Dovato

Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „SV 137” na jednej stronie.

Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1).

Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg).

Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę.

Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.

Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).

Reakcje nadwrażliwości

Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu Dovato i innych podejrzewanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia produktem Dovato lub innymi podejrzewanymi substancjami czynnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Choroby wątroby

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.

Produkt Dovato zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Dolutegrawir nie wykazuje takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uznawana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli produkt Dovato stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Jeśli leczenie produktem Dovato u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby.

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości czynnościowe wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Choroby wątroby” wyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8.).

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (w tym związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir, lamiwudyna lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Dovato, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Dovato i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby).

Pacjentów przyjmujących produkt Dovato, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Dovato. Należy przerwać stosowanie produktu Dovato i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.5).

Produktu Dovato nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować 2 godziny po zastosowaniu lub 6 godzin przed zastosowaniem produktu Dovato (patrz punkt 4.5).

Produkt Dovato i suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być stosowane w tym samym czasie, jeśli przyjmuje się je podczas posiłku. Jeśli produkt Dovato stosowany jest na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po zastosowaniu lub 6 godzin przed zastosowaniem produktu Dovato (patrz punkt 4.5).

Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z produktem Dovato (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z produktem Dovato. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy dokładnie rozważyć zmniejszenie dawki metforminy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Dovato z kladrybiną (patrz punkt 4.5).

Produktu Dovato nie należy stosować w skojarzeniu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem sytuacji, gdy konieczne jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z uwagi na interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z zastosowaniem produktu Dovato. Produkt Dovato zawiera dolutegrawir i lamiwudynę, dlatego dotyczą go wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych. Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem a lamiwudyną.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru i lamiwudyny

Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo glukuronozylotransferazy (UGT)1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Dovato z innymi produktami leczniczymi hamującymi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu. Produkty lecznicze indukujące aktywność tych enzymów lub białek transportujących mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać jego działanie terapeutyczne.

Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego i suplementów, zawierających kationy metali (patrz Tabela 1).

Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 1). Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak w analizie typu cross-study wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo. Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje leków będące wynikiem hamowania OCT1 miały znaczenie kliniczne.

Mimo że lamiwudyna jest w warunkach in vitro substratem BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę jej dużą całkowitą biodostępność (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia lamiwudyny.

Wpływ dolutegrawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2).

W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE-1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 1 i punkt 4.3).

W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (OAT)1 i OAT3 odpowiedzialne za wchłanianie zwrotne w nerkach. Ze względu na brak wpływu w warunkach in vivo na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3.

W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane.

W Tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi.

Tabela interakcji

W Tabeli 1 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, lamiwudyną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „Cmax”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków.

Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Interakcja Średnia geometryczna zmian (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Przeciwretrowirusowe produkty lecznicze
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy/ dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etrawiryna ↔ (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy powodowała zmniejszenie stężenia dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów przyjmujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać
		około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres stosowania etrawiryny bez wzmocnionych inhibitorów proteazy (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Lopinawir + rytonawir + etrawiryna/dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Lopinawir ↔ Rytonawir ↔ Etrawiryna ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir + etrawiryna/dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Darunawir ↔ Rytonawir ↔ Etrawiryna ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Efawirenz/dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efawirenz ↔ (historyczne grupy kontrolne) (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z efawirenzem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z efawirenzem (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Newirapina/dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ (Nie badano, spodziewane jest podobne zmniejszenie ekspozycji, jak obserwowano po zastosowaniu z efawirenzem, ze względu na indukcję)	Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z newirapiną wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z newirapiną (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Rylpiwiryna/dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rylpiwiryna ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dizoproksyl tenofowir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 1%	Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas skojarzonego stosowania produktu Dovato z tenofowirem,
Emtrycytabina, dydanozyna, stawudyna, alafenamid tenofowiru, zydowudyna	Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofowir ↔ Nie badano interakcji	dydanozyną, stawudyną lub zydowudyną. Nie zaleca się stosowania produktu Dovato w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (składnik produktu Dovato), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (tj. istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych), patrz punkt 4.4.
Inhibitory proteazy
Atazanawir/dolutegrawir	Dolutegrawir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanawir ↔ (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawir/ dolutegrawir	Dolutegrawir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanawir ↔ Rytonawir ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Typranawir + rytonawir/ Dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% Typranawir ↔ Rytonawir ↔ (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z typranawirem i rytonawirem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z typranawirem i rytonawirem (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawir/ Dolutegrawir	Dolutegrawir↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% Fosamprenawir ↔ Rytonawir ↔ (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności w badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawir/ Dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↓ 4%	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
	Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Lopinawir ↔ Rytonawir ↔
Darunawir + rytonawir/ Dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% Darunawir ↔ Rytonawir ↔ (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir/Dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daklataswir ↔	Daklataswir nie zmieniał stężenia dolutegrawiru w osoczu w stopniu istotnym klinicznie. Dolutegrawir nie zmieniał stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ledipaswir/Sofosbuwir/ Lamiwudyna (z abakawirem)	Lamiwudyna ↔ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir/ Welpataswir/Dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna	Nie badano interakcji. Interakcja istotna klinicznie mało prawdopodobna.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne
Trimetoprym/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w pojedynczej dawce)	Lamiwudyna: AUC ↑ 43% Cmax ↑ 7% Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (hamowanie białek transportujących kationy organiczne)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/Dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z ryfampicyną wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego
		stosowania z ryfampicyną (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Ryfabutyna/Dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina/Dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%	Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z wymienionymi induktorami metabolizmu wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z wymienionymi induktorami metabolizmu (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fenobarbital/dolutegrawir Fenytoina/dolutegrawir Okskarbazepina/dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukcji enzymów UGT1A1 i CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna	Nie badano interakcji. Interakcja istotna klinicznie mało prawdopodobna.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Cymetydyna	Nie badano interakcji. Interakcja istotna klinicznie mało prawdopodobna.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji. W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co prowadzi do ryzyka utraty skuteczności kladrybiny podczas jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych również wskazują na możliwą	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Dovato z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
	interakcję między lamiwudyną i kladrybiną.
Różne
Sorbitol
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamiwudyna	Pojedyncza dawka 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego Lamiwudyna: AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Dovato z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną)/dolutegrawir	Famprydyna ↑	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem Dovato jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin/dolutegrawir	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Dovato (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia/dolutegrawir (podanie na czczo)	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być stosowane w tym samym czasie, co produkt Dovato, jeśli przyjmuje się je podczas posiłku. - Jeśli produkt Dovato stosowany jest na czczo, suplementy takie należy przyjmować co najmniej 2 godziny po
Suplementy żelaza/dolutegrawir (podanie na czczo)	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Dovato. Opisane zmniejszenia ekspozycji na dolutegrawir obserwowane były podczas przyjmowania dolutegrawiru i wymienionych suplementów na czczo. Po posiłku, zmiany ekspozycji po podaniu razem z suplementami wapnia lub żelaza uległy modyfikacji pod wpływem pokarmu, skutkując uzyskaniem wartości ekspozycji podobnych do tych obserwowanych po podaniu dolutegrawiru na czczo.
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo i magnez)/dolutegrawir (podanie na czczo)	Dolutegrawir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol	Dolutegrawir ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Kortykosteroidy
Prednizon/Dolutegrawir	Dolutegrawir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina/dolutegrawir	Metformina ↑ Dolutegrawir ↔ Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: Metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę: Metformina AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z produktem Dovato. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z produktem Dovato ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki ziołowe
Ziele dziurawca zwyczajnego/dolutegrawir	Dolutegrawir↓ (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukcji enzymów UGT1A1 i CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN)	Wpływ dolutegrawiru: EE ↔	Dolutegrawir nie ma farmakodynamicznego wpływu na
/dolutegrawir	AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Wpływ dolutegrawiru: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%	hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z produktem Dovato.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ciąża

Dovato można stosować w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.

Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że dolutegrawir nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że lamiwudyna nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące dwulekowego schematu leczenia u kobiet w ciąży.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dwulekowego schematu leczenia dolutegrawiru z lamiwudyną w okresie ciąży.

Dane z dwóch dużych badań dotyczące monitorowania wyników urodzeń (ponad 14000 wyników ciąży) w Botswanie (Tsepamo) i Eswatini, i innych źródeł, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad cewy nerwowej po narażeniu na dolutegrawir.

Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).

Dane z badania Tsepamo nie wskazują na znaczące różnice w częstości występowania wad cewy nerwowej (0,11%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (ponad 9400 narażeń) w porównaniu do tych przyjmujących schematy leczenia przeciwretrowirusowego niezawierające dolutegrawiru lub w porównaniu do kobiet niezakażonych HIV (0,07%).

Dane z badania Eswatini wskazują na taką samą częstość występowania wad cewy nerwowej (0,08%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (ponad 4800 narażeń), jak u dzieci kobiet niezakażonych HIV (0,08%).

Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (APR) (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) dotyczących ponad 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie dolutegrawirem i ponad 1000 ciąż kobiet, u których w pierwszym trymestrze stosowano leczenie lamiwudyną, nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci po leczeniu dolutegrawirem lub lamiwudyną w porównaniu do częstości tła lub kobiet zakażonych HIV. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane APR (mniej niż 300 narażeń w pierwszym trymestrze) dotyczące stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u kobiet w ciąży.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).

Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Przenikanie lamiwudyny przez łożysko zostało potwierdzone u ludzi.

Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków.

Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazały zwiększenie częstości zgonów zarodków na wczesnym etapie rozwoju u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna może hamować replikację DNA komórkowego (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.

Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ dolutegrawiru lub lamiwudyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

Produkt Dovato nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Dovato.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (3%), biegunka (2%), nudności

(2%) i bezsenność (2%).

Najcięższym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas leczenia dolutegrawirem była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym i zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Dovato na podstawie badania klinicznego i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu produktu Dovato lub jego poszczególnych składników

Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często:	neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość
Bardzo rzadko:	wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Częstość nieznana	niedokrwistość syderoblastyczna1
Zaburzenia układu immunologicznego:
Niezbyt często:	nadwrażliwość (patrz punkt 4.4), zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo rzadko:	kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często:	depresja, lęk, bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze*, próby samobójcze*, napady paniki *w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko	Samobójstwo* *w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy, senność
Bardzo rzadko:	neuropatia obwodowa, parestezje
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	nudności, biegunka
Często:	wymioty, wzdęcia, ból brzucha / dyskomfort w jamie brzusznej
Rzadko:	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często:	zapalenie wątroby
Rzadko:	ostra niewydolność wątroby2, zwiększenie stężenia bilirubiny3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka, świąd, łysienie
Rzadko:	obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	ból stawów, zaburzenia mięśni (w tym ból mięśni)
Rzadko:	Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często:	Zmęczenie
Badania diagnostyczne:
Często:	zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko:	zwiększona aktywność amylazy
1 Odwracalna niedokrwistość syderoblastyczna była zgłaszana w przypadku schematów leczenia zawierających dolutegrawir. Rola dolutegrawiru w tych przypadkach jest niejasna. 2 To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru podczas obserwacji jego zastosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Częstość występowania „rzadko” oszacowano na podstawie doniesień po wprowadzeniu do obrotu. 3 Równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmiany w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zastosowanie dolutegrawiru związane było ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia, jeśli był podawany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną i pozostało stabilne przez 48 tygodni leczenia. W połączonych wynikach badań GEMINI średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 10,3 µmol/l (zakres: -36,3 µmol/l do 55,7 µmol/l) po 48 tygodniach leczenia. Zmiany te związane są z hamującym działaniem dolutegrawiru na białka transportujące kreatyninę w kanalikach nerkowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie i nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej.

Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III z zastosowaniem dolutegrawiru jako oddzielnego składnika mogli być zakwalifikowali pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN). Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez jednocześnie występującego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano w szczególności u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących działania produktu Dovato u dzieci i młodzieży. Poszczególne substancje czynne oceniano u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat).

Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dotyczących stosowania oddzielnie dolutegrawiru lub lamiwudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) nie stwierdzono żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie określono swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane.

Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Dovato. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, chociaż nie zostało to zbadane. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR25

Mechanizm działania

Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Lamiwudyna, za pośrednictwem aktywnego metabolitu, 5'-trójfosforanu (TP) (analog cytydyny), hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i HIV-2 poprzez włączanie się w postaci monofosforanu do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zablokowania budowy łańcucha. Trójfosforan lamiwudyny wykazuje istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wykazano, że dolutegrawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów oraz pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PMBC) i monocytów/makrofagów. Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC50 – połowa maksymalnego stężenia hamującego) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela.

Wartość IC50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Wartości mediany i średniej IC50 lamiwudyny dla szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3 µM. Średnia wartość IC50 lamiwudyny dla szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiły od 0,16 do 0,51 µM. Wartości IC50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170 µM, dla grupy O od 0,030 do 0,160 µM, a dla izolatów HIV-2 od 0,002 do 0,120 µM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.

Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na lamiwudynę (krotność zmiany IC50 <3,0). Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe.

Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego dla dolutegrawiru wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%).

Oporność

Produkt Dovato wskazany jest u pacjentów bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 4.1). W celu uzyskania informacji dotyczących oporności in vitro oraz oporności krzyżowej na inne leki z grup inhibitorów integrazy i NRTI, należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych zawierających dolutegrawir i lamiwudynę.

U żadnego z dwunastu pacjentów z grupy otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną ani u żadnego z dziewięciu pacjentów z grupy otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowiru i emtrycytabinę, u których do 144. tygodnia badań GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) spełnione zostały kryteria wyłączenia w wyniku niepowodzenia wirusologicznego, nie stwierdzono związanej z leczeniem oporności na leki z grup inhibitorów integrazy i NRTI.

U nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki z grupy NRTI w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48-96 tygodni).

Wpływ na elektrokardiogram

Po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc. Nie przeprowadzono podobnego badania z zastosowaniem lamiwudyny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi

Skuteczność kliniczna produktu Dovato poparta jest danymi z 2 identycznych, trwających 148 tygodni, należących do fazy III, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowych, z zastosowaniem grup równoległych, kontrolowanych badaniach równoważności (non-inferiority) GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). W sumie w badaniach otrzymało leczenie 1433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi. Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym od 1000 kopii/ml do ≤500 000 kopii/ml. Pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z dizoproksylem tenofowiru i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w każdym z badań GEMINI był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm” dla populacji ITT-E). Leczenie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby kontynuowano do 96. tygodnia, a następnie prowadzono w sposób otwarty do 148. tygodnia.

Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 69% było rasy białej, 9% było w klasie 3 według CDC (AIDS), 20% miało miano HIV-1 RNA > 100 000 kopii/ml, a u 8% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 200 komórek na mm3; cechy te były podobne w obu badaniach i ich podgrupach.

W analizie pierwotnej, w 48. tygodniu badań GEMINI-1 i GEMINI-2 leczenie w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną było równoważne (non-inferior) leczeniu z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowiru i emtrycytabinę. Zostało to poparte analizą zbiorczą, patrz Tabela 3.

Tabela 3 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach GEMINI, w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	GEMINI-1 i GEMINI-2 dane zbiorcze*
	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	91%	93%
Różnica między metodami leczenia† (95% przedziały ufności)	-1.7 (-4.4, 1.1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej	3%	2%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml	1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności	<1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml	<1%	<1%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym	<1%	<1%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	6%	5%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	1%	2%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn	4%	3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	<1%	0%
Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
	n/N (%)	n/N (%)
Początkowe miano wirusa w osoczu (kopii/ml) ≤100 000 >100 000	526 / 576 (91%) 129 / 140 (92%)	531 / 564 (94%) 138 / 153 (90%)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3)
≤200	50 / 63 (79%)	51 / 55 (93%)
>200	605 / 653 (93%)	618 / 662 (93%)
Podtyp HIV-1
B	424 / 467 (91%)	452 / 488 (93%)
A	84 / 86 (98%)	74 / 78 (95%)
Inny	147 / 163 (90%)	143 / 151 (95%)
Płeć
Mężczyźni	555 / 603 (92%)	580 / 619 (94%)
Kobiety	100 / 113 (88%)	89 / 98 (91%)
Rasa
Biała	451 / 484 (93%)	473 / 499 (95%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne	204 / 232 (88%)	196 / 218 (90%)
* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48. tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, dla dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną w porównaniu z dolutegrawirem w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowir i emtrycytabinę). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności (non-inferiority) wynoszącym 10%. † na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza również stratyfikowana. Ocena z wykorzystaniem marginesu równoważności (non-inferiority) wynoszącego 10%. N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego

-10% marginesu non-inferiority, zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 4.

