106=

Nie stratyfikowany test log-rank, CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval).

Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.

Rak głowy i szyi

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z 2 ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w 2 wymiarach o ≥25%) po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu

wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Produkty lecznicze w tym schemacie podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w 2 wymiarach o ≥25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66- 70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (2 razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, 2 razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia).

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5-FU= n = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI) Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=	11,4= (10,1J14,0)=	8,3= (7,4J9,1)=
	0,70= (0,55-0,89) 0,0042=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)= (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	18,6= (15,7J24,0)=	14,5= (11,6J18,7)=
	0,72= (0,56-0,93) 0,0128=
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%) (95% CI) *** wartość p=	67,8= (60,4J74,6)=	53,6= (46,0J61,0)=
	0,006=
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (95% CI) *** wartość p=	72,3= (65,1J78,8)=	58,6= (51,0J65,8)=
	0,006=
Mediana czasu trwania odpowiedzi na= chemioterapię +/- radioterapię (miesiące) (95% CI) Współczynnik ryzyka=	n ==28= 15,7 (13,4J24,6)=	n ==106= 11,7 (10,2J17,4)=
	0,72=

(95% CI)= ** wartość p=	(0,52J0,99)= 0,0457=

Parametry dotyczące jakości życia

Parametry dotyczące korzyści klinicznych

Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin, w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do 5 doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT).

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 255	Cisplatyna + 5-FU n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)=	70,6= (49,0-ND)	30,1= (20,9-51,5)
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) *wartość p	0,70= (0,54 - 0,90) 0,0058
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI)=	35,5= (19,3 J=ND)=	13,1= (10,6 J=20,2)=
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) **wartość p=	0,71= (0,56 - 0,90) 0,004=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na chemioterapię (%) (95% CI)=	71,8= (65,8 - 77,2)	64,2= (57,9 - 70,2)
***wartość p=	0,070=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na badany schemat leczenia [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%)(95% CI)=	76,5= (70,8 - 81,5)	71,5= (65,5 - 77,1)
***wartość p =	0,209=

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dystrybucja

Eliminacja

Specjalne grupy pacjentów

Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Leczenie skojarzone

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.

Działania niepożądane na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

6.1 Substancje pomocnicze

Polisorbat 80 Bezwodny etanol Bezwodny kwas cytrynowy (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwarta 2 lata Fiolka po otwarciu Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli fiolka nie zostanie zużyta natychmiast po otwarciu, za czas oraz warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

Po dodaniu do worka z płynem infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rekonstytuuję i (lub) rozcieńczenie produktu leczniczego należy wykonywać w kontrolowanych i aseptycznych warunkach, a produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. W przeciwnym wypadku użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 6 ml z przezroczystego szkła typu I zamknięta gumowym korkiem typu „fluorotec” z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru niebieskiego, zawierająca 4 ml koncentratu.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji

Produktu leczniczego DOCETAXEL KABI, 80 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę NIE STOSOWAĆ z innymi produktami leczniczymi zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik). DOCETAXEL KABI, 80 mg/4 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji. Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. W przypadku przechowywania fiolek w lodówce, przed rozpoczęciem przygotowywania roztworu należy odpowiednią ilość opakowań produktu leczniczego Docetaxel Kabi pozostawić przez 5 minut w temperaturze poniżej 25ºC. Do uzyskania wymaganej dawki dla pacjenta może być potrzebna więcej niż jedna fiolka produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Odpowiednią ilość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy pobrać w warunkach aseptycznych przy użyciu skalowanej strzykawki.

Stężenie docetakselu w fiolce produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcie (szybkie podanie) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji.

Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym.

Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,
operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

Rak gruczołu krokowego

DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka

Rak głowy i szyi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie.

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.
U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m2 pc.
W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności=	Dostosowanie dawki=
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać terapię.=
Zapalenie jamy=ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Zapalenie jamy=ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5JFU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.

Specjalne grupy pacjentów

(AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Układ krwiotwórczy

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje skórne

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Zaburzenia układu oddechowego

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki docetakselu (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5 fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej.

Zaburzenia oka

Wtórne nowotwory złośliwe

Zespół rozpadu guza

Inne

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi

Pacjenci w podeszłym wieku

Substancje pomocnicze

Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 2,37 g alkoholu (etanolu) w każdych 6 ml, co jest równoważne 39,5% w/v. Ilość alkoholu w dawce 9 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 88,9 ml piwa lub 35,6 ml wina.

Podanie produktu leczniczego jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową.

Należy rozważyć stosowanie u kobiet w ciąży lub karmących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 1 godzinę, działanie alkoholu może być zmniejszone.

U noworodków dawki powyżej 80 mg/kg mc. na dobę powodowały ciężką (powodującą zgon) hepatotoksyczność.

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, , ketokonazol i erytromycyna. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy nimi.

Farmakokinetykę docetakselu w obecności prednizonu badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4, a prednizon indukuje CYP3A4. Nie zaobserwowano statystycznie istotnego wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu. Docetaksel wiąże się silnie z białkami (powyżej 95%). Chociaż brak jest potwierdzonych formalni możliwych interakcji docetakselu w warunkach in vivo, badania in vitro wykazały, że interakcje ze związkami silnie wiążącymi się z białkami, takimi jak: erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol oraz walproinian sodu nie wpływają na stopień wiązania docetakselu z białkami. Także deksametazon nie wpływa na wiązanie docetakselu z białkami. Docetaksel nie wpływa na stopień wiązania digoksyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań

Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m2 pc. i 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.
258 pacjentów otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną.
406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną.
92 pacjentów leczonych docetakselem w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem.
255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.
332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem),
545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT.

Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%, w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%), niedokrwistość (G3/4: 8,9%), gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu	Nadwrażliwość
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
immunologicznego	(G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07% przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze krwi, krwotok=
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej= (G3/4: 5,3%), biegunka (G3/4: 4%), nudności (G3/4: 4%), wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie: 0,2%), ból brzucha (ciężki: 1%), krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku= (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 5,9%), zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 1,4%)	Bóle stawów=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%), ból	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<4%), G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<3%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<2%)

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego wyłysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5%)= =	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%),= niedokrwistość (G3/4: 10,8%), trombocytopenia (G4: 1,7%)=	Gorączka neutropeniczna=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	=	Nadwrażliwość (brak ciężkich= przypadków)=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia=	=
Zaburzenia układu nerwowego=	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 2,5%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia naczyniowe=	=	Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nudności (G3/4: 3,3%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%), wymioty (G3/4: 0,8%), biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	=	Bóle mięśni=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki:12,4%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%), ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<2%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi

Klasyfikacja układów= i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 91,7%), niedokrwistość (G3/4: 9,4%), gorączka neutropeniczna, trombocytopenia (G4: 0,8%)=
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość = (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%), biegunka (G3/4: 6,2%), wymioty(G3/4: 5%), zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie przypadki: 0,4%), odczyny skórne (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%), ból=	Reakcja w miejscu= podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie= stężenia bilirubiny (<2,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<1%)

Klasyfikacja układów= i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 51,5%), niedokrwistość (G3/4: 6,9%), trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie = (G3/4: 0,7%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 9,6%), wymioty (G3/4: 7,6%), biegunka (G3/4: 6,4%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, = zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,7%), odczyny skórne (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia = (ciężkie: 9,9%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%), gorączka (G3/4:1,2%)	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie= stężenia bilirubiny (2,1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raku piersi

Klasyfikacja układów i=narządów MedDRA=	Bardzo częste działania= niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%), gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosa i gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle= kończyn, bóle kości, bóle pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy,= gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatce piersiowej, dresczze	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej = (G3/4: <1%)=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%),= niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 1%),= zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%),= parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy, ból głowy (G3/4: <1%), neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%), kaszel (G3/4: <1%), krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4:18%), biegunka (G3/4: 14%), nudności (G3/4: 6%), wymioty (G3/4: 4%), zaparcia (G3/4: 1%), ból brzucha (G3/4: 2%), niestrawność	Ból nadbrzusza, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%), łysienie (G3/4: 6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry, = wysypka rumieniowata (G3/4: <1%), odbarwienie paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%),= bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%), ból pleców (G3/4: 1%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%),= gorączka (G3/4: 1%), zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%), obrzęk obwodowy (G3/4: 1%)	Letarg, ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała, G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzniu z prednizonem lub prednizolonem w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%),= niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%),= gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%), zaburzenia smaku (G3/4: 0%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka=	=	Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia serca=	=	Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%), duszność (G3/4: 0,6%), kaszel (G3/4: 0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%), biegunka (G3/4: 1,2%), zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła (G3/4: 0,9%), wymioty (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)=	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%),= bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%),= zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3J4: 12%)I= niedokrwistość, gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzenia endokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)a, bół głowy=	Zawroty głowy=
Zaburzenia oka=	=	Niewyraźne widzenie=
Zaburzenia serca=	=	Niedociśnienie (G3: 0%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%)I= kaszel (G3: 0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%), zapalenie jamy ustnej (G3: 0%), zaparcia (G3: 0%), nudności (G3: 1%), niestrawność, ból brzucha (G3: 0%), wzdęcia=	Wymioty (G3: 1%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aI= zmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3J4: 2%)I= objawy grypopodobne (G3: 0%), osłabienie (G3: 0%), zatrzymanie płynów=	Gorączka (G3: 1%)I= kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3-4: 1%), hipokaliemia (G3: 0%)=

a Z badania GETUG AFU15

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 2,4%), infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4:3,0%), neutropenia (G3/4: 59,2%), trombocytopenia (G3/4: 1,6%), Gorączka neutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia	Brak łaknienia
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
metabolizmu i odżywiania	(G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: <0,1%)=	Obwodowa neuropatia= ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%), senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek= (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie= (G3/4: <0,1%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie (G3/4: 0%), zapalenie żył (G3/4: 0%)=	Obrzęk limfatyczny= (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5,0%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%), wymioty (G3/4: 4,2%), biegunka (G3/4: 3,4%), zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie = (utrzymujące się: <0,3%), zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni = (G3/4:0,7%), bóle stawów (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi	Brak miesiączki = (G3/4: NA)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie = (G3/4: 10,0%), gorączka (G3/4: NA), obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%), zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

Ostra białaczka/ zespoły mielodysplastyczne Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (04,4%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805).

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%)=	Z pierwotną profilaktyką= G-CSF (n=421) n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.)=	104 (93,7)=	135 (32,1)=
Gorączka neutropeniczna=	28 (25,2)=	23 (5,5)=
Zakażenie z neutropenią=	14 (12,6)=	21 (5,0)=
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.- 4.)=	2 (1,8)=	5 (1,2)=

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia z neutropenią,= zakażenia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4: 20,9%), neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocytopenia (G3/4: 8,8%), gorączka neutropeniczna=	=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)=	=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7%)=	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%),= obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)=
Zaburzenia oka=	=	Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ucha i=błędnika=	=	Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu serca = (G3/4: 1,0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegunka (G3/4: 19,7%), nudności (G3/4: 16%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%), wymioty (G3/4: 14,3%)=	Zaparcia (G3/4: 1,0 %), = ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ bolesne połykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)=	Wysypka/ świąd (G3/4: 0,7%),= zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,7%), złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%), = gorączka (G3/4: 2,3%), zatrzymanie płynów (ciężkie/ stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)=	=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi)

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%), zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i=polipy)=		Ból z powodu raka= (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 76,3%), niedokrwistość (G3/4: 9,2), trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (brak= ciężkich przypadków)
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu= (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe=	=	Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 0,6%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%), biegunka (G3/4: 2,9%), wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia, zapalenie= przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 0,6%), ból brzucha, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem, suchość skóry, złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia		Bóle mięśni (G3/4:
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste= działania niepożądane	Częste działania niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%),= gorączka (G3/4: 0,6%), zatrzymanie płynów, obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenie (G3/4: 3,6%)=	Zakażenie z neutropenią=	=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 83,5%), niedokrwistość (G3/4: 12,4), trombocytopenia (G3/4: 4,0%), Neutropenia z gorączką
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy = (G3/4: 2,0%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia=oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i=błędnika=	Upośledzenie słuchu= (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu= (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia= sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 13,9%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%), wymioty (G3/4: 8,4%), biegunka (G3/4: 6,8%),=	Niestrawność = (G3/4: 0,8%), ból brzucha (G3/4: 1,2%), krwawienie z przewodu
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
	zapalenie przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 12,0%), zaparcie (G3/4: 0,4%)	pokarmowego = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	Łysienie (G3/4: 4,0%),= wysypka ze świądem	Suchość skóry,= złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%),= gorączka (G3/4: 3,6%), zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%), obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała=		Zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki występowania działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego; taksany. Kod ATC: L01CD 02

Mechanizm działania

Docetaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, działającym poprzez pobudzanie łączenia tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powoduje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Łączenie docetakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów. Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)

Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy pacjentek leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

		Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)=			Całkowity czas przeżycia (OS)=
Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==
Liczba węzłów zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+=	278=	0,87=	0,70J1,09=	0,2290=	0,87=	0,67 J 1,112=	0,2746=

współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805)

Dla mediany okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącej 10 lat i 5 miesięcy, u pacjentów leczonych schematem TAC stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 9%, w porównaniu do pacjentów leczonych schematem FAC (współczynnik ryzyka = 0.91, 95% CI (0.63-1.32)). Wskaźnik przeżycia wynosił 93,7% w ramieniu TAC i 91,4% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 8 lat oraz 91,3% w ramieniu TAC i 89% w ramieniu FAC dla okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 10 lat.

Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

Analizy podgrupy – badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

Podgrupa pacjentów=	Liczba pacjentów w grupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
		Współczynnik= ryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa
<50 lat	260	0,67	0,43-1,05
≥50 lat=	279	0,67	0,43-1,05
2. kategoria wiekowa
<35 lat	42	0,31	0,11-0,89
≥35 lat=	497	0,73	0,52-1,01
Status receptorów hormonalnych
Negatywny	195	0,7	0,45-1,1
Pozytywny=	344	0,62	0,4-0,97
Rozmiar guza
≤2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm=	254	0,68	0,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej
Stopień 1. (włączając stopień nieoszacowany)	64	0,79	0,24-2,6
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.=	259	0,59	0,39-0,9
Statsu menopazu alny
Przed menopauzą	285	0,64	0,40-1
Po menopauzie=	254	0,72	0,47-1,12

współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy=	TAC (n=539)	FAC (n=521)	Współczynnik ryzyka (TAC/FAC) (95% CI)=	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowania chemioterapii a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Tak	48/325	69/294	0,606	0,0072

(14,8%)= (23,5%)= (0,42J0,877)= TAC = docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid, FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid, CI = przedział ufności, ER = receptor estrogenowy, PR = receptor progesteronowi, a guz bez receptora ER/PR lub guz III stopnia histologicznego lub wielkość guza >5 cm.

Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem.

Docetaksel w monoterapii

Podczas tych 2 badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8).

Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%).

Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną

Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.
Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi= (CI 95%)=	61% (50J71)=	34% (25J45)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)=	11,4 (9,2J15,0)=	5,1 (4,4J6,2)=
Mediana TTP (miesiące)= (CI 95%)=	10,6 (7,6J12,9)=	5,7 (5,0J6,5)=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)=	30,5O=(26,8Jnw)=	22,1O=(17,6J28,9)=

TTP = czas wolny od progresji (time to progression).

„nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1 Pełna analiza (intent-to-treat).

2 Oszacowana mediana czasu przeżycia.

Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

	TCis= n = 408=	VCis= n = 404=	Analiza statystyczna=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	11,3=	10,1=	Współczynnik ryzyka: 1,122= [97,2% przedział ufności: 0,937; 1,342]*
Roczny czas przeżycia (%)	46	41	Różnice w leczeniu: 5,4% [95% przedział ufności: - 1,1; 12,0]
2-letni czas przeżycia (%)	21	14	Różnice w leczeniu: 6,2% [95% przedział ufności: 0,2; 12,3]
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0=	Współczynnik ryzyka: 1,032= [95% przedział ufności: 0,876; 1,216]
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1% [95% przedział ufności: 0,7; 13,5]

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).

Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis.

Rak gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

docetaksel 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli,
docetaksel 30 mg/m2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli,
mitoksantron 12 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg 2 razy na dobę.

Punkt końcowy=	aocetak=sel co 3 tygodnie=	aocetak=sel co tydzień=	Mitoksantron= co 3 tygodnie=
Liczba pacjentów= Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CI Współczynnik ryzyka 95% CI wartość p†*=	335= 18,9 (17,0-21.2) 0,761 (0.619-0,936) 0,0094=	334= 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624=	337=16,5(14,4-18,6)---
Punkt końcowy=	aocetak=sel co 3 tygodnie=	aocetak=sel co tydzień=	Mitoksantron= co 3 tygodnie=
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CI wartość p*=	291= 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282= 47,9 (41,9-53,9) <0,0001	300= 31,7 (26,4-37,3) -
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CI wartość p*	153= 34,6 (27,1-42,4) 0,0107	154= 31,2 (24,0-39,1) 0.0798	157= 21,7 (15,5-28,9) -
Liczba pacjentów= współczynnik odpowiedzi ze strony guza wartość p*=	141= 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134= 8,2 (4,2-14,2) 0,5853=	137= 6,6 (3,0-12,1) -

† - Stratyfikowany test log-rank

- Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** - PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Badanie STAMPEDE

standardowe leczenie + docetaksel 75 mg/m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
tylko standardowe leczenie. Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 362 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardowym leczeniem, 724 otrzymało standardowe leczenie jako jedyne postępowanie.

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli:

Punkt końcowy	Docetaksel + standardowe leczeine=	ptandaorwedleczenie=
Liczba pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) 95% CI	362= 62 51-73=	724= 43 40J48=
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0.76 (0,62-0,92) 0,005
Czas przeżycia bez niekorzystnych b zdarzeń
Mediana (miesiące) 95% CI	20,4= 16,8-25,2	12 9,6-12
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,66 (0,57-0,76) < 0,001

Badanie CHAARTED

ADT + docetaksel 75 mg/m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
monoterapia ADT.

Wyniki skuteczności ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli:

Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (CHAARTED).

Punkt końcowy	Docetaksel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) Wszyscy pacjenci 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	397= 57,6 49,1-72,8 0,61=	393= 44,0 34,4-49,1 --
95% CI=	(0,47J0,80)=	=--=
a Wartość p	0,0003=	--=
Punkt końcowy	Docetaksel + ADT	ADT bez leku
Przeżycie wolne od progresji Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p*=	= 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
PSA odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* pJvalue	127 (32,0) <0,0001	77 (19,6)= --
PSA=odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* Wartość p	110 (27,7) <0,0001	66 (16,8)= --
Czas do wystąpienia opornego na kastrację raka b gruczołu krokowego
Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka=	20,2= (17,2-23,6) 0,61=	11,7= (10,8-14,7) --
95% CI=	(0,51J0,72)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--
c Czas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0=	19,8=
95% CI=	(27,3J41,2)=	(17,9J22,8)=
Skorygowany współczynnik ryzyka=	0,61=	--=
95% CI=	(0,50J0,75)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera

Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią Badacza).

Gruczolakorak żołądka

Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

Punkt końcowy=	TCF n = 221=	CF n = 224=
Mediana TTP (miesiące) = (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) *wartość p=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (95% CI) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)= wartość p=
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)=	16,7=	25,9=

5,6 = 3,7= (4,86J5.91)= (3,45J4,47)= 1,473= (1,189-1,825) 0,0004= 9,2 = 8,6= (8,38-10,58) (7,16-9,46) 18,4= 8,8= 1,293= (1,041-1,606) 0,0201 36,7 = 25,4= 0,0106=

Nie stratyfikowany test log-rank, CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval).

Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.

Rak głowy i szyi

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z 2 ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w 2 wymiarach o ≥25%) po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Produkty lecznicze w tym schemacie podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w 2 wymiarach o ≥25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy wynoszącym od 4 tygodni do

maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66- 70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (2 razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, 2 razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia).

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5 -FU= n = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) (95% CI) Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=	11,4= (10,1J14,0)=	8,3= (7,4J9,1)=
	0,70= (0,55-0,89) 0,0042=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)= (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	18,6= (15,7J24,0)=	14,5= (11,6J18,7)=
	0,72= (0,56-0,93) 0,0128=
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)= (95% CI) *** wartość p=	67,8= (60,4J74,6)=	53,6= (46,0J61,0)=
	0,006=
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat= leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (95% CI) *** wartość p=	72,3= (65,1J78,8)=	58,6= (51,0J65,8)=
	0,006=
Mediana czasu trwania odpowiedzi na= chemioterapię +/- radioterapię (miesiące) (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	n = 28= 15,7 (13,4J24,6)=	n = 106= 11,7 (10,2J17,4)=
	0,72= (0,52-0,99) 0,0457=

Parametry dotyczące jakości życia

Parametry dotyczące korzyści klinicznych

Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin, w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do 5 doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT).

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 255	Cisplatyna + 5-FU n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)=	70,6= (49,0-ND)	30,1= (20,9-51,5)
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) *wartość p=	0,70= (0,54 - 0,90) 0,0058=
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI)=	35,5= (19,3 J=ND)=	13,1= (10,6 J=20,2)=
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) **wartość p=	0,71= (0,56 - 0,90) 0,004=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na chemioterapię (%) (95% CI)=	71,8= (65,8 - 77,2)	64,2= (57,9 - 70,2)
***wartość p=	0,070=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na badany schemat leczenia [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%)(95% CI)=	76,5= (70,8 - 81,5)	71,5= (65,5 - 77,1)
***wartość p =	0,209=

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dystrybucja

Eliminacja

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których wyniki badań biochemicznych wskazywały na niewielką lub umiarkowaną niewydolność wątroby (AlAT i AspAT ≥1,5-krotnej wartości górnej granicy normy i fosfataza zasadowa ≥2,5- krotnej wartości górnej granicy normy), klirens całkowity produktu leczniczego był zmniejszony średnio o 27% (patrz punkt 4.2). Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Leczenie skojarzone

Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.

Działania niepożądane na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

6.1 Substancje pomocnicze

Polisorbat 80 Bezwodny etanol Bezwodny kwas cytrynowy (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwarta 2 lata

Po dodaniu jak zalecono do worka z płynem infuzyjnym, roztwór docetakselu do infuzji przechowywany w temperaturze poniżej 25°C jest stabilny przez 6 godzin. Należy go zużyć w ciągu 6 godzin (włączając czas trwania wlewu dożylnego wynoszący 1 godzinę). Ponadto, wykazano stabilność fizyczną i chemiczną gotowego roztworu do infuzji przygotowanego według zaleceń, w workach infuzyjnych innych niż wykonane z PVC, przez okres do 48 godzin podczas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 6 ml z przezroczystego szkła typu I zamknięta gumowym korkiem typu ”flurotec” z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru czerwonego, zawierająca 6 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji

Produktu leczniczego DOCETAXEL KABI, 120 mg/6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę NIE STOSOWAĆ z innymi produktami leczniczymi zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik).

DOCETAXEL KABI, 120 mg/6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu.

Stężenie docetakselu w fiolce produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcie (szybkie podanie) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji.

Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym.

Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów przeznaczonych do podawania pozajelitowego, roztwór do infuzji produktu leczniczego DOCETAXEL KABI należy przed zastosowaniem obejrzeć – roztwory zawierające osad należy usunąć. Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,
operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

Rak gruczołu krokowego

DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka

Rak głowy i szyi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie.

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.
U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m2 pc.
W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Objawy toksyczności=	Dostosowanie dawki=
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać terapię.=
Zapalenie jamy= ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Zapalenie jamy= ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia=	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5JFU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Układ krwiotwórczy

Częstość występowania gorączki neutropenicznej i zakażenia z neutropenią była mniejsza u pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jeśli podawano im profilaktycznie G-CSF. Pacjenci leczeni docetakselem z cisplatyną i 5-fluorouracylem (ang. TCF) powinni otrzymywać profilaktycznie G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TCF powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych docetakselem w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), częstość występowania gorączki neutropenicznej i (lub) zakażenia z neutropenią była mniejsza, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę z zastosowaniem G-CSF. U pacjentów z rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające schematem TAC, należy rozważyć zastosowanie pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka neutropenii z powikłaniami (gorączka neutropeniczna, przedłużająca się neutropenia lub zakażenie z neutropenią). Pacjenci otrzymujący schemat leczenia TAC powinni być ściśle monitorowani (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje skórne

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Zaburzenia układu oddechowego

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki docetakselu (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5 fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej.

Zaburzenia oka

Wtórne nowotwory złośliwe

Zespół rozpadu guza

Inne

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi

Pacjenci w podeszłym wieku

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w opornym na kastrację raku gruczołu krokowego W badaniu raka (TAX 327) gruczołu krokowego, wśród 333 pacjentów przyjmujących docetaksel co 3 tygodnie, 209 pacjentów było w wieku 65 lat lub powyżej i 68 pacjentów w wieku powyżej 75 lat. U pacjentów leczonych docetakselem co 3 tygodnie przypadki zmian w obrębie paznokci występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej niż u pacjentów młodszych. Przypadki gorączki, biegunki, jadłowstrętu i obrzęków obwodowych występowały z częstością o ≥10% większą u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej niż u pacjentów w wieku 65 lat.

Substancje pomocnicze

Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 3,16 g alkoholu (etanolu) w każdych 8 ml, co jest równoważne 39,5% w/v. Ilość alkoholu w dawce 9 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 88,9 ml piwa lub 35,6 ml wina.

Podanie produktu leczniczego jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową.

Należy rozważyć stosowanie u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 1 godzinę, działanie alkoholu może być zmniejszone.

U noworodków dawki powyżej 80 mg/kg mc. na dobę powodowały ciężką (powodującą zgon) hepatotoksyczność.

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm docetakselu może być zmieniony przez jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które indukują lub hamują aktywność cytochromu P450-3A lub są przez niego metabolizowane (i mogą hamować kompetycyjnie aktywność enzymu), takich jak cyklosporyna, ketokonazol ierytromycyna . Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania docetakselu równocześnie z tymi produktami leczniczymi, z uwagi na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy nimi.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań

Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m2 pc. i 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.
258 pacjentów otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną.
406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną.
92 pacjentów leczonych docetakselem w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem.
255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.
332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem),
545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT.

Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%, w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%), niedokrwistość (G3/4: 8,9%), gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07% przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca	Niewydolność
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
		(G3/4: 0,7%)	serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze krwi, krwotok=
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej= (G3/4: 5,3%), biegunka (G3/4: 4%), nudności (G3/4: 4%), wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie: 0,2%), ból brzucha (ciężki: 1%), krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku= (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 5,9%), zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 1,4%)	Bóle stawów=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%), ból	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<4%), G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<3%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<2%)

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego wyłysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5%)= =	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%),= niedokrwistość (G3/4: 10,8%), trombocytopenia (G4: 1,7%)=	Gorączka neutropeniczna=
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (brak ciężkich= przypadków)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia=	=
Zaburzenia układu nerwowego=	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 2,5%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia naczyniowe=	=	Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nudności (G3/4: 3,3%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%), wymioty (G3/4: 0,8%), biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	=	Bóle mięśni=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki:12,4%), zatrzymanie płynów ciężkie: 0,8%), ból=	=
Badania diagnostyczne=	=	G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<2%)=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%), = niedokrwistość (G3/4: 9,4%), gorączka neutropeniczna, trombocytopenia (G4: 0,8%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%), biegunka (G3/4: 6,2%), wymioty(G3/4: 5%), zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie przypadki: 0,4%), odczyny skórne (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%), ból=	Reakcja w miejscu= podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<2,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<1%)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5,7%)=	=	=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G4: 51,5%), niedokrwistość (G3/4: 6,9%), trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie = (G3/4: 0,7%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 9,6%), wymioty (G3/4: 7,6%), biegunka (G3/4: 6,4%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, = zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,7%), odczyny skórne (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia = (ciężkie: 9,9%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%), gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raku piersi

Klasyfikacja układów i=narządów MedDRA=	Bardzo częste działania= niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%), gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie= spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosa i gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty,= zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle= kończyn, bóle kości, bóle pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy,= gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatce piersiowej, dreszcze	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej = (G3/4: <1%)=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%),= niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1%),= zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%),= parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy, ból głowy (G3/4: <1%), neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%), kaszel (G3/4: <1%), krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4:18%), biegunka (G3/4: 14%), nudności (G3/4: 6%), wymioty (G3/4: 4%), zaparcia (G3/4: 1%), ból brzucha (G3/4: 2%), niestrawność	Ból nadbrzusza, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%), łysienie (G3/4: 6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry, = wysypka rumieniowata (G3/4: <1%), odbarwienie paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%),= bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%), ból pleców (G3/4: 1%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%),= gorączka (G3/4: 1%), zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%), obrzęk obwodowy (G3/4: 1%)	Letarg, ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała, G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%),= niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%),= gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%), zaburzenia smaku (G3/4: 0%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka=	=	Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia serca=	=	Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%), duszność (G3/4: 0,6%), kaszel (G3/4: 0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%), biegunka (G3/4: 1,2%), zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła (G3/4: 0,9%), wymioty (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)=	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%),= bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%),= zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3J4: 12%)I= niedokrwistość, gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzenia endokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)a, bół głowy=	Zawroty głowy=
Zaburzenia oka=	=	Niewyraźne widzenie=
Zaburzenia serca=	=	Niedociśnienie (G3: 0%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%)I= kaszel (G3: 0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%), zapalenie jamy ustnej (G3: 0%), zaparcia (G3: 0%), nudności (G3: 1%), niestrawność, ból brzucha (G3: 0%), wzdęcia=	Wymioty (G3: 1%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aI= zmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3J4: 2%)I= objawy grypopodobne (G3: 0%), osłabienie (G3: 0%), zatrzymanie płynów=	Gorączka (G3: 1%)I= kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3-4: 1%), hipokaliemia (G3: 0%)=

a Z badania GETUG AFU15

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia Pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 2,4%), infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4:3,0%), neutropenia (G3/4: 59,2%), trombocytopenia (G3/4: 1,6%), Gorączka neutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układu Immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu= Nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: <0,1%)=	Obwodowa neuropatia= ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%), senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek= (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie= (G3/4: <0,1%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie (G3/4: 0%), zapalenie żył (G3/4: 0%)=	Obrzęk limfatyczny= (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5,0%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%), wymioty (G3/4: 4,2%), biegunka (G3/4: 3,4%), zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie = (utrzymujące się : <0,3%), zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni = (G3/4:0,7%), bóle stawów (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi	Brak miesiączki = (G3/4: NA)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie = (G3/4: 10,0%), gorączka (G3/4: NA), obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%), zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

(mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk obwodowy utrzymywał się u 19 pacjentów (2,6%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,5%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii obserwowano u 11 z 744 pacjentów (1,5 %) w ramieniu TAC i 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 6 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,1%) w ramieniu FAC. W badaniu TAX 316 astenię, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się podczas okresu obserwacji po zakończeniu chemioterapii, obserwowano u 236 z 744 pacjentów (31,7%) w ramieniu TAC i 180 z 736 pacjentów (24,5%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat), astenia utrzymywała się u 29 pacjentów (3,9%) w ramieniu TAC i 16 pacjentów (2,2%) w ramieniu FAC. W badaniu GEICAM 9805, obrzęk obwodowy zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), obrzęk obwodowy nie występował u żadnego pacjenta (0%) w ramieniu TAC i utrzymywał się u 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Obrzęk limfatyczny, który zaczął się w okresie leczenia i utrzymywał się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wystąpił u 5 pacjentów (0,9 %) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, obrzęk limfatyczny utrzymywał się u 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC. Astenia, która zaczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się przez okres obserwacji po zakończeniu leczenia, wystąpiła u 12 pacjentów (2,3%) w ramieniu TAC i 4 pacjentów (0,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji, astenia utrzymywała się u 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i 2 pacjentów (0,4%) w ramieniu FAC.

Ostra białaczka/ zespoły mielodysplastyczne Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu TAX 316, ostrą białaczkę stwierdzono u 3 z 744 pacjentów (0,4%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Jeden pacjent (0,1%) z ramienia TAC i 1 pacjent (0,1%) z ramienia FAC zmarł z powodu ostrej białaczki szpikowej podczas okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 8 lat). Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0.1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805).

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%)	Z pierwotną profilaktyką G-CSF (n=421) n (%)
Neutropenia (w stopniu 4.)	104 (93,7)	135 (32,1)
Gorączka neutropeniczna	28 (25,2)	23 (5,5)
Zakażenie z neutropenią	14 (12,6)	21 (5,0)
Zakażenie z neutropenią= (w stopniu 3.J=4.)	2 (1,8)	5 (1,2)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= masożytnicze=	Zakażenia z neutropenią,= zakażenia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia krwi i układu= Chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%),= neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocytopenia (G3/4: 8,8%), gorączka neutropeniczna=	=
Zaburzenia układu= fmmunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)=	=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa= (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%),= obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)=
Zaburzenia oka=	=	Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ucha i=błędnika=	=	Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu serca = (G3/4: 1,0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegunka (G3/4: 19,7%), nudności (G3/4: 16%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%), wymioty (G3/4: 14,3%)=	Zaparcia (G3/4: 1,0 %), = ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ bolesne połykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki= Podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)=	Wysypka/ świąd (G3/4: 0,7%),= zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,7%), złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 19,0%), = gorączka (G3/4: 2,3%), zatrzymanie płynów (ciężkie/ stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)=	=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi)

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia	Zakażenie
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Pasożytnicze=	(G3/4: 6,3%), zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 76,3%), niedokrwistość (G3/4: 9,2), trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= fmmunologicznego		Nadwrażliwość (brak= ciężkich przypadków)
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu= (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia naczyniowe=	=	Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 0,6%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%), biegunka (G3/4: 2,9%), wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia, zapalenie= przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 0,6%), ból brzucha, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem,= suchość skóry, złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%), gorączka (G3/4: 0,6%), zatrzymanie płynów,=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
	obrzęk=
Badania diagnostyczne=	=	Zwiększenie masy ciała=	=

Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia Pasożytnicze=	Zakażenie (G3/4: 3,6%)=	Zakażenie z neutropenią=	=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 83,5%), niedokrwistość (G3/4: 12,4), trombocytopenia (G3/4: 4,0%), Neutropenia z gorączką
Zaburzenia układu Immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu= Nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu (G3/4: 0,4%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	Zawroty głowy = (G3/4: 2,0%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i=błędnika=	Upośledzenie słuchu= (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu= (G3/4: 2,0%)=	Niedokrwienie mięśnia= percowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 13,9%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%), wymioty (G3/4: 8,4%), biegunka (G3/4: 6,8%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 12,0%), zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność = (G3/4: 0,8%), ból brzucha (G3/4: 1,2%), krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	Łysienie (G3/4: 4,0%),= wysypka ze świądem	Suchość skóry,= złuszczanie się skóry
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%),= gorączka (G3/4: 3,6%), zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%), obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała=		Zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki występowania działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana).

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego; taksany. Kod ATC: L01CD 02

Mechanizm działania

Rezultat działania farmakodynamicznego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)

FAC). Oba schematy leczenia stosowano jeden raz, co 3 tygodnie przez 6 cykli. Docetaksel podawano w postaci 1-godzinnego wlewu, wszystkie pozostałe produkty lecznicze podawano we wstrzyknięciu dożylnym w postaci bolusa, pierwszego dnia. Jako wtórną profilaktykę pacjentkom, u których wystąpiła neutropenia powikłana (z gorączką neutropeniczną, przedłużającą się neutropenią lub zakażeniem) podawano G-CSF. Pacjentkom w grupie otrzymującej TAC podawano profilaktycznie cyprofloksacynę doustnie w dawce 500 mg (2 razy na dobę) lub inny odpowiedni antybiotyk, przez 10 kolejnych dni, rozpoczynając 5. dnia każdego cyklu. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjenci z dodatnimi receptorami estrogenowymi i (lub) progesteronowymi otrzymywali tamoksyfen w dawce 20 mg na dobę przez okres aż do 5 lat. Uzupełniające leczenie napromienianiem zalecano zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji prowadzących badania i otrzymywało je 69% pacjentów przyjmujących TAC i 72% pacjentów otrzymujących FAC. Wykonano 2 analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata od daty, kiedy wykonano połowę włączenia do badania. Drugą analizę pośrednią wykonano po 400 przypadkach przeżycia bez nawrotu choroby (DFS), które zostały zarejestrowanie ogólnie, co doprowadziło do średniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynoszącego 55 miesięcy. Końcową analizę wykonano, gdy wszystkie pacjentki zgłosiły się na wizytę kontrolną po 10-letnim okresie obserwacji po zakończeniu leczenia (chyba, że wystąpiło u nich przeżycie bez nawrotu choroby lub pacjenci zmarli przed okresem obserwacji, po zakończeniu leczenia). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie bez nawrotu choroby (DFS), a drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS).

Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy pacjentek leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

		Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)=			Całkowity czas przeżycia (OS)=
Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==
Liczba węzłów zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67 - 1,112	0,2746

współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805)

Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

Analizy podgrupy – badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

Podgrupa pacjentów=	Liczba pacjentów w grupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
		Współczynnik= ryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa
<50 lat	260	0,67	0,43-1,05
≥50 lat=	279	0,67	0,43-1,05
2. kategoria wiekowa
<35 lat	42	0,31	0,11-0,89
≥35 lat=	497	0,73	0,52-1,01
Status receptorów hormonalnych
Negatywny	195	0,7	0,45-1,1
Pozytywny=	344	0,62	0,4-0,97
Rozmiar guza
≤2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm=	254	0,68	0,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej
Stopień 1. (włączając stopień nieoszacowany)	64	0,79	0,24-2,6
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.=	259	0,59	0,39-0,9
Statsu menopazu alny
Przed menopauzą	285	0,64	0,40-1
Po menopauzie=	254	0,72	0,47-1,12

współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy=	TAC (n=539)	FAC (n=521)	Współczynnik ryzyka (TAC/FAC) (95% CI)=	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowania chemioterapii a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Tak	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem.

Docetaksel w monoterapii

W grupie pacjentek po niepowodzeniu leczenia alkilującymi produktami leczniczymi, porównywano docetaksel z doksorubicyną podawaną w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie. Docetaksel powodował większy odsetek odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 52% i 37%, p = 0,01) i krótszy czas do wystąpienia odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 12 tygodni i 23 tygodnie, p = 0,007). Nie wpływał jednak na ogólny czas przeżycia (docetaksel - 15 miesięcy, doksorubicyna - 14 miesięcy, p = 0,38) ani na czas do wystąpienia progresji choroby w trakcie leczenia (docetaksel - 27 tygodni, doksorubicyna - 23 tygodnie, p = 0,54). Przerwano leczenie u 3 pacjentek (2%) otrzymujących docetaksel z powodu zatrzymania płynów oraz u 15 pacjentów otrzymujących doksorubicynę (9%) - z powodu kardiotoksyczności (w tym 3 przypadki zakończone zgonem z powodu zastoinowej niewydolności serca). W grupie pacjentek po niepowodzeniu leczenia antracyklinami, porównywano skuteczność leczenia docetakselem z leczeniem skojarzonym mitomycyną C i winblastyną (stosowanymi w dawkach odpowiednio: 12 mg/m2 pc. co 6 tygodni i 6 mg/m2 pc. co 3 tygodnie). W grupie leczonej docetakselem zaobserwowano większy odsetek odpowiedzi na leczenie (który wynosił odpowiednio 33% i 12%, p <0,0001), dłuższy czas do wystąpienia progresji choroby (wynosił odpowiednio 19 tygodni i 11 tygodni, p = 0,0004) oraz dłuższy ogólny czas przeżycia (wynosił odpowiednio 11 miesięcy i 9 miesięcy, p = 0,01).

Podczas tych 2 badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8).

Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%).

Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną

Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.
Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi= (CI 95%)=	61% (50J71)=	34% (25J45)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)=	11,4 (9,2J15,0)=	5,1 (4,4J6,2)=
Mediana TTP (miesiące)= (CI 95%)=	10,6 (7,6J12,9)=	5,7 (5,0J6,5)=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)=	30,5O=(26,8Jnw)=	22,1O=(17,6J28,9)=

TTP = czas wolny od progresji (time to progression). „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1 Pełna analiza (intent-to-treat).

2 Oszacowana mediana czasu przeżycia.

Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

	TCis= n = 408=	VCis= n = 404=	Analiza statystyczna=
Całkowity czas przeżycia (główny punkt końcowy):=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	11,3=	10,1=	Współczynnik ryzyka: 1,122= [97,2% przedział ufności: 0,937; 1,342]*
Roczny czas przeżycia (%)	46	41	Różnice w leczeniu: 5,4% [95% przedział ufności: - 1,1; 12,0]
2-letni czas przeżycia (%)	21	14	Różnice w leczeniu: 6,2% [95% przedział ufności: 0,2; 12,3]
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0=	Współczynnik ryzyka: 1,032= [95% przedział ufności: 0,876; 1,216]
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1% [95% przedział ufności: 0,7; 13,5]

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).

Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis.

Rak gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

docetaksel 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli,
docetaksel 30 mg/m2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli,
mitoksantron 12 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg 2 razy na dobę.

Punkt końcowy=	aocetak=sel co 3 tygodnie=	aocetak=sel co tydzień=	Mitoksantron= co 3 tygodnie=
Liczba pacjentów= Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CI Współczynnik ryzyka 95% CI wartość p†*=	335= 18,9 (17,0-21.2) 0,761 (0.619-0,936) 0,0094=	334= 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624=	337=16,5(14,4-18,6)---
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CI wartość p*=	291= 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282= 47,9 (41,9-53,9) <0,0001	300= 31,7 (26,4-37,3) -
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CI wartość p*=	153= 34,6 (27,1-42,4) 0,0107=	154= 31,2 (24,0-39,1) 0.0798=	157= 21,7 (15,5-28,9) -
Liczba pacjentów= współczynnik odpowiedzi ze strony guza wartość p*=	141= 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134= 8,2 (4,2-14,2) 0,5853=	137= 6,6 (3,0-12,1) -

† - Stratyfikowany test log-rank

- Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** - PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Badanie STAMPEDE

standardowe leczenie + docetaksel 75 mg/m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
tylko standardowe leczenie. Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 362 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardowym leczeniem, 724 otrzymało standardowe leczenie jako jedyne postępowanie.

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli:

Punkt końcowy	Docetaksel + standardowe leczenie=	ptandaorwedleczenie=
Liczba pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) 95% CI	362= 62 51-73=	724= 43 40J48=
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,76 (0,62-0,92) 0,005
Czas przeżycia bez niekorzystnych b zdarzeń
Mediana (miesiące) 95% CI	20,4= 16,8-25,2	12 9,6-12
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,66 (0,57-0,76) < 0,001

Badanie CHAARTED

ADT + docetaksel 75 mg/m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
monoterapia ADT.

Wyniki skutecznościramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli:

Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (CHAARTED).

Punkt końcowy	Docetaksel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) Wszyscy pacjenci 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka	397= 57,6 49,1-72,8 0,61=	393= 44,0 34,4-49,1 --
95% CI=	(0,47J0,80)=	=--=
a Wartość p	0,0003=	--=
Przeżycie wolne od progresji= Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p*=	= 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
PSA odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* pJvalue	127 (32,0) <0,0001	77 (19,6)= --
PSA=odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* Wartość p	110 (27,7) <0,0001	66 (16,8)= --
Czas do wystąpienia opornego na kastrację raka b gruczołu krokowego
Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka=	20,2= (17,2-23,6) 0,61=	11,7= (10,8-14,7) --
95% CI=	(0,51J0,72)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--
c Czas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0=	19,8=
95% CI=	(27,3J41,2)=	(17,9J22,8)=
Skorygowany współczynnik ryzyka=	0,61=	--=
95% CI=	(0,50J0,75)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera

Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią Badacza).

Gruczolakorak żołądka

Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

Punkt końcowy=	TCF n = 221=	CF n = 224=
Mediana TTP (miesiące) = (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) *wartość p=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (95% CI) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)= wartość p=
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)=	16,7=	25,9=

5,6 = 3,7= (4,86J5.91)= (3,45J4,47)= 1,473= (1,189-1,825) 0,0004= 9,2 = 8,6= (8,38-10,58) (7,16-9,46) 18,4= 8,8= 1,293= (1,041-1,606) 0,0201 36,7 = 25,4= 0,0106=

Nie stratyfikowany test log-rank, CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval).

Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.

Rak głowy i szyi

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z 2 ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce

75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w 2 wymiarach o ≥25%) po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Produkty lecznicze w tym schemacie podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w 2 wymiarach o ≥25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66- 70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (2 razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, 2 razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia).

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5 -FU= n = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) (95% CI) Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=	11,4= (10,1J14,0)=	8,3= (7,4J9,1)=
	0,70= (0,55-0,89) 0,0042=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)= (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	18,6= (15,7J24,0)=	14,5= (11,6J18,7)=
	0,72= (0,56-0,93) 0,0128=
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)= (95% CI) *** wartość p=	67,8= (60,4J74,6)=	53,6= (46,0J61,0)=
	0,006=
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat= leczenia [chemioterapia +/- radioterapia] (%) (95% CI) *** wartość p=	72,3= (65,1J78,8)=	58,6= (51,0J65,8)=
	0,006=
Mediana czasu trwania odpowiedzi na= chemioterapię +/- radioterapię (miesiące) (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	n = 28= 15,7 (13,4J24,6)=	n = 106= 11,7 (10,2J17,4)=
	0,72= (0,52-0,99) 0,0457=

Parametry dotyczące jakości życia

Parametry dotyczące korzyści klinicznych

Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin, w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do 5 doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT).

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 255	Cisplatyna + 5-FU= n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia= (miesiące) (95% CI)=	70,6= (49,0-ND)	30,1= (20,9-51,5)
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) *wartość p=	0,70= (0,54 - 0,90) 0,0058=
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI)=	35,5= (19,3 J=ND)=	13,1= (10,6 - 20,2)
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) **wartość p=	0,71= (0,56 - 0,90) 0,004=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na chemioterapię (%) (95% CI)	71,8= (65,8 - 77,2)	64,2= (57,9 - 70,2)
***wartość p=	0,070=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na badany schemat leczenia [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%)(95% CI)=	76,5= (70,8 - 81,5)	71,5= (65,5 - 77,1)
***wartość p =	0,209=

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Farmakokinetykę docetakselu oceniano w badaniach I fazy, w których pacjentom z rakiem podawano produkt leczniczy w dawce 20-115 mg/m2 pc. Profil kinetyczny docetakselu nie zależy od wielkości dawki i odpowiada farmakodynamicznemu modelowi trójkompartmentowemu z okresami półtrwania w fazach α β i ɣ wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i pomiędzy 11,1 godziny a 17,5 godziny, w przypadku pobrania próbek do 24 godzin. W dodatkowym badaniu oceniającym farmakokinetykę docetakselu w podobnych dawkach (75 – 100 mg/m2 pc.), ale w dłuższym przedziale czasowym (ponad 22 dni), stwierdzono dłuższy średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący pomiędzy 91 a 120 godzin. Długi okres trwania fazy późnej wynika częściowo ze względnie powolnego uwalniania docetakselu z kompartymentu obwodowego.

Dystrybucja

Eliminacja

Specjalne grupy pacjentów

Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Leczenie skojarzone

Prednizon i deksametazon

U 42 pacjentów badano wpływ prednizonu na farmakokinetykę docetakselu, podawanego ze standardową premedykacją deksametazonem. Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.

Działania niepożądane na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

6.1 Substancje pomocnicze

Polisorbat 80 Bezwodny etanol Bezwodny kwas cytrynowy (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwarta 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 10 ml z przezroczystego szkła typu I zamknięta gumowym korkiem typu „fluorotec” z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru żółtego, zawierająca 8 ml koncentratu.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji Produktu leczniczego DOCETAXEL KABI, 160 mg/8 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę NIE STOSOWAĆ z innymi produktami leczniczymi zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik).

DOCETAXEL KABI, 160 mg/8 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu.

Stężenie docetakselu w fiolce produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcie (szybkie podanie) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji.

Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym.

Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów z:

operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych,
operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

DOCETAXEL KABI jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, po niepowodzeniu uprzednio stosowanej chemioterapii.

Rak gruczołu krokowego

DOCETAXEL KABI w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem wskazany jest do leczenia pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.

Gruczolakorak żołądka

Rak głowy i szyi

DOCETAXEL KABI w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany do leczenia indukcyjnego pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi.

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, można profilaktycznie podać G-CSF.

Docetaksel podaje się w postaci 1-godzinnego wlewu, raz na 3 tygodnie.

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Zalecana dawka docetakselu w leczeniu indukcyjnym nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN) wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę, a następnie podanie cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w pierwszej dobie cyklu terapii. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę, przez 5 dni. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 4 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać radioterapię.
Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX 324) W leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka (guz nienadający się do wycięcia, małe prawdopodobieństwo wyleczenia operacyjnego, próba zachowania narządu) płaskonabłonkowego głowy i szyi (ang. SCCHN), zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. w postaci wlewu trwającego 1 godzinę w pierwszej dobie, a następnie cisplatyna w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie trwającym od 30 minut do 3 godzin. Następnie podaje się 5-fluorouracyl w postaci ciągłego wlewu, w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od 1 do 4 doby. Ten schemat podaje się co 3 tygodnie, przez 3 kolejne cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymywać chemioradioterapię.

Zmiany dawek cisplatyny oraz 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich charakterystykach produktu leczniczego. Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną

Modyfikacja dawki kapecytabiny, patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego kapecytabiny.
U pacjentów, u których wystąpił po raz pierwszy 2. stopień toksyczności, który utrzymywał się w czasie następnego cyklu leczenia docetaksel/ kapecytabina, należy opóźnić leczenie do momentu powrotu do stopnia 0-1 i kontynuować leczenie dawkami początkowymi.
U pacjentów, u których, podczas któregokolwiek cyklu leczenia, wystąpił po raz drugi 2. stopień toksyczności lub po raz pierwszy 3. stopień toksyczności należy opóźnić leczenie aż do powrotu do stopnia 0-1, a następnie kontynuować leczenie docetakselem w dawce 55 mg/m2 pc.
W przypadku wystąpienia po raz kolejny któregokolwiek stopnia toksyczności lub w przypadku wystąpienia 4. stopnia toksyczności, trzeba przerwać podawanie docetakselu.

Dostosowanie dawki trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu.

Poniższa tabela przedstawia zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności u pacjentów przyjmujących docetaksel w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (5-FU):

Objawy toksyczności=	Dostosowanie dawki=
Biegunka 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Biegunka 4. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawki docetakselu i 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać terapię.=
Zapalenie jamy= ustnej/zapalenie błony śluzowej 3. stopnia	Pierwszy epizod: zmniejszyć dawkę 5JFU o 20%.= Drugi epizod: przerwać jedynie podawanie 5-FU we wszystkich kolejnych cyklach. Trzeci epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=
Zapalenie jamy= ustnej/zapalenie błony śluzowej 4. stopnia=	Pierwszy epizod: przerwać jedynie podawanie 5JFU we wszystkich kolejnych cyklach. Drugi epizod: zmniejszyć dawkę docetakselu o 20%.=

Informacje na temat dostosowania dawki cisplatyny i 5-fluorouracylu, patrz: odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych po podaniu docetakselu w dawce 100 mg/m2 pc. stosowanego w monoterapii u pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowej i (lub) asparaginowej [AlAT i (lub) AspAT] w surowicy krwi >1,5-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN) i zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej w surowicy >2,5-krotnej wartości GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m2 pc. (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy >GGN i (lub) ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT i AspAT) >3,5-krotnej wartości GGN oraz ze zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej >6-krotnej wartości GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki leku i lek należy stosować zgodnie z zaleceniem. W głównym badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania docetakselu w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu gruczolakoraka żołądka, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >1,5-krotnej wartości GGN, z jednoczesnym zwiększeniem aktywności fosfatazy zasadowej >2,5-krotnej wartości GGN oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny >GGN, było kryterium wykluczenia z udziału w badaniu. Nie zaleca się zmniejszenia dawki w tej grupie pacjentów i nie należy podawać docetakselu, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to ściśle wskazane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z niewydolnością wątroby w chemioterapii skojarzonej w innych wskazaniach.

Sposób podawania

Instrukcja dotycząca przygotowania oraz podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Układ krwiotwórczy

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje skórne

Zatrzymanie płynów

Należy dokładnie monitorować pacjentów, u których występuje ciężkie zatrzymanie płynów takie jak wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.

Zaburzenia układu oddechowego

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Układ nerwowy

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich zaburzeń obwodowego układu nerwowego konieczne jest zmniejszenie dawki docetakselu (patrz punkt 4.2).

Kardiotoksyczność

Zgłaszano przypadki arytmii komorowej, w tym częstoskurczu komorowego (czasami prowadzącego do zgonu) u pacjentów leczonych docetakselem w schematach leczenia skojarzonego, w tym z doksorubicyną, 5 fluorouracylem i (lub) cyklofosfamidem (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie podstawowej oceny kardiologicznej.

Zaburzenia oka

Wtórne nowotwory złośliwe

Zespół rozpadu guza

Inne

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania w leczeniu uzupełniającym w raku piersi

Neutropenia powikłana

U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia powikłana (przedłużająca się neutropenia z gorączką neutropeniczną lub zakażeniem) należy rozważyć podanie G-CSF i zmniejszenie dawki decetakselu (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Substancje pomocnicze

Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 3,55 g alkoholu (etanolu) w każdych 9 ml, co jest równoważne 39,5% w/v. Ilość alkoholu w dawce 9 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 88,9 ml piwa lub 35,6 ml wina.

Podanie produktu leczniczego jest szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową.

Należy rozważyć stosowanie u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka takich, jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 1 godzinę, działanie alkoholu może być zmniejszone.

U noworodków dawki powyżej 80 mg/kg mc. na dobę powodowały ciężką (powodującą zgon) hepatotoksyczność.

Ilość alkoholu obecna w produkcie leczniczym może wpływać na działanie innych produktów leczniczych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa dla wszystkich wskazań

Działania niepożądane uznane za prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane z podawaniem docetakselu zaobserwowane zostały u:

1312 i 121 pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg/m2 pc. i 75 mg/m2 pc. docetakselu w monoterapii.
258 pacjentów otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną.
406 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną.
92 pacjentów leczonych docetakselem w leczeniu skojarzonym z trastuzumabem.
255 pacjentów, którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z kapecytabiną.
332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z prednizonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
1276 pacjentów (744 w TAX 316 i 532 w GEICAM 9805), którzy otrzymywali docetaksel w leczeniu skojarzonym z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem).
300 pacjentów z gruczolakorakiem żołądka (w tym 221 pacjentów w części badania należącym do III fazy oraz 79 pacjentów w części badania należącym do II fazy) leczonych docetakselem w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem).
174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi otrzymujących docetaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem),
545 pacjentów (badanie STAMPEDE), którzy otrzymywali docetaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem i ADT.

Następujące działania niepożądane są często obserwowane po stosowaniu docetakselu:

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%, w tym posocznica i zapalenie płuc, prowadzące do zgonu w 1,7%)	Zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 76,4%), niedokrwistość (G3/4: 8,9%), gorączka neutropeniczna	Trombocytopenia = (G4: 0,2%)
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 5,3%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 4,1%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 4%) zaburzenia smaku (ciężkie: 0,07% przypadków)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze krwi, krwotok=
Zaburzenia układu= oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (ciężkie przypadki: 2,7%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej= (G3/4: 5,3%), biegunka (G3/4: 4%), nudności (G3/4: 4%), wymioty (G3/4: 3%)	Zaparcia (ciężkie: 0,2%), ból brzucha (ciężki: 1%), krwawienie z przewodu pokarmowego (ciężkie przypadki: 0,3%)	Zapalenie przełyku= (ciężkie przypadki: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie; odczyny skórne (G3/4: 5,9%), zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 2,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 1,4%)	Bóle stawów=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zatrzymanie płynów (ciężkie: 6,5%) astenia (ciężkie przypadki: 11,2%), ból	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból w klatce piersiowej bez związku z układem krążenia lub układem oddechowym (ciężkie przypadki 0,4%)
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<4%), G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<3%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<2%)

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc.w monoterapii raka piersi

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: przypadki krwawienia związane z trombocytopenią w stopniu 3/4.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko: jeden przypadek nieodwracalnego wyłysienia po zaprzestaniu leczenia. W 73% odczyny skórne ustępowały w ciągu 21 dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w monoterapii niedrobnokomórkowego raka płuca.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia (G3/4: 5%)= =	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G4: 54,2%),= niedokrwistość (G3/4: 10,8%), trombocytopenia (G4: 1,7%)=	Gorączka neutropeniczna=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	=	Nadwrażliwość (brak ciężkich= przypadków)=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia=	=
Zaburzenia układu nerwowego=	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,8%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 2,5%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu (brak ciężkich przypadków)=
Zaburzenia naczyniowe=	=	Niedociśnienie=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Nudności (G3/4: 3,3%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 1,7%), wymioty (G3/4: 0,8%), biegunka (G3/4: 1,7%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, odczyny skórne (G3/4: 0,8%)	Zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,8%)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki:12,4%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,8%), ból
Badania diagnostyczne		G3/4 Zwiększenie stężenia bilirubiny (<2%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z doksorubicyną w leczeniu raka piersi.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 7,8%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4: 91,7%), niedokrwistość (G3/4: 9,4%), gorączka neutropeniczna, trombocytopenia (G4: 0,8%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 0,4%)	Obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia serca		Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (brak ciężkich przypadków)
206Zaburzenia naczyniowe			Niedociśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 7,8%), biegunka (G3/4: 6,2%), wymioty(G3/4: 5%), zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie przypadki: 0,4%), odczyny skórne (brak ciężkich przypadków)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (ciężkie przypadki: 8,1%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 1,2%), ból=	Reakcja w miejscu= podania wlewu dożylnego
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (<2,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (<2,5%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (<1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (<1%)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 5,7%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G4:51,5%), = niedokrwistość (G3/4: 6,9%), trombocytopenia (G4:0,5%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4:2,5%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3: 3,7%), obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,7%)	Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie = (G3/4: 0,7%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 9,6%), wymioty (G3/4: 7,6%), biegunka (G3/4: 6,4%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 2%)	Zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie, = zaburzenia płytki paznokciowej (ciężkie: 0,7%), odczyny skórne (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=	Bóle mięśni (ciężkie= przypadki: 0,5%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia = (ciężkie: 9,9%), zatrzymanie płynów (ciężkie: 0,7%), gorączka (G3/4: 1,2%)	Reakcje w miejscu= podania wlewu dożylnego, ból
Badania diagnostyczne		G3/4 zwiększenie stężenia bilirubiny (2,1%), G3/4 zwiększenie aktywności AlAT (1,3%)	G3/4 zwiększenie aktywności AspAT (0,5%), G3/4 zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (0,3%)

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raku piersi

Klasyfikacja układów i=narządów MedDRA=	Bardzo częste działania= k iepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%), gorączka neutropeniczna (obejmuje gorączkę neutropeniczną i stosowanie antybiotyków) i neutropenia z posocznicą
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Parestezje, ból głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica
Zaburzenia oka	Nasilenie łzawienia, zapalenie Spojówek
Zaburzenia serca		Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Obrzęk chłonny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa, ból nosa i gardła, zapalenie nosa i gardła, duszność, kaszel, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, rumień, wysypka, zmiany w obrębie paznokci=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni, bóle stawów, bóle= kończyn, bóle kości, bóle pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, obrzęk obwodowy,= gorączka, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, ból, objawy grypopodobne, bóle w klatce piersiowej, dreszcze	Letarg
Badania diagnostyczne	Zwiększenie masy ciała

Opis wybranych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 100 mg/m² pc. w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu raka piersi

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze		Kandydoza jamy ustnej = (G3/4: <1%)=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 63%),= niedokrwistość (G3/4: 10%)	Trombocytopenia (G3/4: 3%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 1%),= zmniejszenie apetytu	Odwodnienie (G3/4: 2%)
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: <1%),= parestezje (G3/4: <1%)	Zawroty głowy, ból głowy (G3/4: <1%), neuropatia obwodowa
Zaburzenia oka	Zwiększone łzawienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból gardła i krtani (G3/4: 2%)	Duszność (G3/4: 1%), kaszel (G3/4: <1%), krwawienie z nosa (G3/4: <1%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej (G3/4:18%), biegunka (G3/4: 14%), nudności (G3/4: 6%), wymioty (G3/4: 4%), zaparcia (G3/4: 1%), ból brzucha (G3/4: 2%), niestrawność	Ból nadbrzusza, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Zespół dłoniowo-podeszwowy (G3/4: 24%), łysienie (G3/4: 6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 2%)	Zapalenie skóry, = wysypka rumieniowata (G3/4: <1%), odbarwienie paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (G3/4: 1%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni (G3/4: 2%),= bóle stawów (G3/4: 1%)	Ból kończyny (G3/4: <1%), ból pleców (G3/4: 1%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia (G3/4: 3%),= gorączka (G3/4: 1%), zmęczenie/osłabienie (G3/4: 5%), obrzęk obwodowy (G3/4: 1%)	Letarg, ból
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała, G3/4 hiperbilirubinemia (9%)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane	Częste działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze	Zakażenia (G3/4: 3,3%)
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Neutropenia (G3/4: 32%),= niedokrwistość (G3/4: 4,9%)	Trombocytopenia (G3/4: 0,6%),= gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%), zaburzenia smaku (G3/4: 0%)=	Obwodowa neuropatia ruchowa= (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka=	=	Zwiększone łzawienie (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia serca=	=	Osłabienie czynności lewej komory serca (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwawienie z nosa (G3/4: 0%), duszność (G3/4: 0,6%), kaszel (G3/4: 0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 2,4%), biegunka (G3/4: 1,2%), zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła (G3/4: 0,9%), wymioty (G3/4: 1,2%)=
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie, zmiany w obrębie paznokci (niezbyt ciężkie)=	Złuszczająca się wysypka (G3/4: 0,3%)=
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów (G3/4: 0,3%),= bóle mięśni (G3/4: 0,3%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie (G3/4: 3,9%),= zatrzymanie płynów (ciężkie:0,6%)

Klasyfikacja układów	Bardzo częste działania	Częste działania niepożądane=
i narządów MedDRA	niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia (G3J4: 12%)I= niedokrwistość, gorączka neutropeniczna (G3-4: 15%)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3-4: 1%)
Zaburzenia endokrynologiczne		Cukrzyca (G3-4: 1%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność (G3: 1%)
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa (≥G3: 2%)a, bół głowy=	Zawroty głowy=
Zaburzenia oka=	=	Niewyraźne widzenie=
Zaburzenia serca=	=	Niedociśnienie (G3: 0%)=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (G3: 1%)I= kaszel (G3: 0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (G3: 1%)	Zapalenie gardła (G3: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka (G3: 3%), zapalenie jamy ustnej (G3: 0%), zaparcia (G3: 0%), nudności (G3: 1%), niestrawność, ból brzucha (G3: 0%), wzdęcia=	Wymioty (G3: 1%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3: 3%)aI= zmiany w obrębie paznokci (G3: 1%)	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3J4: 2%)I= objawy grypopodobne (G3: 0%), osłabienie (G3: 0%), zatrzymanie płynów=	Gorączka (G3: 1%)I= kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3-4: 1%), hipokaliemia (G3: 0%)=

a Z badania GETUG AFU15

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 2,4%), infekcja w przebiegu neutropenii (G3/4: 2,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość = (G3/4:3,0%), neutropenia (G3/4: 59,2%), trombocytopenia (G3/4: 1,6%), Gorączka neutropeniczna (G3/4:NA)
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 1,5%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku (G3/4: 0,6%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: <0,1%)=	Obwodowa neuropatia= ruchowa (G3/4: 0%)	Omdlenie (G3/4: 0%); neurotoksyczność (G3/4: 0%), senność (G3/4: 0%)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek= (G3/4: <0,1%)	Zwiększone łzawienie= (G3/4: <0,1%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu serca= (G3/4: 0,2%)
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca (G3/4: 0,5%)	Niedociśnienie (G3/4: 0%), zapalenie żył (G3/4: 0%)=	Obrzęk limfatyczny= (G3/4: 0%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel (G3/4: 0%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności (G3/4: 5,0%),= zapalenie jamy ustnej (G3/4: 6,0%), wymioty (G3/4: 4,2%), biegunka (G3/4: 3,4%), zaparcia (G3/4: 0,5%)	Ból brzucha (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie = (utrzymujące się: <0,3%), zaburzenia skóry (G3/4: 0,6%), zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,4%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni = (G3/4:0,7%), bóle stawów (G3/4: 0,2%)=
Zaburzenia układu= rozrodczego i piersi	Brak miesiączki = (G3/4: NA)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie = (G3/4: 10,0%), gorączka (G3/4: NA), obrzęk obwodowy (G3/4: 0,2%)
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała (G3/4: 0%), zmniejszenie masy ciała (G3/4: 0,2%)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W badaniu TAX 316, łysienie utrzymujące się przez okres obserwacji po zakończeniu chemioterapii stwierdzono u 687 na 744 pacjentów (92.3%) w ramieniu TAC i u 645 na 736 pacjentów (87.6%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (rzeczywista mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 8 lat), łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w ramieniu TAC (3,9%) i 16 pacjentów w ramieniu FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805, łysienie zaczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się podczas okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u 49 pacjentów (9,2%) w ramieniu TAC i 35 pacjentów (6,7%) w ramieniu FAC. Łysienie lub nasilenie łysienia związane z rozpoczęciem podawania badanego leku, w okresie obserwacji wystąpiło u 42 pacjentów (7,9%) w ramieniu TAC i 30 pacjentów (5,8%) w ramieniu FAC. Pod koniec okresu obserwacji (mediana okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wyniosła 10 lat i 5 miesięcy), łysienie utrzymywało się u 3 pacjentów (0,6%) w ramieniu TAC i 1 pacjenta (0,2%) w ramieniu FAC.

Zespoły mielodysplastyczne stwierdzono u 2 z 744 pacjentów (0.3%) w ramieniu TAC i u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w ramieniu FAC. Po 10 letnim okresie obserwacji w badaniu GEICAM 9850 ostrą białaczkę stwierdzono u 1 z 532 (0,2%) pacjentów w ramieniu TAC. Nie odnotowano przypadków ostrej białaczki u pacjentów w ramieniu FAC. W obu grupach u żadnego pacjenta nie stwierdzono zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania związane z neutropenią u pacjentów otrzymujacych TAC, z lub bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (GEICAM 9805).

	Bez pierwotnej profilaktyki G-CSF (n=111) n (%)=	Z pierwotną profilaktyką= d JCSF (n=421) n (%)=
Neutropenia (w stopniu 4.)=	104 (93,7)=	135 (32,1)=
Gorączka neutropeniczna=	28 (25,2)=	23 (5,5)=
Zakażenie z neutropenią=	14 (12,6)=	21 (5,0)=
Zakażenie z neutropenią (w stopniu 3.- 4.)=	2 (1,8)=	5 (1,2)=

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania Niepożądane=	Częste działania niepożądane=
Zakażenia i zarażenia= pasożytnicze=	Zakażenia z neutropenią,= zakażenia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia krwi i układu= chłonnego	Niedokrwistość (G3/4: 20,9%),= neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocytopenia (G3/4: 8,8%), gorączka neutropeniczna=	=
Zaburzenia układu= immunologicznego=	Nadwrażliwość (G3/4: 1,7%)=	=
Zaburzenia metabolizmu i=odżywiania=	Brak łaknienia (G3/4: 11,7%)=	=
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowa= (G3/4: 8,7%)	Zawroty głowy (G3/4: 2,3%),= obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3%)=
Zaburzenia oka=	=	Zwiększenie łzawienia (G3/4: 0%)= =
Zaburzenia ucha i=błędnika=	=	Upośledzenie słuchu (G3/4: 0%)=
Zaburzenia serca=	=	Zaburzenia rytmu serca = (G3/4: 1,0%)=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegunka (G3/4: 19,7%), nudności (G3/4: 16%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 23,7%), wymioty (G3/4: 14,3%)=	Zaparcia (G3/4: 1,0 %), = ból żołądka i jelit (G3/4: 1,0%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ bolesne połykanie (G3/4: 0,7%)
Zaburzenia skóry i tkanki= podskórnej	Łysienie (G3/4: 4,0%)=	Wysypka/ świąd (G3/4: 0,7%),= zaburzenia płytki paznokciowej (G3/4: 0,7%), złuszczanie się skóry (G3/4: 0%)=
Zaburzenia ogólne i stany	Letarg (G3/4: 19,0%), =	=

w=miejscu podania=	gorączka (G3/4: 2,3%), zatrzymanie płynów (ciężkie/ stanowiące zagrożenie dla życia: 1%)=

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 75 mg/m² pc. w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (w raku głowy i szyi).

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323)

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie (G3/4: 6,3%), zakażenie z neutropenią
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Ból z powodu raka (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 76,3%), niedokrwistość (G3/4: 9,2), trombocytopenia (G3/4: 5,2%)	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu= immunologicznego		Nadwrażliwość (brak= ciężkich przypadków)
Zaburzenia= metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia smaku/ zaburzenia węchu, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6%)	Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie, zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika		Upośledzenie słuchu
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7%)	Zaburzenia rytmu= (G3/4: 0,6%)
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe=	=	Zaburzenia żylne (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 0,6%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 4,0%), biegunka (G3/4: 2,9%), wymioty (G3/4: 0,6%)	Zaparcia, zapalenie= przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 0,6%), ból brzucha, niestrawność, krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6%)=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie (G3/4: 10,9%)	Wysypka ze świądem,= suchość skóry, złuszczanie się skóry (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni (G3/4: 0,6%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 3,4%),= gorączka (G3/4: 0,6%), zatrzymanie płynów, obrzęk
Badania diagnostyczne		Zwiększenie masy ciała

Chemioterapia indukcyjna a następnie chemioradioterapia (TAX 324).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=	Zakażenie (G3/4: 3,6%)=	Zakażenie z neutropenią=	=
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy		Ból z powodu raka (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia = (G3/4: 83,5%), niedokrwistość (G3/4: 12,4), trombocytopenia (G3/4: 4,0%), Neutropenia z gorączką
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia (G3/4: 12,0%)
Zaburzenia układu= nerwowego	Zaburzenia= smaku/ zaburzenia=	Zawroty głowy = (G3/4: 2,0%),
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo częste działania niepożądane	Częste działania= niepożądane	Niezbyt częste= działania niepożądane
	węchu (G3/4: 0,4%), obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2%)	obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia oka		Zwiększone łzawienie	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Upośledzenie słuchu= (G3/4: 1,2%)
Zaburzenia serca		Zaburzenia rytmu= (G3/4: 2,0%)	Niedokrwienie mięśnia= sercowego
Zaburzenia naczyniowe			Zaburzenia żylne
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności = (G3/4: 13,9%), zapalenie jamy ustnej (G3/4: 20,7%), wymioty (G3/4: 8,4%), biegunka (G3/4: 6,8%), zapalenie przełyku/ dysfagia/ ból podczas połykania (G3/4: 12,0%), zaparcie (G3/4: 0,4%)	Niestrawność = (G3/4: 0,8%), ból brzucha (G3/4: 1,2%), krwawienie z przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	Łysienie (G3/4: 4,0%),= wysypka ze świądem	Suchość skóry,= złuszczanie się skóry
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej=		Bóle mięśni = (G3/4: 0,4%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Letarg (G3/4: 4,0%),= gorączka (G3/4: 3,6%), zatrzymanie płynów (G3/4: 1,2%), obrzęk (G3/4: 1,2%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała=		Zwiększenie masy ciała

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia ucha i błędnika Zgłaszano rzadkie przypadki występowania działania ototoksycznego, upośledzenia słuchu i (lub) utraty słuchu.

Zaburzenia naczyniowe Zgłaszano rzadkie przypadki występowania żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki zapalenia mięśni podczas stosowania docetakselu (częstość nieznana).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego; taksany. Kod ATC: L01CD 02

Mechanizm działania

Wykazano in vitro, że docetaksel przerywa w komórkach sieć mikrotubularną, która jest niezbędna do czynności życiowych w komórce w fazie mitozy i interfazy.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

DOCETAXEL KABI w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: leczenie uzupełniające

Pacjenci z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)

Ogólnie, wyniki badania wskazują na pozytywny współczynnik korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy pacjentek leczonych schematem TAC analizowano zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami ryzyka:

		Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)=			Całkowity czas przeżycia (OS)=
Podgrupa pacjentów	Liczba pacjentów	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==	Współcz. ryzyka*	95%CI=	p ==
Liczba węzłów zajętych
Całkowita	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67 - 1,112	0,2746

współczynnik ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC związany jest z dłuższym czasem przeżycia bez objawów choroby oraz całkowitym czasem przeżycia w porównaniu ze schematem FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy kwalifikują się do otrzymania chemioterapii (GEICAM 9805)

Dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla schematu TAC w porównaniu do schematu FAC nie zmienił się.

Analizy podgrupy – badanie dotyczące leczenia uzupełniającego u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

Podgrupa pacjentów=	Liczba pacjentów w grupie TAC	Przeżycie bez nawrotu choroby (DFS)
		Współczynnik= ryzyka*	95% CI
Ogółem	539	0,68	0,49-0,93
1. kategoria wiekowa
<50 lat	260	0,67	0,43-1,05
≥50 lat=	279	0,67	0,43-1,05
2. kategoria wiekowa
<35 lat	42	0,31	0,11-0,89
≥35 lat=	497	0,73	0,52-1,01
Status receptorów hormonalnych
Negatywny	195	0,7	0,45-1,1
Pozytywny=	344	0,62	0,4-0,97
Rozmiar guza
≤2 cm	285	0,69	0,43-1,1
>2 cm=	254	0,68	0,45-1,04
Stopień złośliwości histologicznej
Stopień 1. (włączając stopień nieoszacowany)	64	0,79	0,24-2,6
Stopień 2.	216	0,77	0,46-1,3
Stopień 3.=	259	0,59	0,39-0,9
Statsu menopazu alny
Przed menopauzą	285	0,64	0,40-1
Po menopauzie=	254	0,72	0,47-1,12

współczynnik ryzyka (TAC/FAC) mniejszy niż 1 wskazuje, że schemat TAC jest związany z dłuższym czasem przeżycia bez nawrotu choroby w porównaniu ze schematem FAC.

Podgrupy=	TAC (n=539)	FAC (n=521)	Współczynnik ryzyka (TAC/FAC) (95% CI)=	wartość p
Spełnia kryteria odnośnie wskazania do zastosowania chemioterapii a
Nie	18/214 (8,4%)	26/227 (11,5%)	0,796 (0,434-1,459)	0,4593
Tak	48/325 (14,8%)	69/294 (23,5%)	0,606 (0,42-0,877)	0,0072

Współczynnik ryzyka został oszacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z grupą leczoną jako czynnikiem.

Docetaksel w monoterapii

Podczas tych 2 badań III fazy profil bezpieczeństwa stosowania docetakselu był zgodny z obserwowanym podczas badań II fazy (patrz punkt 4.8).

Więcej działań niepożądanych o stopniu nasilenia 3/4 obserwowano po stosowaniu docetakselu w monoterapii (55,4%) w porównaniu do paklitakselu (23,0%).

Docetaksel w chemioterapii skojarzonej z doksorubicyną

Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną, p = 0,0138. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła odpowiednio 37,3 tygodnia (33,4 - 42,1; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 31,9 tygodnia (27,4 - 36,0; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.
Ogólny odsetek odpowiedzi był statystycznie znamiennie większy w grupie badanej niż w grupie kontrolnej, p = 0,009 i wynosił 59,3% (52,8 – 65,9; przedział ufności 95%) w grupie badanej oraz 46,5% (39,8 – 53,2; przedział ufności 95%) w grupie kontrolnej.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem

Parametr	Docetaksel i trastuzumab1 n = 92	Docetaksel1 n = 94
Współczynnik odpowiedzi= (CI 95%)=	61% (50J71)=	34% (25J45)=
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) (CI 95%)=	11,4 (9,2J15,0)=	5,1 (4,4J6,2)=
Mediana TTP (miesiące)= (CI 95%)=	10,6 (7,6J12,9)=	5,7 (5,0J6,5)=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (CI 95%)=	30,5O=(26,8Jnw)=	22,1O=(17,6J28,9)=

TTP = czas wolny od progresji (time to progression). „nw” wskazuje, że nie można było wyznaczyć lub czas nie został jeszcze osiągnięty.

1 Pełna analiza (intent-to-treat).

2 Oszacowana mediana czasu przeżycia.

Docetaksel w skojarzeniu z kapecytabiną

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pacjenci uprzednio leczeni chemioterapią z radioterapią lub bez radioterapii

Docetaksel w skojarzeniu z pochodnymi platyny u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią

Dane dotyczące czasu przeżycia, średniego czasu do wystąpienia progresji oraz odsetków odpowiedzi na leczenie przedstawia poniższa tabela:

	TCis= n = 408=	VCis= n = 404=	Analiza statystyczna=
Całkowity czas przeżycia (główny punkt końcowy):=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	11,3=	10,1=	Współczynnik ryzyka: 1,122= [97,2% przedział ufności: 0,937; 1,342]*
Roczny czas przeżycia (%)	46	41	Różnice w leczeniu: 5,4% [95% przedział ufności: - 1,1; 12,0]
2-letni czas przeżycia (%)	21	14	Różnice w leczeniu: 6,2% [95% przedział ufności: 0,2; 12,3]
Mediana czasu do wystąpienia progresji (w tygodniach):	22,0	23,0=	Współczynnik ryzyka: 1,032= [95% przedział ufności: 0,876; 1,216]
Ogólny odsetek odpowiedzi na leczenie (%):	31,6	24,5	Różnice w leczeniu: 7,1% [95% przedział ufności: 0,7; 13,5]

*: Właściwe przy wielokrotnych porównaniach i dostosowane do czynników stratyfikacyjnych w obrębie ocenianej grupy pacjentów (stadium choroby oraz obszar leczenia).

Nie udowodniono równoważności, ani mniejszej skuteczności leczenia skojarzonego docetakselu z karboplatyną wobec leczenia referencyjnego VCis.

Rak gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

docetaksel 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli,
docetaksel 30 mg/m2 pc. podawane co tydzień przez pierwsze 5 tygodni, w 6-tygodniowym cyklu, przez 5 cykli,
mitoksantron 12 mg/m2 pc. co 3 tygodnie przez 10 cykli. Wszystkie 3 schematy podawane były w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem podawanymi stale po 5 mg 2 razy na dobę.

Punkt końcowy=	aocetak=sel co 3 tygodnie=	aocetak=sel co tydzień=	Mitoksantron= co 3 tygodnie=
Liczba pacjentów= Mediana czasu przeżycia (miesiące) 95% CI Współczynnik ryzyka 95% CI wartość p†*	335= 18,9 (17,0-21.2) 0,761 (0.619-0,936) 0,0094	334= 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624	337=16,5(14,4-18,6)---
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi PSA** (%) 95% CI wartość p*=	291= 45,4 (39,5-51,3) 0,0005	282= 47,9 (41,9-53,9) <0,0001	300= 31,7 (26,4-37,3) -
Liczba pacjentów= Współczynnik odpowiedzi bólowej (%) 95% CI wartość p*=	153= 34,6 (27,1-42,4) 0,0107=	154= 31,2 (24,0-39,1) 0.0798=	157= 21,7 (15,5-28,9) -
Liczba pacjentów= współczynnik odpowiedzi ze strony guza wartość p*=	141= 12,1 (7,2-18,6) 0,1112	134= 8,2 (4,2-14,2) 0,5853=	137= 6,6 (3,0-12,1) -

† - Stratyfikowany test log-rank

- Próg istotności statystycznej = 0,0175 ** - PSA: antygen swoisty gruczołu krokowego

Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami

Badanie STAMPEDE

standardowe leczenie + docetaksel 75 mg/m², podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
tylko standardowe leczenie. Docetaksel podawano według schematu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę w sposób ciągły. Wśród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61%) miało przerzuty, 362 zrandomizowano do docetakselu w połączeniu ze standardowym leczeniem, 724 otrzymało standardowe leczenie jako jedyne postępowanie.

Wyniki skuteczności u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami w grupie otrzymującej docetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w poniższej tabeli:

Punkt końcowy	Docetaksel + standardowe leczenie=	ptandaorwedleczenie=
Liczba pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) 95% CI	362= 62 51-73=	724= 43 40J48=
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,76 (0,62-0,92) 0,005
Czas przeżycia bez niekorzystnych b zdarzeń
Mediana (miesiące) 95% CI	20,4= 16,8-25,2	12 9,6-12
Skorygowany współczynnik ryzyka= 95% CI a Wartość p	0,66 (0,57-0,76) < 0,001

Badanie CHAARTED

ADT + docetaksel 75 mg/m² podawany od początku ADT, podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli,
monoterapia ADT.

Wyniki skuteczności ramienia z docetakselem w porównaniu z ramieniem kontrolnym podsumowano w poniższej tabeli:

Skuteczność docetakselu i ADT w leczeniu pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (CHAARTED).

Punkt końcowy	Docetaksel + ADT	ADT bez leku
Liczba pacjentów Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) Wszyscy pacjenci 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka=	397= 57,6 49,1-72,8 0,61=	393= 44,0 34,4-49,1 --
95% CI=	(0,47J0,80)=	=--=
a Wartość p	0,0003=	--=
Przeżycie wolne od progresji= Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p*=	= 19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P<0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
PSA odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* pJvalue	127 (32,0) <0,0001	77 (19,6)= --
PSA=odpowiedź⨪=po 6 miesiącach =N(%)= a* Wartość p	110 (27,7) <0,0001	66 (16,8)= --
Czas do wystąpienia opornego na kastrację raka b gruczołu krokowego
Mediana (miesiące) 95% CI Skorygowany współczynnik ryzyka=	20,2= (17,2-23,6) 0,61=	11,7= (10,8-14,7) --
95% CI=	(0,51J0,72)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--
c Czas do progresji klinicznej
Mediana (miesiące)	33,0=	19,8=
95% CI=	(27,3J41,2)=	(17,9J22,8)=
Skorygowany współczynnik ryzyka=	0,61=	--=
95% CI=	(0,50J0,75)=	--=
a* Wartość p	<0,0001	--

a Zmienne czasu do zdarzenia: stratyfikowany test log-rank. Zmienne współczynnika odpowiedzi: dokładny test Fishera

Wartość p dla celów opisowych. ** Odpowiedź PSA: odpowiedź antygenu specyficznego dla prostaty: poziom PSA <0,2 ng/ml zmierzony w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 4 tygodni. b Czas do wystąpienia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. zwiększenie objawowych przerzutów do kości, progresja według kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST) lub pogorszenie kliniczne z powodu raka według opinii Badacza), cokolwiek nastąpi pierwsze. c Czas do progresji klinicznej = czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; progresja według RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu raka zgodnie z opinią Badacza).

Gruczolakorak żołądka

Skuteczność docetakselu w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem żołądka

Punkt końcowy=	TCF n = 221=	CF n = 224=
Mediana TTP (miesiące) = (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) *wartość p=
Mediana czasu przeżycia (miesiące) = (95% CI) Wskaźnik szacunkowy dla okresu 2 lat (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (CR+PR) (%)= wartość p=
Wpływ na progresję choroby jako najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (%)=	16,7=	25,9=

5,6 = 3,7= (4,86J5.91)= (3,45J4,47)= 1,473= (1,189-1,825) 0,0004= 9,2 = 8,6= (8,38-10,58) (7,16-9,46) 18,4= 8,8= 1,293= (1,041-1,606) 0,0201 36,7 = 25,4= 0,0106=

Nie stratyfikowany test log-rank, CI oznacza przedział ufności (ang. confidence interval).

Analizy w podgrupach, z uwzględnieniem wieku, płci i rasy wykazywały stale przewagę grupy TCF nad grupą CF.

Rak głowy i szyi

Chemioterapia indukcyjna, a następnie radioterapia (TAX 323) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi określano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy

bez ślepej próby (TAX 323). W badaniu tym, 358 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO, wynoszącym 0 lub 1, randomizowano do jednego z 2 ramion leczenia. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc., a następnie cisplatynę (P) w dawce 75 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie trwającym 5 dni. Ten schemat leczenia podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach występowania co najmniej małej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza mierzonego w 2 wymiarach o ≥25%) po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy w leczeniu wynoszącym minimalnie 4 tygodnie i maksymalnie 7 tygodni, pacjenci bez progresji choroby otrzymywali radioterapię zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w poszczególnych zakładach medycznych, przez okres 7 tygodni (schemat TPF/RT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. i kolejno 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni (schemat PF). Produkty lecznicze w tym schemacie podawano co 3 tygodnie, przez 4 cykle, w przypadkach wystąpienia co najmniej jednego przypadku mniej wyraźnej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wymiaru guza zmierzonego w 2 wymiarach o ≥25 %) zaobserwowane po 2 cyklach. Na zakończenie chemioterapii, po okresie przerwy wynoszącym od 4 tygodni do maksymalnie 7 tygodni, pacjenci, u których nie wystąpiła progresja, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT), zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym zakładzie opieki medycznej (PF/RT). Leczenie miejscowe w postaci napromieniania stosowano z użyciem frakcjonowania konwencjonalnego (1,8 Gy – 2,0 Gy raz na dobę, przez 5 dni w tygodniu, z dawką całkowitą 66- 70 Gy) albo w postaci schematów napromieniania przyspieszonych i (lub) hyperfrakcjonowanych (2 razy na dobę, z minimalnym okresem między frakcjami, wynoszącym 6 godzin, przez 5 dni w tygodniu). Ogólna zalecana dawka w schematach przyspieszonych wynosiła 70 Gy, a w schematach hyperfrakcjonowanych 74 Gy. Operacyjne wycięcie guza jest dozwolone po chemioterapii, przed lub po radioterapii. Pacjenci w grupie leczonej schematem TPF otrzymywali profilaktycznie antybiotyk cyprofloksacynę w dawce 500 mg podawaną doustnie, albo inny odpowiedni antybiotyk, 2 razy na dobę, przez 10 dni, zaczynając od 5. dnia w każdym cyklu. Podstawowym punktem końcowym w tym badaniu było przeżycie bez progresji (PFS, ang. progression-free survival). Było ono statystycznie znamiennie dłuższe w grupie pacjentów otrzymujących schemat leczenia TPF w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących schemat PF, p = 0,0042 (mediana PFS odpowiednio: 11,4 w porównaniu z 8,3 miesiąca). Mediana ogólnego okresu obserwacji wynosiła 33,7 miesiąca. Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) była także znamiennie większa w grupie TPF w porównaniu z grupą PF (mediana OS wynosiła odpowiednio: 18,6 w porównaniu z 14,5 miesiąca). Stwierdzono zmniejszenie ryzyka zgonu o 28% (p = 0,0128). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki skuteczności leczenia:

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia).

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 177	Cisplatyna + 5 -FU= n = 181
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące) (95% CI) Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI) * wartość p=	11,4= (10,1J14,0)=	8,3= (7,4J9,1)=
	0,70= (0,55-0,89) 0,0042=
Mediana czasu przeżycia (miesiące)= (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	18,6= (15,7J24,0)=	14,5= (11,6J18,7)=
	0,72= (0,56-0,93) 0,0128=
Najlepsza całkowita odpowiedź na chemioterapię (%)= (95% CI) *** wartość p=	67,8= (60,4J74,6)=	53,6= (46,0J61,0)=
	0,006=
Najlepsza całkowita odpowiedź na badany schemat= leczenia [chemioterapia +/J=radioterapia] (%)=	72,3= (65,1J78,8)=	58,6= (51,0J65,8)=
(95% CI)= *** wartość p=	0,006=
Mediana czasu trwania odpowiedzi na= chemioterapię +/- radioterapię (miesiące) (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) ** wartość p=	n = 28= 15,7 (13,4J24,6)=	n = 106= 11,7 (10,2J17,4)=
	0,72= (0,52-0,99) 0,0457=

Parametry dotyczące jakości życia

Parametry dotyczące korzyści klinicznych

Chemioterapia indukcyjna, a następnie chemioradioterapia (TAX324) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (SCCHN) określano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy bez ślepej próby (TAX324). W badaniu tym wzięło udział 501 pacjentów z miejscowo zaawansowanym SCCHN oraz wskaźnikiem czynnościowym według WHO wynoszącym 0 lub 1. Populacja badana obejmowała pacjentów z guzem, który nie nadawał się do wycięcia, pacjentów z małym prawdopodobieństwem wyleczenia operacyjnego i pacjentów, u których zamierzano zachować narząd. Analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dotyczyła wyłącznie punktów końcowych w zakresie przeżycia i nie badano powodzenia leczenia pod względem zachowania narządu. Pacjentów randomizowano do jednego z dwóch ramion. Pacjentom w ramieniu docetakselu podawano docetaksel (T) w dawce 75 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym, w pierwszej dobie, a następnie cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do czwartej doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (TPF/CRT). Pacjenci w ramieniu porównawczym przyjmowali cisplatynę (P) w dawce 100 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym od 30 minut do 3 godzin, w pierwszej dobie. Kolejno podawano 5-fluorouracyl (F) w postaci ciągłego wlewu dożylnego w dawce 1000 mg/m2 pc. na dobę, od pierwszej do 5 doby. Cykle powtarzano co 3 tygodnie, przez 3 cykle. Wszystkim pacjentom, u których nie występowała progresja choroby, podawano chemioradioterapię (CRT) według protokołu (PF/CRT).

Skuteczność docetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (analiza populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

Punkt końcowy=	Docetaksel + cisplatyna + 5-FU n = 255	Cisplatyna + 5-FU n = 246
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)=	70,6= (49,0-ND)	30,1= (20,9-51,5)
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) *wartość p=	0,70= (0,54 - 0,90) 0,0058=
Mediana przeżycia bez progresji (miesiące)= (95% CI)=	35,5= (19,3 J=ND)=	13,1= (10,6 J=20,2)=
Współczynnik ryzyka:= (95% CI) **wartość p	0,71= (0,56 - 0,90) 0,004
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na chemioterapię (%) (95% CI)=	71,8= (65,8 - 77,2)	64,2= (57,9 - 70,2)
***wartość p=	0,070=
Najlepsza całkowita odpowiedź (CR + PR)= na badany schemat leczenia [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%)(95% CI)=	76,5= (70,8 - 81,5)	71,5= (65,5 - 77,1)
***wartość p =	0,209=

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Dystrybucja

Eliminacja

Specjalne grupy pacjentów

Zatrzymanie płynów Klirens docetakselu nie różnił się u pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów.

Leczenie skojarzone

Prednizon Nie obserwowano wpływu prednizonu na farmakokinetykę docetakselu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego działania docetakselu.

Działania niepożądane na jądra, obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach sugerują, że docetaksel może zaburzać płodność u mężczyzn.

6.1 Substancje pomocnicze

Polisorbat 80 Bezwodny etanol Bezwodny kwas cytrynowy (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwarta 2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 10 ml z przezroczystego szkła typu I zamknięta gumowym korkiem typu „fluorotec” z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zdejmowanym wieczkiem koloru pomarańczowego, zawierająca 9 ml koncentratu.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego

Przygotowanie roztworu do infuzji Produktu leczniczego DOCETAXEL KABI, 180 mg/9 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierającego tylko 1 fiolkę NIE STOSOWAĆ z innymi produktami leczniczymi zawierającymi docetaksel w 2 fiolkach (koncentrat i rozpuszczalnik).

DOCETAXEL KABI, 180 mg/9 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji NIE wymaga wcześniejszego rozcieńczenia rozpuszczalnikiem i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu.

Stężenie docetakselu w fiolce produktu leczniczego DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml wynosi 20 mg/ml. Odpowiednią objętość produktu leczniczego DOCETAXEL KABI koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy wstrzyknąć jako pojedyncze wstrzyknięcie (szybkie podanie) do worka lub butelki z płynem infuzyjnym zawierających 250 ml 5% roztworu glukozy lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do infuzji.

Worek lub butelkę z płynem infuzyjnym należy mieszać ręcznie ruchem obrotowym.

Roztwór do infuzji w worku należy zużyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC, włączając 1 godzinę przeznaczoną na podanie pacjentowi wlewu dożylnego.

Docetaksel w postaci roztworu do infuzji jest roztworem przesyconym i z czasem może krystalizować. Jeśli pojawią się kryształy, roztworu nie wolno używać i należy go usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg/ml

Dawka 80 mg/4 ml

Dawka 120 mg/6 ml

Dawka 160 mg/8 ml

Dawka 180 mg/9 ml

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty