Doptelet

Każda tabletka powlekana zawiera awatrombopag maleinianu w ilości odpowiadającej 20 mg awatrombopagu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 120,8 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7,6 mm tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „AVA” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie.

Produkt leczniczy Doptelet jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi.

Produkt leczniczy Doptelet jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. primary chronic immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny).

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Produkt leczniczy Doptelet należy przyjmować o tej samej porze dnia (np. rano lub wieczorem) z pokarmem, w tym również w przypadku przyjmowania dawki rzadziej niż raz na dobę.

Przewlekła choroba wątroby

Przed podaniem produktu leczniczego Doptelet i w dniu zabiegu należy uzyskać taką liczbę płytek krwi, aby zapewnić odpowiedni wzrost liczby płytek krwi, bez nieoczekiwanego wysokiego wzrostu liczby płytek krwi w populacjach pacjentów określonych w punktach 4.4 i 4.5.

Zalecana dawka dobowa awatrombopagu zależy od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz Tabela 1). Dawkowanie należy rozpocząć od 10 do 13 dni przed planowanym zabiegiem. Pacjent powinien być poddany zabiegowi od 5 do 8 dni po otrzymaniu ostatniej dawki awatrombopagu.

Tabela 1: Zalecana dawka dobowa awatrombopagu

Liczba płytek krwi (×109/l) Dawka podawana raz na dobę Czas trwania leczenia

< 40 60 mg (trzy tabletki 20 mg) 5 dni od ≥ 40 do < 50 40 mg (dwie tabletki 20 mg) 5 dni

Czas trwania leczenia W związku z ograniczonymi informacjami nie należy przyjmować awatrombopagu dłużej niż przez 5 dni.

Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować jednorazowo dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia.

Przewlekła małopłytkowość immunologiczna

Należy stosować najmniejszą dawkę produktu leczniczego Doptelet potrzebną do uzyskania i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 × 109/l koniecznej do zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie należy stosować awatrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi ogólnie wzrastała w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania awatrombopagu i zmniejszała się w okresie 1 do 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia.

Schemat dawki początkowej Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Doptelet to 20 mg (1 tabletka) raz na dobę z pokarmem.

Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia należy oceniać liczbę płytek krwi co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania stabilnej liczby płytek krwi w zakresie ≥ 50 × 109/l i ≤ 150 × 109/l. Podczas pierwszych tygodni leczenia należy monitorować liczbę płytek krwi dwa razy na tydzień u pacjentów otrzymujących awatrombopag tylko raz lub dwa razy w tygodniu. Po dostosowaniu dawki w trakcie leczenia również należy monitorować liczbę płytek krwi dwa razy na tydzień.

Ze względu na potencjalne ryzyko wzrostu liczby płytek krwi powyżej 400 × 109/l w ciągu pierwszych tygodni leczenia pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadpłytkowości. Po przywróceniu stabilnej liczby płytek krwi należy oznaczać liczbę płytek krwi co najmniej raz na miesiąc. Po zaprzestaniu stosowania awatrombopagu należy oznaczać liczbę płytek krwi raz na tydzień przez co najmniej 4 tygodnie.

Dostosowanie dawki (patrz tabela 2 i tabela 3) jest oparte na odpowiedzi liczby płytek krwi. Nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 40 mg (2 tabletki).

Tabela 2: Dostosowanie dawki awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą pierwotną
małopłytkowością immunologiczną
Liczba płytek krwi (× 109/l)	Dostosowanie dawki lub działanie
< 50 po co najmniej 2 tygodniach leczenia awatrombopagiem	• Zwiększyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3.
	• Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tego schematu
	i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 150 i ≤ 250	• Zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3.
	• Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tego schematu
	i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
	• Przerwać podawanie awatrombopagu.
	• Zwiększyć częstość monitorowania liczby płytek krwi do
> 250	dwóch razy w tygodniu.
	• Gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 100 × 109/l,
	zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3
	i wznowić leczenie.
< 50 po 4 tygodniach stosowania awatrombopagu 40 mg raz na dobę
	• Zaprzestać leczenia awatrombopagiem.
> 250 po 2 tygodniach stosowania awatrombopagu 20 mg co tydzień
	• Zaprzestać leczenia awatrombopagiem.
Tabela 3: Poziomy dawki awatrombopagu w celu dostosowania dawki u pacjentów z przewlekłą
pierwotną małopłytkowością immunologiczną
Dawka≠		Poziom dawki
40 mg raz na dobę		6
40 mg trzy razy w tygodniu ORAZ 20 mg w cztery pozostałe dni każdego		5
tygodnia
20 mg raz na dobę*		4
20 mg trzy razy w tygodniu		3
20 mg dwa razy w tygodniu LUB 40 mg raz w tygodniu		2
20 mg raz w tygodniu		1
* Schemat dawki początkowej w przypadku wszystkich pacjentów z wyjątkiem przyjmujących
produkty lecznicze umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność lub umiarkowane lub
silne podwójne inhibitory aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9.

≠ Pacjenci przyjmujący awatrombopag rzadziej niż raz na dobę powinni przyjmować produkt leczniczy w sposób spójny z tygodnia na tydzień. Poziom dawki 3: trzy nie następujące po sobie dni w tygodniu, np. poniedziałek, środa i piątek Poziom dawki 2: dwa nie następujące po sobie dni w tygodniu, np. poniedziałek i piątek Poziom dawki 1: ten sam dzień w każdym tygodniu, np. poniedziałek

W przypadku pominięcia dawki pacjenci powinni przyjąć pominiętą dawkę awatrombopagu, jak tylko sobie o tym przypomną. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek naraz w celu uzupełnienia pominiętej dawki i powinni przyjąć następną dawkę zgodnie z aktualnym schematem.

Awatrombopag można podawać dodatkowo do innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu ITP. W razie podawania awatrombopagu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu pierwotnej ITP należy monitorować liczbę płytek krwi w celu uniknięcia liczby płytek krwi poza zalecanym zakresem i określenia, czy należy zmniejszyć dawkę któregokolwiek z produktów leczniczych.

Zaprzestanie leczenia Należy zaprzestać leczenia awatrombopagiem, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do ≥ 50 × 109/l po 4 tygodniach podawania maksymalnej dawki 40 mg raz na dobę. Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Doptelet, jeśli liczba płytek krwi jest większa niż 250 × 109/l po 2 tygodniach podawania dawki 20 mg raz w tygodniu.

Zalecana dawka w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujących aktywność lub umiarkowanych lub silnych podwójnych inhibitorów aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną Zalecane dawki początkowe awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną otrzymujących jednocześnie inne produkty lecznicze podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4: Zalecana dawka początkowa awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą pierwotną
małopłytkowością immunologiczną w zależności od jednocześnie stosowanych
produktów leczniczych
Jednocześnie stosowane produkty lecznicze	Zalecana dawka początkowa
Produkty lecznicze umiarkowanie lub silnie podwójnie	20 mg (1 tabletka) trzy razy
indukujące aktywność CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego	w tygodniu
CYP2C9 (np. flukonazol)
Umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności	40 mg (2 tabletki) raz na dobę
CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np.
ryfampicyna, enzalutamid)

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Awatrombopag nie jest wydalany przez nerki i dlatego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Awatrombopagu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).

Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych informacji, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awatrombopagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik MELD > 24) (patrz punkt 4.4). Nie przewiduje się potrzeby wprowadzania zmiany dawki u tych pacjentów. Leczenie awatrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Choroby współistniejące Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awatrombopagu u dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP oraz ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV], wirusem zapalenia wątroby typu C [HCV] ani u osób ze stwierdzonym toczniem rumieniowatym układowym, ostrym zapaleniem wątroby, czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, chorobą limfoproliferacyjną, zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, białaczką, mielodysplazją (MDS), współistniejącą chorobą nowotworową i poważną chorobą sercowo-naczyniową (np. zastoinowa niewydolność serca stopnia III/IV, migotanie przedsionków, stan po pomostowaniu tętnic wieńcowych lub implantacji stentu).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awatrombopagu u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Aktualnie dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych, a młodszych niż 18 lat, przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.

Polimorfizmy utraty funkcji cytochromu CYP2C9 U pacjentów z mutacjami CYP2C92 i CYP2C93 narażenie na awatrombopag może prowadzić do zwiększenia polimorfizmów utraty funkcji. Zdrowi uczestnicy (n = 2), którzy byli homozygotami pod względem tych mutacji (osoby słabo metabolizujące), wykazywali około 2-krotnie większe narażenie niż osoby z cytochromem CYP2C9 typu dzikiego.

Sposób podawania

Doptelet jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy przyjmować z pokarmem (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Incydenty zakrzepowe/zatorowo-zakrzepowe

Wiadomo, że u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby występuje zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Zakrzepicę żyły wrotnej zgłaszano z większą częstością u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, u których liczba płytek krwi wynosiła > 200 × 109/l, otrzymujących agonistę receptora trombopoetyny (patrz punkt 4.8). Wśród pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną incydenty zakrzepowo-zatorowe (tętnicze lub żylne) wystąpiły u 7% (9/128) pacjentów otrzymujących awatrombopag (patrz punkt 4.8).

Produktu leczniczego Doptelet nie badano u pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami zatorowo-zakrzepowymi. Należy rozważyć potencjalne zwiększone ryzyko zakrzepicy podczas podawania produktu leczniczego Doptelet pacjentom ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym między innymi z genetycznymi chorobami sprzyjającymi zakrzepicy (np. czynnik V Leidena, protrombina 20210A, niedobór antytrombiny lub niedobór białka C lub S), nabytymi czynnikami ryzyka (np. zespół antyfosfolipidowy), w zaawansowany wiek, pacjenci z przedłużonymi okresami unieruchomienia, nowotwory złośliwe, antykoncepcja i hormonalna terapia zastępcza, zabieg chirurgiczny/urazy, otyłość i palenie. Doptelet nie powinien być podawany pacjentom z przewlekłą chorobą wątroby lub przewlekłą małopłytkowością immunologiczną w celu normalizacji liczby płytek krwi.

Wydłużenie odstępu QTc w związku z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi

W przypadku narażenia podobnego do osiąganego po dawkach 40 mg i 60 mg produkt leczniczy Doptelet nie wydłużał odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu. Na podstawie analizy danych z połączonych badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby nie przewiduje się średniego efektu wydłużenia odstępu QTc > 20 ms w przypadku stosowania największego zalecanego schematu dawkowania terapeutycznego. Należy jednak zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Doptelet jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4/5 i CYP2C9 lub z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami aktywności CYP2C9, ponieważ te produkty lecznicze mogą zwiększać narażenie na awatrombopag. Należy również zachować ostrożność u pacjentów z polimorfizmami utraty funkcji cytochromu CYP2C9, ponieważ mogą one zwiększać narażenie na awatrombopag.

Nawrót małopłytkowości i krwawienia po zaprzestaniu leczenia u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną

Istnieje prawdopodobieństwo nawrotu małopłytkowości u pacjentów z ITP po zaprzestaniu leczenia awatrombopagiem. Po zaprzestaniu leczenia awatrombopagiem u większości pacjentów liczba płytek krwi powraca do poziomu początkowego w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawienia, a w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia, jeśli zaprzestanie się leczenia awatrombopagiem w obecności produktów leczniczych przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem zmniejszenia liczby płytek krwi i podjąć odpowiednie działania medyczne, aby uniknąć krwawienia po zaprzestaniu leczenia awatrombopagiem. W przypadku zaprzestania leczenia awatrombopagiem zaleca się wznowienie leczenia ITP zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Dodatkowe działania medyczne mogą obejmować zaprzestanie leczenia przeciwzakrzepowego i (lub) przeciwpłytkowego, odwrócenie leczenia przeciwzakrzepowego lub wspomaganie płytek krwi.

Zwiększone stężenie retykuliny w szpiku kostnym

Przypuszcza się, że zwiększone stężenie retykuliny w szpiku kostnym jest wynikiem stymulacji receptora trombopoetyny (TPO), co prowadzi do zwiększenia liczby megakariocytów w szpiku kostnym, które mogą następnie uwalniać cytokiny. Na zwiększone stężenie retykuliny mogą wskazywać zmiany morfologiczne w komórkach krwi obwodowej i stan ten można wykryć na podstawie biopsji szpiku kostnego. Z tego względu, przed i w trakcie leczenia awatrombopagiem zaleca się wykonanie badań w kierunku wykrycia nieprawidłowości morfologicznych komórek przy użyciu rozmazu krwi obwodowej i morfologii krwi.

W przypadku stwierdzenia utraty skuteczności i nieprawidłowego rozmazu krwi obwodowej u pacjentów należy zaprzestać leczenia awatrombopagiem, wykonać badanie lekarskie i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z odpowiednim barwieniem w kierunku retykuliny. Należy dokonać porównania z wcześniejszą biopsją szpiku kostnego, o ile jest dostępna. W przypadku utrzymania skuteczności, lecz stwierdzenia nieprawidłowego rozmazu krwi obwodowej u pacjentów, lekarz powinien postępować zgodnie z odpowiednią oceną kliniczną, w tym rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego i ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania awatrombopagu oraz wziąć pod uwagę alternatywne opcje leczenia ITP.

Progresja istniejącego zespołu mielodysplastycznego (MDS)

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Doptelet w leczeniu małopłytkowości spowodowanej przez MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Doptelet poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości spowodowanej przez MDS.

Istnieje teoretyczna obawa, że agoniści receptora trombopoetyny (TPO-R) mogą stymulować progresję istniejących hematologicznych nowotworów złośliwych, takich jak MDS. Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które prowadzą do ekspansji i różnicowania trombopoetycznych komórek progenitorowych oraz wytwarzania płytek krwi. TPO-R ulega ekspresji głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej.

Rozpoznanie ITP u dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku należy potwierdzić poprzez wykluczenie innych stanów klinicznych z występowaniem małopłytkowości, w szczególności należy wykluczyć rozpoznanie MDS. Należy rozważyć wykonanie aspiracji i biopsji szpiku kostnego w trakcie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u osób z objawami ogólnoustrojowymi lub nieprawidłowymi oznakami, takimi jak zwiększenie liczby obwodowych komórek blastycznych.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Istnieją ograniczone informacje dotyczące stosowania awatrombopagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik MELD > 24). Leczenie awatrombopagiem należy rozpoczynać u takich pacjentów wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni otrzymywać wsparcie zgodne z praktyką kliniczną obejmujące ścisłą obserwację pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów pogorszenia lub wystąpienia nowej encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz tendencji do zakrzepicy lub krwawienia poprzez monitorowanie zależnie od potrzeb prób wątrobowych, badań stosowanych w ocenie stanu krzepnięcia i poprzez obrazowanie układu wrotnego.

Pacjenci z chorobą wątroby z klasą C w skali Childa-Pugha, przyjmujący awatrombopag przed zabiegiem inwazyjnym, powinni być oceniani w dniu zabiegu pod kątem nieoczekiwanie wysokiego wzrostu liczby płytek krwi.

Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych zabiegom inwazyjnym

Celem leczenia produktem leczniczym Doptelet jest zwiększenie liczby płytek krwi. Chociaż profil korzyści i ryzyka w przypadku zabiegów, które nie zostały wyraźnie uwzględnione w badaniach klinicznych jest prawdopodobnie porównywalny, to jednak nie określono skuteczności i bezpieczeństwa awatrombopagu w dużych operacjach, takich jak laparotomia, torakotomia, operacja na otwartym sercu, kraniotomia lub wycięcie narządów.

Ponowne leczenie pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych zabiegom inwazyjnym

Istnieją ograniczone informacje na temat stosowania awatrombopagu u pacjentów wcześniej narażonych na awatrombopag.

Jednoczesne podawanie z preparatami interferonu

Wiadomo, że preparaty interferonu zmniejszają liczbę płytek krwi i dlatego należy brać to pod uwagę podczas jednoczesnego podawania awatrombopagu z preparatami interferonu.

Laktoza

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie awatrombopagu z inhibitorami P-gp powodowało zmiany narażenia, które nie były klinicznie istotne. Nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Inhibitory aktywności CYP3A4/5 i CYP2C9

Jednoczesne stosowanie awatrombopagu z umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP3A4/5 i CYP2C9 (np. flukonazol) zwiększa narażenie na awatrombopag. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie awatrombopagu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP2C9 zwiększa narażenie na awatrombopag.

Przewlekła choroba wątroby

Nie oczekuje się, aby zwiększenie narażenia na awatrombopag miało klinicznie istotny wpływ na liczbę płytek krwi w związku z 5-dniowym czasem trwania leczenia i nie zaleca się dostosowania dawki. Jednak należy tych pacjentów oceniać w dniu zabiegu pod kątem nieoczekiwanie wysokiego wzrostu liczby płytek krwi (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Przewlekła małopłytkowość immunologiczna

Należy zmniejszyć dawkę początkową awatrombopagu w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanym lub silnym podwójnym inhibitorem aktywności cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 (patrz tabela 4 i punkt 4.2). Należy również rozważyć zmniejszenie dawki początkowej w przypadku pacjentów otrzymujących umiarkowany lub silny inhibitor aktywności cytochromu CYP2C9.

U pacjentów rozpoczynających leczenie umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 lub umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP2C9 podczas przyjmowania awatrombopagu należy monitorować liczbę płytek krwi i w razie potrzeby dostosowywać dawkę awatrombopagu (patrz tabela 2, tabela 3 i punkt 4.2).

Produkty lecznicze indukujące aktywność cytochromu CYP3A4/5 i CYP2C9

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujących aktywność cytochromu CYP3A4/5 i CYP2C9 (np. ryfampicyna, enzalutamid) zmniejsza narażenie na awatrombopag i może powodować zmniejszenie wpływu leczenia na liczbę płytek krwi. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie awatrombopagu z produktami leczniczymi umiarkowanie lub silnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 zmniejsza narażenie na awatrombopag.

Przewlekła choroba wątroby

Nie oczekuje się, aby zmniejszenie narażenia na awatrombopag miało klinicznie istotny wpływ na liczbę płytek krwi w związku z 5-dniowym czasem trwania leczenia. Nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Przewlekła małopłytkowość immunologiczna

Należy zwiększyć dawkę początkową produktu leczniczego Doptelet w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi umiarkowanie lub silnie podwójnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 (patrz tabela 4 i punkt 4.2). Należy również rozważyć zwiększenie dawki początkowej w przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy umiarkowanie lub silnie indukujący aktywność cytochromu CYP2C9. U pacjentów rozpoczynających leczenie produktami leczniczymi umiarkowanie lub silnie podwójnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 lub produktami leczniczymi umiarkowanie lub silnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 podczas przyjmowania awatrombopagu należy monitorować liczbę płytek krwi i w razie potrzeby dostosowywać dawkę (patrz tabela 2, tabela 3 i punkt 4.2).

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ITP

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ITP w skojarzeniu z awatrombopagiem w badaniach klinicznych obejmowały kortykosteroidy, danazol, dapson i dożylną immunoglobulinę (IVIg). W razie podawania awatrombopagu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu ITP należy monitorować liczbę płytek krwi w celu uniknięcia liczby płytek krwi poza zalecanym zakresem.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania awatrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Doptelet nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak danych klinicznych dotyczących obecności awatrombopagu w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie wiadomo, czy awatrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Awatrombopag był obecny w mleku karmiących samic szczurów, patrz punkt 5.3. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Doptelet biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu awatrombopagu na płodność u ludzi i nie można wykluczyć ryzyka. W badaniach na zwierzętach awatrombopag nie wywierał wpływu na płodność samców i samic ani na wczesną embriogenezę u szczurów (patrz punkt 5.3).

Doptelet nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przewlekła choroba wątroby

Bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu oceniono w dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ADAPT-1 i ADAPT-2), w którym 430 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i małopłytkowością otrzymywało awatrombopag (n = 274) lub placebo (n = 156) i u których przeprowadzono jedną ocenę bezpieczeństwa po podaniu dawki.

Przewlekła małopłytkowość immunologiczna

Bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu u dorosłych pacjentów oceniono w trzech badaniach kontrolowanych i jednym badaniu niekontrolowanym z udziałem 161 pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną. Zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z tych czterech badań obejmują 128 pacjentów narażonych na awatrombopag przez medianę czasu trwania wynoszącą 29 tygodni.

Bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z przetrwałą lub przewlekłą małopłytkowością oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z 12-tygodniową fazą podstawową prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby, po której następowała opcjonalna, otwarta faza przedłużenia, w której pacjenci mogli otrzymywać awatrombopag przez okres do 2 lat. Dane dotyczące bezpieczeństwa z fazy podstawowej obejmują 54 pacjentów, którzy byli narażeni na awatrombopag przez medianę czasu trwania 12 tygodni. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży leczonych awatrombopagiem jest porównywalny z profilem u dorosłych pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z preferowanym terminem i klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/100); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Populacja badania dotyczącego przewlekłej choroby wątroby

Klasyfikacja układów i narządów
	Często	Niezbyt często
		Niedokrwistość
		Zakrzepica żyły wrotnej
		Ból kości Ból mięśni
	Zmęczenie	Gorączka

Nieznana (terminologia MedDRA*) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu Nadwrażliwość immunologicznego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Słownik terminów medycznych stosowany podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA) wersja 19.1.

Populacja badania dotyczącego przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

Klasyfikacja układów	Częstość występowania
i narządów		Działanie niepożądane
(terminologia MedDRA*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Czyrak, septyczne zakrzepowe zapalenie żył, zakażenie górnych dróg oddechowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Zwłóknienie szpiku kostnego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie śledziony
	Niezbyt często	Leukocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu
	Niezbyt często	Odwodnienie, hipertrójglicerydemia, zwiększenie apetytu, niedobór żelaza
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Wahania nastroju
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Zawroty głowy, dyskomfort w głowie, migrena, parestezje
	Niezbyt często	Udar mózgowo-naczyniowy, zaburzenia poznawcze, zaburzenia smaku, niedoczulica, zaburzenia czucia, przemijający atak niedokrwienny
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieprawidłowe uczucie w oku, podrażnienie okakowiądtowaoku,rzwiaołowntrsit,onie dzawnenće,dys, śmfor k , ob śęk tka, sa ęl n eł roż iośi tętnicy siatkówki, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Ból ucha, nadwrażliwość słuchowa
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego
Klasyfikacja układów	Częstość występowania
i narządów		Działanie niepożądane
(terminologia MedDRA*)
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
	Niezbyt często	Zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył szyjnych, skurcz naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie z nosa, duszność
	Niezbyt często	Krwioplucie, przekrwienie błony śluzowej nosa, zatorowość płucna
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, biegunka, wymioty, ból w nadbrzuszu, wzdęcia
	Niezbyt często	Dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcie brzucha, ból w podbrzuszu, żylaki odbytu i odbytnicy, zaparcia, eruktacja, refluks żołądkowo-przełykowy, ból języka, hemoroidy, parestezje w jamie ustnej, obrzęk języka, zaburzenia języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, trądzik, wybroczyny, świąd
	Niezbyt często	Łysienie, suchość skóry, siniak, nadmierna potliwość, zaburzenia pigmentacji, wysypka świądowa, krwotok skórny, podrażnienie skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból stawów, ból pleców, ból kończyn, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy
	Niezbyt często	Artropatia, dyskomfort kończyn, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Krwotok miesiączkowy, ból sutków
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
	Często	Astenia
	Niezbyt często	Dyskomfort w klatce piersiowej, głód, ból, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi**, zmniejszenie srójglnca rgldówzwewkrkriwzwiwkększeeiakstyweniścit tęże iie yuko y e w , i, z ęi szenin e t ężno a zmnidjszeniazycmbycpłanok kjwie zwwększeniedehyerogene li z le z ytewer w , kr i i, aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia gastryny we krwi
	Niezbyt często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, podwyższone ciśnienie krwi, nieregularne tętno, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

• Słownik terminów medycznych stosowany podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA) wersja 19.1. ** W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży nadpłytkowość zgłoszono u jednego pacjenta w fazie podstawowej badania i u jednego pacjenta w otwartej fazie przedłużenia.

Omówienie wybranych działań niepożądanych

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

W badaniach klinicznych ADAPT-1 i ADAPT-2 z udziałem pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby stwierdzono jeden przypadek zakrzepicy żyły wrotnej związanej z lekiem u pacjenta (n = 1/274 pacjentów otrzymujących awatrombopag), który został zgłoszony 14 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Doptelet. Ta reakcja niepożądana została oceniona jako nie-ciężka.

W czterech połączonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną incydenty zakrzepowo-zatorowe obserwowano u 7% (9/128) pacjentów. Jedynym incydentem zakrzepowo-zatorowym, który wystąpił u więcej niż 1 pacjenta, był udar mózgowo-naczyniowy, występujący u 1,6% (2/128). U dzieci i młodzieży z przetrwałą lub przewlekłą małopłytkowością immunologiczną incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 1,4% (1/73) pacjentów otrzymujących awatrombopag.

Małopłytkowość po zaprzestaniu leczenia u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną

W 4 połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną, po zaprzestaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi do poziomów niższych niż początkowe u 8,6% (11/128) pacjentów leczonych awatrombopagiem.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym świąd, wysypka, obrzęk twarzy i obrzęk języka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania awatrombopagu. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego Doptelet i dokładnie monitorować liczbę płytek krwi, ponieważ awatrombopag zwiększa liczbę płytek krwi w sposób zależny od dawki.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe leki hemostatyczne, kod ATC: B02BX08

Mechanizm działania

Awatrombopag jest aktywnym po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowym agonistą receptora trombopoetyny (TPO), który stymuluje proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych szpiku kostnego, powodując w konsekwencji zwiększoną produkcję płytek krwi. Awatrombopag nie konkuruje z TPO o wiązanie z receptorem TPO i wywiera działanie addytywne z TPO na produkcję płytek krwi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania dotyczące przewlekłej choroby wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i liczbą płytek krwi ˂ 50 × 109/l, u których zaplanowano przeprowadzenie zabiegu, badano w dwóch identycznie zaprojektowanych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ADAPT-1 i ADAPT-2). W każdym badaniu pacjenci zostali przypisani do kohorty z małą początkową liczbą płytek krwi (˂ 40 × 109/l) lub do kohorty z dużą początkową liczbą płytek krwi (≥ 40 do ˂ 50 × 109/l) na podstawie liczby płytek krwi u pacjentów na początku badania. Pacjenci byli następnie randomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej awatrombopag lub do grupy otrzymującej placebo.

Pacjenci w kohorcie z małą początkową liczbą płytek krwi otrzymywali 60 mg awatrombopagu lub identycznie wyglądające placebo raz na dobę przez 5 dni, natomiast pacjenci w kohorcie z dużą początkową liczbą płytek krwi otrzymywali 40 mg awatrombopagu lub identycznie wyglądające placebo raz na dobę przez 5 dni. U kwalifikujących się pacjentów zaplanowano przeprowadzenie zabiegu (zabiegi o małym ryzyku krwawienia, takie jak endoskopia i kolonoskopia [60,8%]; zabiegi o umiarkowanym ryzyku krwawienia, takie jak biopsja wątroby i chemoembolizacja w przypadku raka wątrobowokomórkowego [HCC] [17,2%] lub zabiegi o dużym ryzyku krwawienia, takie jak procedury dentystyczne i ablacja prądem o częstotliwości radiowej [22,1%]) w czasie od 5 do 8 dni po podaniu ostatniej dawki leku. Populacje pacjentów były podobne w zakresie kohort z małą i dużą początkową liczbą płytek krwi i obejmowały 66% mężczyzn i 35% kobiet; ze średnią wieku 58 lat i 61% rasy białej, 34% rasy azjatyckiej i 3% rasy czarnej. Łącznie 24,8% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, 4,6% ≥ 75 lat i jedynie 1 pacjent (0,2%) – w wieku ≥ 85 lat. Wyniki pacjentów w skali MELD obejmowały od < 10 (37,5%), od 10 do 14 (46,3%) i od > 14 do < 24 (16,2%) oraz obejmowały pacjentów z klasą A (56,4%), klasą B (38,1%) i klasa C (5,6%) w skali CTP.

W badaniu ADAPT-1 randomizacją objęto łącznie 231 pacjentów; 149 przydzielono pacjentów do grupy otrzymującej awatrombopag, a 82 pacjentów do grupy placebo. W kohorcie pacjentów z małą początkową liczbą płytek krwi średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 31,1 × 109/l, a u pacjentów otrzymujących placebo – 30,7 × 109/l. W kohorcie pacjentów z dużą początkową liczbą płytek krwi, średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 44,3 × 109/l, natomiast u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 44,9 × 109/l.

W badaniu ADAPT-2 randomizacją objęto łącznie 204 pacjentów; 128 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej awatrombopag, a 76 pacjentów do grupy placebo. W kohorcie pacjentów z małą początkową liczbą płytek krwi średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 32,7 × 109/l, a u pacjentów otrzymujących placebo – 32,5 × 109/l. W kohorcie pacjentów z dużą początkową liczbą płytek krwi, średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 44,3 × 109/l, a u pacjentów otrzymujących placebo – 44,5 × 109/l.

Pacjenci z odpowiedzią byli definiowani jako pacjenci, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani żadnego zabiegu ratunkowego w przypadku krwotoku po randomizacji i do 7 dni po zaplanowanym zabiegu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki skuteczności według kohorty z początkową liczbą płytek krwi i grupy leczenia

• ADAPT-1 i ADAPT-2

Mała początkowa liczba płytek krwi (< 40 × 109/l)
Kategoria	ADAPT-1			ADAPT-2
	Placebo (n = 48)	Awatrombopag 60 mg (n = 90)		Placebo (n = 43)	Awatrombopag 60 mg (n = 70)
Odsetek uczestników niewymagających przetoczenia płytek krwi lub zabiegu ratunkowego w
związku z krwotokiem
Pacjenci z odpowiedzią 95% przedział ufnościa	23% (11, 35)	66% (56, 75)		35% (21, 49)	69% (58, 79)
Wartość Pb	˂ 0,0001			0,0006
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli liczbę płytek ≥ 50 × 109/l w dniu wykonania zabiegu
Pacjenci z odpowiedzią 95% przedział ufnościa	4% (0, 10)		69% (59, 79)	7% (0, 15)		67% (56, 78)
Wartość Pb	˂ 0,0001			˂ 0,0001
Zmiana w zakresie liczby płytek krwi od wartości początkowej do dnia zabiegu
Średnia (SD) × 109/l	0,8 (6,4)		32,0 (25,5)	3,0 (10,0)		31,3 (24,1)
Mediana × 109/l	0,5		28,3	0,5		28,0
Wartość Pc	˂ 0,0001			˂ 0,0001
Duża początkowa liczba płytek krwi (≥ 40 do < 50 × 109/l)
Kategoria	ADAPT-1			ADAPT-2
	Placebo (n = 34)	Awatrombopag 40 mg (n = 59)		Placebo (n = 33)	Awatrombopag 40 mg (n = 58)
Odsetek uczestników niewymagających przetoczenia płytek krwi lub zabiegu ratunkowego w
związku z krwotokiem
Pacjenci z odpowiedzią 95% przedział ufnościa	38% (22, 55)	88% (80, 96)		33% (17, 49)	88% (80, 96)
Wartość Pb	˂ 0,0001			˂ 0,0001
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli liczbę płytek ≥ 50 × 109/l w dniu wykonania zabiegu
Pacjenci z odpowiedzią 95% przedział ufnościa	21% (7, 34)		88% (80, 96)	39% (23, 56)		93% (87, 100)
Wartość Pb	˂ 0,0001			˂ 0,0001
Zmiana w zakresie liczby płytek krwi od wartości początkowej do dnia zabiegu
Średnia (SD) × 109/l	1,0 (9,3)		37,1 (27,4)	5,9 (14,9)		44,9 (33,0)
Mediana × 109/l	0,0		33,0	3,3		41,3
Wartość Pc	˂ 0,0001			˂ 0,0001
a Dwustronny 95% przedział ufności oparty na normalnym przybliżeniu. b Test Cochrana-Mantela-Haenszela. c Test sumy stopni Wilcoxona.

W obu grupach leczenia otrzymujących awatrombopag obserwowano wymierne zwiększenie liczby płytek krwi w czasie, począwszy od 4. dnia po podaniu dawki, które było maksymalne w dniach 10.-13., a następnie powróciło do wartości zbliżonych do początkowych do 35. dnia (Ryc. 1); średnia liczba płytek krwi pozostała większa lub równa 50 × 109/l w 17. dniu (wizyta 5.).

Ryc. 1: Średnia liczba płytek krwi (+/- błąd standardowy) według dni od rozpoczęcia podawania dawki i według kohorty początkowej liczby płytek krwi oraz według grupy leczenia połączonych badań ADAPT-1 i ADAPT-2

Skuteczność awatrombopagu była podobna w różnych podgrupach dla połączonej populacji badania III fazy (ADAPT-1 i ADAPT-2). Odsetek uczestników niewymagających przetoczenia płytek krwi ani żadnego zabiegu ratunkowego w związku z krwotokiem był zasadniczo podobny w różnych podgrupach.

Badania dotyczące przewlekłej małopłytkowości immunologicznej

Skuteczność produktu leczniczego Doptelet u dorosłych pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (Badanie 302). Pacjenci otrzymywali wcześniej jedną lub kilka terapii przewlekłej małopłytkowości immunologicznej i średnia liczba płytek krwi w badaniach przesiewowych oraz na początku badania wynosiła u nich < 30 × 109/l. Pacjentów stratyfikowano centralnie według statusu splenektomii, początkowej liczby płytek krwi (≤ 15 lub > 15 × 109/l) i jednoczesnego stosowania produktów leczniczych na przewlekłą małopłytkowość immunologiczną, a następnie randomizowano ich (2:1) do grupy otrzymującej awatrombopag lub placebo przez 6 miesięcy. Pacjenci otrzymywali jako dawkę początkową 20 mg raz na dobę, a następnie dostosowywano dawki w zależności od odpowiedzi płytek krwi.

Ponadto pacjenci mogli wycofać jednocześnie stosowane produkty lecznicze na ITP i otrzymać leczenie ratunkowe zgodnie z miejscowymi standardami opieki. Więcej niż połowa wszystkich pacjentów w każdej leczonej grupie otrzymywała wcześniej ≥ 3 terapie ITP, przy czym u 29% pacjentów przyjmujących placebo i u 34% pacjentów leczonych awatrombopagiem przeprowadzono wcześniej splenektomię.

Zrandomizowano czterdziestu dziewięciu pacjentów, 32 do leczenia awatrombopagiem i 17 do otrzymywania placebo, z podobną średnią [SD] początkową liczbą płytek krwi w 2 leczonych grupach (odpowiednio 14,1 [8,6] × 109/l i 12,7 [7,8] × 109/l). Mediana wieku wynosiła 44 lata, 63% stanowiły kobiety, 94% było rasy białej, 4% rasy azjatyckiej, a 2% rasy czarnej. Łącznie 8,2% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, przy czym żaden z pacjentów nie był w wieku ≥ 75 lat. Mediana czasu trwania narażenia wynosiła 26 tygodni w przypadku pacjentów leczonych awatrombopagiem i 6 tygodni w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Pierwszorzędowym wynikiem oceny skuteczności w tym badaniu była łączna liczba tygodni, podczas których liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 × 109/l podczas 6-miesięcznego okresu leczenia bez zastosowania leczenia ratunkowego. U pacjentów leczonych awatrombopagiem występował dłuższy czas utrzymywania się liczby płytek krwi ≥ 50 × 109/l bez zastosowania leczenia ratunkowego niż u tych, którzy otrzymywali placebo (mediana odpowiednio 12,4 [0; 25] w porównaniu z 0 [0; 2] tygodni, p < 0,0001) (patrz tabela 6).

Tabela 6: Łączna liczba tygodni z odpowiedzią liczby płytek krwi – Badanie 302

Pierwszorzędowy wynik oceny	Awatrombopag	Placebo
skuteczności	(n = 32)	(n = 17)
Łączna liczba tygodni z odpowiedzią liczby płytek krwi*
Średnia (SD)	12,0 (8,75)	0,1 (0,49)
Mediana	12,4	0,0
Min., Maks.	0; 25	0; 2
Wartość p testu sumy rang Wilcoxona	< 0,0001
* Łączną liczbę tygodni z odpowiedzią liczby płytek krwi określono jako łączną liczbę tygodni,
podczas których liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 × 109/l podczas 6-miesięcznego okresu leczenia bez
zastosowania leczenia ratunkowego.

Ponadto u większego odsetka pacjentów w grupie leczonej awatrombopagiem liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 × 10 9/l w 8. dniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 21/32; 66% w porównaniu z 0/17; 0,0%; 95% CI (47; 86); p < 0,0001). Mimo że na początku badania niewielu pjoeaddcsnejeotnkctazóepwśancoijetersnztytoómswoywzwaganłryoucpjheydplneroocczdzouenkśetnójiwaewpleartcorzdonumikcbtzyoyplceahcgznienamicITznePanswtaąppITiołProó,zwtmonnoaindeijupsozzcegznąrieutkpsuątobosatordwzayanmniaiuaująwcąiępklsazceegboo (odpowiednio 5/15; 33% w porównaniu z 0/7; 0,0%; 95% CI (12; 62); p = 0,1348).

Badanie dotyczące przetrwałej lub przewlekłej małopłytkowości immunologicznej u dzieci i młodzieży

Skuteczność produktu leczniczego Doptelet oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 1 do < 18 lat z przetrwałą lub przewlekłą małopłytkowością immunologiczną w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu z placebo. Po 12-tygodniowej randomizowanej fazie leczenia (faza podstawowa) nastąpiła opcjonalna faza przedłużenia, w której wszyscy pacjenci otrzymywali awatrombopag.

Pacjenci musieli mieć zdiagnozowaną pierwotną ITP przez ≥ 6 miesięcy i niewystarczającą odpowiedź na co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Do badania włączono 75 pacjentów, przydzielonych losowo w stosunku 3:1 do grupy otrzymującej awatrombopag i grupy otrzymującej placebo w 3 kohortach wiekowych: od ≥ 12 do < 18 lat (n = 29); od ≥ 6 do < 12 lat (n = 28) i od ≥ 1 do < 6 lat (n = 18).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź liczby płytek krwi, zdefiniowana jako odsetek pacjentów osiągających co najmniej 6 z 8 cotygodniowych wartości liczby płytek krwi ≥ 50×109/l w ciągu ostatnich 8 tygodni 12-tygodniowego okresu leczenia w fazie podstawowej bez stosowania leków ratunkowych.

Alternatywnym pierwszorzędowym punktem końcowym (analizowanym jako drugorzędowy punkt końcowy) była odpowiedź liczby płytek krwi, zdefiniowana jako odsetek uczestników osiągających co najmniej 2 kolejne oceny płytek krwi ≥ 50×109/l w fazie podstawowej bez stosowania leków ratunkowych.

Tabela 7: Trwała odpowiedź liczby płytek krwi i odpowiedź liczby płytek krwi – badanie fazy III u dzieci i młodzieży z przetrwałą lub przewlekłą ITP

Punkt końcowy	Awatrombopag (n = 54)	Placebo (n = 21)
Trwała odpowiedź liczby płytek krwi, n% (pierwszorzędowy)
Tak	15 (27,8)	0
Nie	39 (72,2)	21 (100,0)
Różnica odsetka (awatrombopag – placebo) (95% CI)	27,8 (15,8; 39,7)
Wartość p według testu Cochrana-Mantela Haenszela (awatrombopag wobec placebo)	p = 0,0077a
Odpowiedź liczby płytek krwi, n% (alternatywny pierwszorzędowy)
Tak	44 (81,5)	0
Nie	10 (18,5)	21 (100,0)
Różnica odsetka (awatrombopag – placebo) (95% CI)	81,5 (71,1; 91,8)
Wartość p według testu Cochrana-Mantela Haenszela (awatrombopag wobec placebo)	p < 0,0001a

a Oznacza wartość p z dokładnego testu Fishera, który został użyty zamiast testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze względu na niewielką liczbę osób odpowiadających w warstwach. Uwaga: Test Cochrana-Mantela-Haenszela skorygowano pod kątem kohorty wiekowej i początkowego punktu liczby płytek krwi.

Odsetek uczestników, którzy wymagali leczenia ratunkowego, był znacząco mniejszy (p = 0,0008)
w grupie otrzymującej awatrombopag (7,4%) niż w grupie otrzymującej placebo (42,9%).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Doptelet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu małopłytkowości w przebiegu choroby wątroby (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Profile czasu stężenia w osoczu po doustnym podaniu awatrombopagu charakteryzowały się krótkim czasem opóźnienia (0,5 – 0,75 godziny) z maksymalnym narażeniem po 6 – 8 godzinach po podaniu. W badaniu farmakokinetycznym po podaniu kilku dawek u zdrowych ochotników stan stacjonarny osiągano do 5. dnia podawania dawki. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badania kliniczne metodą naprzemiennych powtórzeń dawkowania u zdrowych uczestników w celu oceny wpływu wysokotłuszczowych i niskotłuszczowych pokarmów na biodostępność i zróżnicowanie farmakokinetyczne awatrombopagu. Podawanie z którymkolwiek typem pokarmu nie miało żadnego klinicznie istotnego wpływu na wielkość (C max) lub zakres (AUC) narażenia na awatrombopag. Jednak występowało znaczące zmniejszenie (o około 50%) zmienności wartości AUC i C max awatrombopagu pomiędzy uczestnikami i śródosobnicze w przypadku podawania awatrombopagu z pokarmem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Interakcje z pokarmem

Jednoczesne podawanie awatrombopagu z wysokotłuszczowym lub niskotłuszczowym posiłkiem nie powodowało klinicznie istotnych zmian w zakresie szybkości lub stopniu wchłaniania awatrombopagu. Jednak podawanie awatrombopagu zarówno z wysokotłuszczowym, jak i niskotłuszczowym posiłkiem zmniejszało o około 50% jego zmienność farmakokinetyczną pomiędzy uczestnikami i śródosobniczą. W związku z tym zaleca się przyjmowanie awatrombopagu z pokarmem (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że awatrombopag w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (> 96%). Pozorna objętość dystrybucji awatrombopagu u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby na podstawie analizy farmakokinetyki populacji wynosi około 180 l, natomiast pozorna objętość dystrybucji u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną wynosi około 235 l, co sugeruje, że awatrombopag w dużym stopniu podlega dystrybucji.

Metabolizm

W metabolizmie oksydacyjnym awatrombopagu pośredniczą głównie cytochromy CYP2C9 i CYP3A4. Awatrombopag jest substratem dla transportu odbywającego się za pośrednictwem p-glikoprotein (P-gp), jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych różnic w zwiększeniu liczby płytek krwi, gdy awatrombopag jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem P-gp. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, aby inne białka transportowe (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3) odgrywały znaczącą rolę w usuwaniu awatrombopagu.

Tabela 8: Interakcje z innymi lekami: Zmiany w farmakokinetyce awatrombopagu w obecności jednocześnie podawanego innego produktu leczniczego

Jednocześnie podawany produkt leczniczy*	Współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] PK awatrombopagu z/bez podania innego leku (Bez wpływu = 1,00)
	AUC0-inf	Cmax
Silny inhibitor aktywności cytochromu CYP3A
Itrakonazol	1,37 (1,10, 1,72)	1,07 (0,86, 1,35)
Umiarkowany inhibitor aktywności CYP3A i CYP2C9
Flukonazol	2,16 (1,71, 2,72)	1,17 (0,96, 1,42)
Umiarkowany produkt leczniczy indukujący aktywność cytochromu CYP2C9 i silny inhibitor aktywności cytochromu CYP3A
Ryfampina	0,57 (0,47, 0,62)	1,04 (0,88, 1,23)
Inhibitor P-gp
Cyklosporyna	0,83 (0,65, 1,04)	0,66 (0,54, 0,82)
Inhibitor P-gp i umiarkowany inhibitor aktywności cytochromu CYP3A
Werapamil	1,61 (1,21, 2,15)	1,26 (0,96, 1,66)

• w stanie stacjonarnym, z wyjątkiem cyklosporyny, która była podawana w pojedynczej dawce

Wpływ awatrombopagu Awatrombopag nie wpływa hamująco na aktywność cytochromu CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A, nie indukuje aktywności cytochromu CYP1A, CYP2B6, CYP2C i CYP3A oraz słabo indukuje aktywność cytochromu CYP2C8 i CYP2C9 in vitro.

Awatrombopag wykazuje działanie hamujące na organiczny transporter anionów (OAT) 1 i 3 oraz białko oporności raka piersi (BCRP), ale nie na polipeptyd organicznego transportera anionów (OATP) 1B1 i 1B3 oraz organicznego transportera kationów (OCT) 2 w badaniach in vitro.

Wpływ białek transportowych Awatrombopag jest substratem dla transportu odbywającego się za pośrednictwem P-glikoproteiny (P-gp) (patrz Tabela 8). Awatrombopag nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3.

Eliminacja

Awatrombopag jest wydalany głównie z kałem. Po podaniu pojedynczej dawki 20 mg 14C-awatrombopagu zdrowym ochotnikom płci męskiej, 88% dawki zostało odzyskane z kału, a 6% z moczu. Z 88% substancji związanych z lekiem obecnych w kale, 77% zidentyfikowano jako lek macierzysty (34%) i jako 4-hydroksy-metabolit (44%). Nie wykryto metabolitów awatrombopagu w osoczu.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu (% CV) awatrombopagu wynosi około 19 godzin (19%). Średnia (% CV) klirensu awatrombopagu jest szacowana na 6,9 l/godzinę (29%).

Liniowość lub nieliniowość

Awatrombopag wykazywał farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu pojedynczej dawki od 10 mg (0,5-krotność najmniejszej zarejestrowanej dawki) do 80 mg (1,3-krotność największej zalecanej dawki).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyczna populacji stężeń awatrombopagu w osoczu z badań klinicznych z udziałem zdrowych uczestników i pacjentów z małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby lub zdrowych uczestników i pacjentów z ITP, która obejmowała odpowiednio 11% (84/787) i 4% (24/577) populacji badania w wieku ≥ 65 lat, sugerowała, że wiek nie wpływa na narażenie na awatrombopag (patrz punkt 4.2).

Rasy lub grupy etniczne Analiza farmakokinetyczna w populacji stężeń awatrombopagu w osoczu z badań klinicznych z udziałem zdrowych uczestników, pacjentów z małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby i pacjentów z ITP wykazała, że narażenie na awatrombopag jest podobne w różnych rasach badanych.

Zaburzenia czynności nerek Badania u ludzi wykazały, że eliminacja przez nerki nie jest głównym szlakiem eliminacji niezmienionego awatrombopagu ani jego metabolitu. Na podstawie znanego profilu metabolicznego awatrombopagu i faktu, że jedynie 6% dawki jest wydalane z moczem, prawdopodobieństwo wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę awatrombopagu uważa się za bardzo niskie (patrz punkty 4.2 i 4.8). Analiza farmakokinetyczna awatrombopagu w populacji zdrowych uczestników i uczestników z małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby wykazała podobne wartości narażenia między zdrowymi uczestnikami i uczestnikami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≥ 30 mL/min, za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).

Farmakokinetyka i farmakodynamika awatrombopagu nie były badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 mL/min, za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta), w tym u pacjentów wymagających hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby Analiza farmakokinetyki w populacji oceniała narażenie na awatrombopag w osoczu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na podstawie wyników oceny modelu schyłkowej niewydolności wątroby (ang. Model for End-Stage Liver Disease [MELD]) i wyników w skali Childa-Turcotte’a-Pugha. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w narażeniu na awatrombopag między pacjentami z wynikami w skali Childa-Turcotte’a-Pugha (zakres = od 5 do 12) lub wynikiem skali MELD (zakres = od 4 do 23) i zdrowymi uczestnikami. Narażenie na awatrombopag w osoczu było porównywalne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby (n = 242), niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (n = 45) i alkoholowej choroby wątroby (n = 49) w zasadniczych badaniach III fazy, a także porównywalne do wyników uzyskanych u zdrowych uczestników (n = 391). Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych informacji leczenie awatrombopagiem u pacjentów z chorobą wątroby z klasą C w skali Childa-Pugha należy stosować wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Awatrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów, małp ani psów ze względu na wyjątkową specyficzność receptora TPO. Dlatego dane z tych badań na zwierzętach nie w pełni modelują potencjalne działania niepożądane związane ze zwiększeniem liczby płytek krwi po podaniu awatrombopagu u ludzi.

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Podstawowa toksyczność awatrombopagu w zasadniczych badaniach po podaniu wielokrotnym występowała w żołądku po podaniu dużych dawek z odpowiednimi marginesami bezpieczeństwa w porównaniu z narażeniem po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Te działania były odwracalne nawet w badaniach toksyczności przewlekłej.

Rakotwórczość

W trwających dwa lata badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów po podaniu dużych dawek występowały nowotwory żołądka (rakowiaki) komórek neuroendokrynnych (komórki enterochromafinopodobne, komórki ECL). Rakowiaki żołądka uznano za prawdopodobnie spowodowane przez przedłużoną hipergastrynemię obserwowaną w badaniach toksyczności. Uważa się, że rakowiaki żołądka związane z hipergastrynemią u gryzoni zasadniczo stanowią małe ryzyko lub mają niewielkie znaczenie dla ludzi.

Awatrombopag nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji powrotnych bakterii (AMES) ani działania klastogennego in vitro w teście aberracji na chromosomowych ludzkich limfocytach ani in vivo w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego u szczurów.

Badania toksyczności i (lub) farmakologiczne u zwierząt

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych przez cztery tygodnie lub dłużej obserwowano związane z leczeniem uszkodzenia żołądka u myszy, szczurów i małp Cynomolgus. U tych gatunków podawanie awatrombopagu wiązało się ze zmianami histopatologicznymi w błonie śluzowej dna żołądka gruczołowego, charakteryzującymi się zwyrodnieniem nabłonka gruczołowego ze zmniejszeniem liczby dojrzałych komórek okładzinowych. Działanie to nie było związane z odpowiedzią zapalną ani żadnym dowodem na powstawanie nadżerki lub wrzodów. Nasilenie uszkodzeń żołądka zależało od dawki i czasu podawania awatrombopagu i wykazywało wyraźną tendencję do odwracalności w okresie rekonwalescencji. Narażenie (AUC) w dawkach, które nie wykazywały uszkodzeń żołądka u wszystkich gatunków, było od 3 do 33 razy większe niż narażenie u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD).

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Awatrombopag nie wpływał na płodność ani na początkowy rozwój zarodkowy samców szczurów przy ekspozycji 22 razy większej lub u samic szczurów przy ekspozycji 114 razy większej niż wartości AUC obserwowane u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 60 mg raz na dobę.

Przenikanie do mleka

Awatrombopag był obecny w mleku karmiących samic szczurów po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie awatrombopagu. Parametry farmakokinetyczne awatrombopagu w mleku były podobne do parametrów w osoczu przy stosunku narażenia na radioaktywność związaną z awatrombopagiem (stosunek ilości obecnej w mleku do ilości obecnej w osoczu) wynoszącym 0,94.

Badania na młodych zwierzętach

W trwającym 10 tygodni badaniu toksykologicznym na młodych szczurach podawano awatrombopag w dawkach od 20 do 300 mg/kg/dobę. W przypadku dawek wynoszących do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono śmiertelności związanej z badanym artykułem ani objawów klinicznych. W przypadku dawek wynoszących 100 i 300 mg/kg/dobę, w żołądkach występowały zależne od dawki zwyrodnienia, rozrost regeneracyjny i zanik nabłonka gruczołowego; narażenie na dawkę 100 mg/kg/dobę u samców szczurów było 14 razy większe niż AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę 60 mg raz na dobę. Awatrombopag nie powodował zmian w żołądkach młodych samców szczurów przy 7-krotnie większym narażeniu niż AUC obserwowane u pacjentów po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 60 mg raz na dobę. Zwiększoną częstość występowania mineralizacji ogniskowej w tle obserwowano również w nerkach samic w przypadku dawki 300 mg/kg/dobę (narażenie u samic szczurów było 50-krotnie większe niż narażenie u ludzi na podstawie AUC w przypadku dawki dobowej 60 mg).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E 460(i)) Krospowidon typ B (E 1202) Krzemu dwutlenek koloidalny bezwodny (E 551) Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy (E 1203) Talk (E 553b) Makrogol 3350 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (z folii z poliamidu i aluminium z warstwą polichlorku winylu oraz z warstwą do wyciskania z folii z aluminium i politetraftalanu) zawierający 10 lub 15 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jeden blister z 10 lub 15 tabletkami powlekanymi lub dwa blistry z 15 tabletkami powlekanymi.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1373/001 EU/1/19/1373/002 EU/1/19/1373/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 czerwca 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 09 lutego 2024