Tabela 4 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach GEMINI w 96. i 144. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717
	Tydzień 96.		Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	86%	90%	82%	84%
Różnica między metodami leczenia† (95% przedziały ufności)	-3,4% (-6,7; 0,0)		-1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej	3%	2%	3%	3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa ≥50 kopii/ml	<1%	<1%	<1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu, brak skuteczności	1%	<1%	1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu, inne przyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml	<1%	<1%	<1%	2%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym	<1%	<1%	<1%	<1%
Brak danych wirusologicznych w oknie 96 tygodni/144 tygodni	11%	9%	15%	14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	3%	3%	4%	4%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn	8%	5%	11%	9%
Przerwanie obserwacji	3%	1%	3%	3%
Wycofanie zgody	3%	2%	4%	3%
Różnice w protokole	1%	1%	2%	1%
Decyzja lekarza	1%	<1%	2%	1%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	0%	<1%	<1%	<1%

• Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach. † na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza była również stratyfikowana. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%. N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem i emtrycytabiną.

Pacjenci z supresją wirusologiczną

Skuteczność leczenia z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u pacjentów z supresją wirusologiczną potwierdzają dane z randomizowanego, otwartego badania (TANGO [204862]). W badaniu wzięło udział łącznie 741 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, bez jakichkolwiek dowodów potwierdzających oporność na leki z grup NRTI lub inhibitorów integrazy (INSTI), którzy otrzymywali wcześniej stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego oparty na alafenamidzie tenofowiru (ang. tenofovir alafenamide based regimen, TBR). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt złożony o ustalonym składzie zawierający dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną oraz do grupy kontynuującej leczenie TBR przez okres do 200 tygodni. Randomizację stratyfikowano według grupy leków, z której pochodził kluczowy składnik schematu przeciwretrowirusowego stosowanego na początku leczenia (inhibitor proteazy, ang. protease inhibitor [PI], INSTI lub nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml (brak odpowiedzi wirusologicznej) według kategorii zgodnych z procedurą snapshot FDA w tygodniu 48. (wyniki skorygowane według zmiennej stratyfikacyjnej użytej przy randomizacji do badania).

Na początku leczenia mediana wieku pacjentów wynosiła 39 lat, 8% stanowiły kobiety i 21% było rasy innej niż biała, 5% było w klasie C według CDC (AIDS) i 98% miało liczbę komórek CD4+ ≥200 komórek/mm3; cechy te były podobne w podgrupach badania. Pacjenci otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe (ang. antiretroviral treatment, ART) przez około 3 lata przed dniem 1. Na początku leczenia około 80% otrzymywało TBR oparty na INSTI (głównie elwitegrawir w skojarzeniu z kobicystatem).

W pierwotnej analizie obejmującej dane z 48 tygodni badania dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną nie był gorszy (non-inferior) niż TBR; u <1% pacjentów w obu podgrupach badania stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne (miano HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml) (Tabela 5).

Tabela 5 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu TANGO w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

	DTG/3TC N=369	TBR N=372
HIV-1 RNA <50 kopii/ml*	93%	93%
Brak odpowiedzi wirusologicznej (≥50 kopii/ml)**	<1%	<1%
Różnica między metodami leczenia† (95% przedziały ufności)	-0.3 (-1.2, 0.7)
Przyczyna braku odpowiedzi wirusologicznej:
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml	0%	0%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności	0%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml	<1%	0%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym	0%	0%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	7%	6%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	3%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn	3%	6%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	0%	<1%
*Na podstawie marginesu równoważności (non-inferiority) wynoszącego 8%, DTG/3TC jest równoważne (non-inferior) TBR w 48. tygodniu, w analizie wtórnej (odsetek pacjentów z mianem HIV 1 RNA w osoczu <50 kopii/ml). ** Na podstawie marginesu równoważności (non-inferiority) wynoszącego 4%, DTG/3TC jest równoważne (non-inferior) TBR w 48. tygodniu, w analizie pierwotnej (odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml). † na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według grupy leków, z której pochodził trzeci składnik schematu przeciwretrowirusowego stosowanego na początku leczenia (PI, NNRTI, INSTI). N = liczba pacjentów w każdej z badanych grup; TBR = schemat leczenia przeciwretrowirusowego oparty na alafenamidzie tenofowiru.

W grupach biorących udział w badaniu wyniki leczenia w 48. tygodniu były podobne niezależnie od zmiennej stratyfikacyjnej, grupy leków, z której pochodził trzeci składnik schematu przeciwretrowirusowego stosowanego na początku leczenia oraz w obrębie podgrup uwzględniających wiek, płeć, rasę, liczbę komórek CD4+ na początku leczenia, stadium choroby spowodowanej przez HIV według CDC i kraju pochodzenia. Mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu z wartością na początku leczenia wynosiła 22,5 komórek na mm3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na schemat dolutegrawir/lamiwudyna i 11,0 komórek na mm3 u pacjentów kontynuujących leczenie TBR.

Po 96 tygodniach badania TANGO odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) wynosił odpowiednio 0,3% i 1,1% w grupach pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i TBR. Na podstawie marginesu non-inferiority wynoszącego 4%, dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną nie był gorszy (non-inferior) od TBR, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia (-2,0%; 0,4%) wynosiła mniej niż 4% dla populacji ITT-E.

W 96. tygodniu badania mediana zmiany liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła 61 komórek/mm3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 45 komórek/mm3 w grupie pacjentów przyjmujących TBR.

Po 144 tygodniach badania odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) wynosił odpowiednio 0,3% i 1,3% w grupach pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i TBR. Na podstawie marginesu non inferiority wynoszącego 4%, dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną nie był gorszy (non-inferior) od TBR, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia (-2,4%, 0,2%) wynosiła mniej niż 4% dla populacji ITT-E.

W 144. tygodniu badania mediana zmiany liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła 36 komórek/mm3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 35 komórek/mm3 w grupie pacjentów przyjmujących TBR.

Dzieci i młodzież

Skuteczność produktu Dovato i dwulekowego skojarzenia dolutegrawiru i lamiwudyny (podawanych jako osobne leki) nie była badana u dzieci i młodzieży.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dovato w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV.

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu na czczo, wykazano biorównoważność dolutegrawiru pod względem C , porównując max produkt Dovato z dolutegrawirem w dawce 50 mg podawanym jednocześnie z lamiwudyną w dawce 300 mg. Wartość AUC0-t dolutegrawiru była dla produktu Dovato o 16% większa od tej obserwowanej dla dolutegrawiru w dawce 50 mg podawanego jednocześnie z lamiwudyną w dawce 300 mg. To zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie.

Po podaniu na czczo, wykazano biorównoważność lamiwudyny pod względem AUC, porównując produkt Dovato z lamiwudyną w dawce 300 mg podawaną jednocześnie z dolutegrawirem w dawce 50 mg. Wartość Cmax lamiwudyny była dla produktu Dovato o 32% większa od tej obserwowanej dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej jednocześnie z dolutegrawirem w dawce 50 mg. Większa wartość Cmax lamiwudyny nie jest uważana za istotną klinicznie.

Wchłanianie

Dolutegrawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi około 80–85%. Po podaniu na czczo produktu Dovato, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (tmax) wynosi 2,5 godziny dla dolutegrawiru i 1,0 godzinę dla lamiwudyny.

Ekspozycja na dolutegrawir była na ogół podobna u osób zdrowych i u osób zakażonych HIV-1. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 po podaniu dolutegrawiru w dawce 50 mg, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynosiły: AUC(0-24) = 53,6 (27) µg h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml, i Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Po wielokrotnym, doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia wartość (CV) Cmax w stanie stacjonarnym wyniosła 2,04 µg/ml (26%), a średnia wartość (CV) AUC(0-24) wyniosła 8,87 µg h/ml (21%).

Podanie pojedynczej tabletki produktu Dovato z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu spowodowało zwiększenie wartości AUC(0-∞) i Cmax dolutegrawiru odpowiednio o 33% i 21% oraz zmniejszenie Cmax lamiwudyny o 30%, w porównaniu z podaniem na czczo. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu nie wpływał na wartości AUC(0-∞) lamiwudyny. Zmiany te nie są klinicznie istotne. Produkt Dovato może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od niego.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (Vd/F) wynosi 17-20 l. Badania, w których lamiwudyna była podawana dożylnie wykazały, że średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc.

Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi pełnej i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności ze składnikami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 16% - 36% albumin w surowicy).

Dolutegrawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i jest powyżej wartości IC50). Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy w 2 do 4 godzin po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane.

Dolutegrawir jest obecny w żeńskich i męskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6-10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.

Metabolizm

Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też wydalona z żółcią substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).

Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego stopnia metabolizmu w wątrobie (5-10%).

Interakcje z lekami

W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7, ani białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową (MRP) 2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami głównych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5).

W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.

W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała ani nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu leków, które są substratami tych enzymów lub transporterów.

Lamiwudyna nie była znacząco metabolizowana przez enzymy CYP.

Eliminacja

Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Szacowany klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.

Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej dawkę 50 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci Ocena farmakokinetyki dolutegrawiru u 10 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe wykazała, że dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę zapewniał ekspozycję na dolutegrawir porównywalną z zaobserwowaną u osób dorosłych, które otrzymywały dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące młodzieży otrzymującej dawkę dobową 300 mg lamiwudyny. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne do tych, które odnotowano u osób dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir.

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru i lamiwudyny.

Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce. Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się różnic w ekspozycji.

Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu.

Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu Dovato u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru i lamiwudyny.

Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru.

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby.

Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41).

Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań klinicznych, w których dorosłym pacjentom podawano dolutegrawir lub lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir lub lamiwudynę. Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru lub lamiwudyny.

Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań klinicznych, w których dorosłym pacjentom podawano dolutegrawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru lub lamiwudyny.

Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak danych dotyczących działania skojarzonego zastosowania dolutegrawiru i lamiwudyny u zwierząt.

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamuje replikację komórkowego DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki dwóch testów mikrojądrowych in vivo z zastosowaniem lamiwudyny u szczurów były negatywne. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności.

Nie oceniano działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru i lamiwudyny. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W długoterminowych badaniach dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir i lamiwudyna przenikają przez łożysko.

Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę od 6. do 17. dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksycznego wpływu na rozwój ani teratogenności (narażenie 37,2 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie wartości AUC uzyskanej po podaniu dawki na czczo). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój ani teratogenności (narażenie 0,55 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie wartości AUC uzyskanej po podaniu pojedynczej dawki na czczo). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub) moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (narażenie 0,55 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie wartości AUC uzyskanej po podaniu pojedynczej dawki na czczo).

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono podobnego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym.

Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir i lamiwudyna nie wpływają na płodność samców ani samic.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni). Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach, po których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 28,5- i 1,1-krotności narażenia na stosowaną w leczeniu ludzi dawkę 50 mg podaną jednorazowo na czczo, na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnych, stosowanie dawek w mg/kg mc. lub mg/m2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotnie większej dawki niż stosowana u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotnie większej dawki niż stosowana u ludzi (wyrażonej w mg/m2 pc.) dla całkowitej dawki dobowej wynoszącej 50 mg.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Mannitol (E421) Powidon (K29/32) Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E464) Makrogol Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Butelka 4 lata.

Blister 2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka

Białe, nieprzezroczyste butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. W każdym opakowaniu umieszczona jest jedna butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych.

Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Blister

Blistry z poli(chlorotrifluoroetylenu) (PCTFE), laminowane obustronnie folią z polichlorku winylu (PVC), uszczelnione folią aluminiową z lakierem termozgrzewalnym, zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci. W każdym opakowaniu zawierającym 30 tabletek powlekanych znajdują się cztery blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych i jeden blister zawierający 2 tabletki powlekane.

Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania z blistrami, zawierające po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1370/001 EU/1/19/1370/002 EU/1/19/1370/003 EU/1/19/1370/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01 lipca 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 marca 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu