Dukoral

Jedna dawka zawiesiny szczepionki (3 ml) zawiera:

• Łącznie 1,25x1011 bakterii następujących szczepów:

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotyp klasyczny (inaktywowane temperaturą)=	31I25x10V=bakterii*=
Vibrio cholerae O1 Inaba, biotyp El Tor (inaktywowane formaliną)=	31I25x10V=bakterii*=
Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotyp klasyczny (inaktywowane temperaturą)=	31I25x10V=bakterii*=
Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotyp klasyczny (inaktywowane formaliną)=	31I25x10V=bakterii*=

• podjednostka rekombinantu toksyny B cholery (rCTB) 1 mg (produkowana przez V. cholerae O1 Inaba, biotyp klasyczny szczepu 213).
• Liczba bakterii przed inaktywacją.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sodu diwodorofosforan dwuwodny 2,0 mg, disodu wodorofosforan dwuwodny 9,4 mg, sodu chlorek 26 mg, sodu wodorowęglan 3600 mg, sodu węglan bezwodny 400 mg, sodu sacharynian 30 mg, sodu cytrynian 6 mg.

Jedna dawka zawiera około 1,1 g sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Zawiesina i proszek musujący do sporządzania zawiesiny doustnej:

• Zawiesina do sporządzania zawiesiny doustnej.
• Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, w saszetce.

Szczepionka Dukoral jest wskazana do stosowania w celu uzyskania aktywnej odporności na chorobę wywoływaną przez Vibrio cholerae serogrupa O1 u dzieci w wieku powyżej 2 lat i u dorosłych, którzy zamierzają przebywać na terenach endemicznych lub epidemicznych.

Decyzję o zastosowaniu szczepionki Dukoral należy podjąć na podstawie oficjalnych zaleceń, biorąc pod uwagę zmienność epidemiologii i ryzyko zakażenia chorobą związane z różnymi obszarami geograficznymi i warunkami podróżowania.

Zastosowanie szczepionki Dukoral nie zwalnia z jednoczesnego stosowania standardowych środków ostrożności. W przypadku wystąpienia biegunki należy zastosować środki nawadniające.

Dawkowanie

Schemat podstawowego szczepienia Standardowe podstawowe szczepienie szczepionką Dukoral przeciwko cholerze obejmuje 2 dawki dla osób dorosłych i dzieci powyżej 6 lat. Dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat powinny otrzymać 3 dawki. Dawki należy podawać w odstępach przynajmniej tygodnia. Jeśli pomiędzy podaniem dawek upłynęło ponad 6 tygodni, należy ponownie rozpocząć cykl szczepienia podstawowego.

Cykl szczepienia uodporniającego powinien zakończyć się przynajmniej na tydzień przed potencjalną ekspozycją na V. cholerae O1.

Dawka przypominająca Aby zapewnić ciągłość ochrony przed zakażeniem cholerą, zaleca się podanie jednorazowej dawki przypominającej w ciągu 2 lat w przypadku dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 lat oraz w ciągu 6 miesięcy w przypadku dzieci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących skuteczności ponownego podawania dawek przypominających. Niemniej na podstawie wyników badań immunologicznych i czasu trwania ochrony zalecane jest podanie jednorazowej dawki przypominającej, jeśli od ostatniego szczepienia upłynęły 2 lata w przypadku dorosłych oraz do 6 miesięcy w przypadku dzieci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat. Natomiast, jeśli od ostatniego szczepienia upłynęły ponad 2 lata (ponad 6 miesięcy w przypadku dzieci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat), należy powtórzyć cykl szczepienia podstawowego.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat Szczepionkę Dukoral podawano dzieciom w wieku od 1 roku do 2 lat podczas badań bezpieczeństwa stosowania i immunogenności, lecz w tej grupie wiekowej nie badano skuteczności ochrony. Dlatego też nie zaleca się podawania szczepionki Dukoral dzieciom w wieku poniżej 2 lat.

Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności ochronnej szczepionki u osób w wieku 65 lat i więcej.

Sposób podawania Szczepionka jest przeznaczona do podawania doustnego. Przed podaniem zawiesinę należy wymieszać z buforem (wodorowęglan sodu). Wodorowęglan sodu jest dostarczany w postaci proszku musującego, który należy rozpuścić w szklance zimnej wody (około 150 ml). Można używać wody chlorowanej. Następnie należy wymieszać zawiesinę z roztworem buforowym i wypić w ciągu 2 godzin. Przez 1 godzinę przed podaniem szczepionki oraz przez 1 godzinę po podaniu szczepionki należy powstrzymać się od jedzenia i picia. Należy unikać podawania innych leków doustnych przez 1 godzinę przed podaniem i 1 godzinę po podaniu szczepionki Dukoral.

Dzieci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat Odlać połowę roztworu buforowego a pozostałą część (około 75 ml) wymieszać z całą zawartością butelki.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na formaldehyd.

Należy odłożyć na później podanie szczepionki Dukoral w przypadku pacjentów z ostrymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub ostrą chorobą przebiegającą z gorączką.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących skuteczności szczepionki Dukoral przeciwko cholerze po podaniu dawki przypominającej.

Szczepionka Dukoral zapewnia ochronę tylko przed zakażeniem Vibrio cholerae serogrupa O1. Szczepienie nie chroni przed zakażeniem V. cholerae serogrupa 0139 ani innymi szczepami przecinkowców.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące immunogenności i bezpieczeństwa stosowania szczepionki u osób zakażonych HIV. Nie badano skuteczności ochrony zapewnianej przez szczepionkę. Szczepienie osób zakażonych HIV może powodować przejściowe zwiększenie liczby wykrywanych wirusów. U osób z zaawansowaną chorobą wywołana przez HIV szczepionka Dukoral może nie powodować wytworzenia się odpowiedniego, ochronnego poziomu przeciwciał. Niemniej jednak badanie skuteczności leku przeprowadzone na populacji z przewagą pacjentów z HIV wykazało ochronę podobną do ochrony w innych populacjach.

Odpowiedź immunologiczna po zaszczepieniu osób z immunosupresją endogenną lub jatrogenną może być niedostateczna.

W procesie technologicznym stosowany jest formaldehyd i jego śladowe ilości mogą znajdować się w gotowym produkcie. Należy zachować ostrożność w przypadku osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na formaldehyd.

Dukoral zawiera około 1,1 g sodu na dawkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Szczepionka nie zapewnia całkowitej ochrony i dlatego istotne jest przestrzeganie dodatkowo standardowych środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia cholerą.

Szczepionka jest wrażliwa na działanie kwasu. Pokarm i (lub) napoje zwiększają wydzielanie kwasu w żołądku, co może osłabiać działanie szczepionki. W związku z tym przez 1 godzinę przed podaniem oraz przez 1 godzinę po podaniu szczepionki należy powstrzymać się od jedzenia i picia.

Przez 1 godzinę przed podaniem oraz przez 1 godzinę po podaniu szczepionki Dukoral nie należy podawać innych doustnych szczepionek ani leków.

Wstępne wyniki badań klinicznych obejmujących ograniczoną liczbę ochotników nie wykazały wpływu na skuteczność tworzenia się przeciwciał po szczepionce Dukoral wówczas, gdy jednocześnie była podana szczepionka doustna (kapsułki dojelitowe) zawierająca żywe pałeczki duru brzusznego. Podczas tych badań nie badano odpowiedzi immunologicznej po szczepionce zawierającej żywe pałeczki duru brzusznego. Podobnie podano szczepionkę przeciwko żółtej febrze jednocześnie ze szczepionką Dukoral i nie zaobserwowano wpływu na odpowiedź immunologiczną po szczepionce przeciwko żółtej febrze. Nie badano odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę Dukoral. Podczas badań klinicznych nie podawano, jednocześnie ze szczepionką Dukoral, żadnych innych szczepionek ani leków, w tym szczepionki doustnej przeciwko polio i leków przeciwmalarycznych.

Brak danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Po dokonaniu wnikliwej oceny korzyści w stosunku do ryzyka można podawać szczepionkę kobietom w ciąży i karmiącym piersią, chociaż nie przeprowadzono żadnych specjalnych badań klinicznych poświęconych tej kwestii.

Podczas kampanii masowych szczepień przeprowadzonej w Zanzibarze 196 kobiet w ciąży otrzymało co najmniej jedną dawkę szczepionki Dukoral. Nie obserwowano statystycznie znamiennego szkodliwego działania w wyniku narażenia na szczepionkę Dukoral u kobiet w ciąży.

Nie ma dowodów na wpływ szczepionki na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Bezpieczeństwo szczepionki Dukoral oceniono podczas badań klinicznych, przeprowadzonych z udziałem zarówno osób dorosłych, jak i dzieci w wieku od 2 lat na terenach endemicznych oraz w krajach, gdzie nie występują endemie cholery i enterotoksyczna Escherichia coli (ETEC), wytwarzająca ciepłochwiejną enterotoksynę (LT). Podczas badań klinicznych podano ponad 94 000 dawek szczepionki Dukoral. Ocena bezpieczeństwa stosowania była różna w poszczególnych badaniach w odniesieniu do sposobu obserwacji, definicji objawów oraz czasu prowadzenia kontroli. W trakcie większości badań działania niepożądane oceniano za pomocą biernej obserwacji. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane, takie jak objawy żołądkowo-jelitowe obejmujące bóle brzucha, biegunkę, luźne stolce, nudności i wymioty, występowały z podobną częstością w grupie otrzymującej szczepionkę i w grupie otrzymującej placebo.

Klasyfikacja częstości: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko Brak apetytu lub słaby apetyt Bardzo rzadko Odwodnienie

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Ból głowy Rzadko Zawroty głowy Bardzo rzadko Senność, bezsenność, omdlenia, pogorszone czucie smaku

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko Objawy dotyczące układu oddechowego (w tym zapalenie błony śluzowej nosa i kaszel)

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Biegunka, skurcze w jamie brzusznej, ból brzucha, burczenie (gazy) w żołądku lub brzuchu, dyskomfort w okolicy brzucha Rzadko Wymioty, nudności Bardzo rzadko Ból gardła, niestrawność

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Pocenie się, wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Ból stawów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka, złe samopoczucie Bardzo rzadko Zmęczenie, dreszcze

Reakcje niepożądane odnotowane podczas obserwacji po wprowadzeniu szczepionki na rynek Poniżej podano dodatkowe reakcje niepożądane odnotowane po wprowadzeniu szczepionki na rynek.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie żołądka i jelit Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zapalenie węzłów chłonnych Zaburzenia układu nerwowego: Parestezje Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Duszność, zwiększone wytwarzanie plwociny Zaburzenia żołądka i jelit: Wzdęcie z oddawaniem gazów Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Ból, objawy grypopodobne, astenia, dreszcze

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Odnotowane reakcje niepożądane są zgodne z reakcjami obserwowanymi po podaniu zalecanych dawek.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki bakteryjne, kod ATC: J07AE01

Mechanizm działania Szczepionka zawiera całe zabite bakterie V. cholerae O1 i rekombinant nietoksycznej podjednostki B toksyny cholery (CTB). W skład szczepionki wchodzą szczepy bakteryjne zarówno serotypu Inaba jak i Ogawa oraz biotypy El Tor i klasyczny. Szczepionkę Dukoral przyjmuje się doustnie wraz z buforem wodorowęglanowym, który chroni antygeny przed działaniem kwasu żołądkowego. Działanie szczepionki polega na indukowaniu powstawania przeciwciał zarówno przeciwko składnikom bakterii jak i toksynie bakteryjnej (CTB). Przeciwciała wytwarzane w jelitach przeciwko składnikom bakterii zapobiegają przyleganiu bakterii do ściany jelita, utrudniając kolonizację V. cholerae O1, natomiast jelitowe przeciwciała wytwarzane w jelitach przeciwko toksynie bakteryjnej zapobiegają wiązaniu się toksyny cholery z powierzchnią błony śluzowej jelita, zapobiegając w ten sposób biegunce wywołanej przez toksynę.

Ciepłochwiejna toksyna (LT) enterotoksycznej E.coli (ETEC) jest strukturalnie, czynnościowo i immunologicznie podobna do CTB. Obie toksyny wykazują immunologiczną reakcję krzyżową.

Skuteczność przeciwko cholerze Skuteczność przeciwko cholerze oceniono podczas trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójną ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonych w Bangladeszu (region endemiczny) oraz w Peru (region nieendemiczny). Poniższa tabela przedstawia liczbę pacjentów włączonych do badań, schematy dawkowania i okresy obserwacji.

Miejsce prowadz e- nia badania	Rok	Schemat dawkowania	iiczba uczestników (grupy wiekowe)	Kontrola
Cholera
Banglade sz=	1985J 88=	3 dawki podawane co 6 tygodni=	89 152 (2-65 lat)=	6 miesięcyJ5 lat=
meru, żołnierze	1994=	2 dawki z przerwą 7J11 dni=	1 563 (18-65 lat)	5 miesięcy=
Peru= I Pampas	1993J 95	2 dawki podane co 2 tygodnie, dawka przypominająca podana po roku	21 924 (2-65 lat)	2 lata=

Podczas badania prowadzonego w Bangladeszu skuteczność szczepionki Dukoral w całej populacji wynosiła 85% (przedział ufności 95%: 56, 95, analiza wg protokołu) dla pierwszych 6 miesięcy obserwacji. Okres skuteczności ochrony szczepionki różnił się w zależności od wieku i trwał 6 miesięcy w przypadku dzieci oraz 2 lata w przypadku dorosłych (zob. tabela poniżej). Analiza wyników sugerowała, że u dorosłych 2 dawki szczepionki są równie skuteczne, jak 3 dawki szczepionki.

Tabela: Skuteczność ochrony przed zakażeniem cholerą w badaniu w Bangladeszu (analiza według protokołu)

	Skuteczność ochronna, % (Przedział ufności 95%)=
=	Dorośli i dzieci >6 lat=	Dzieci 2J6 lat=
6 miesięcy=	76 (30, 92)=	100
pierwszy ro=k	76 (60, 85)=	44 (10, 65)=
drugi⁲=ok	60 (36, 76)=	33 (-23, 64)

W drugim badaniu prowadzonym w Peru i obejmującym rekrutów wojskowych, krótkotrwała skuteczność ochrony przeciwko cholerze po podaniu 2 dawek szczepionki wynosiła 85% (przedział ufności 95%: 36, 97, analiza według protokołu). Podczas trzeciego badania prowadzonego w Peru nie udało się wykazać skuteczności ochrony przeciwko cholerze podczas pierwszego roku. Po podaniu dawki przypominającej po 10-12 miesiącach od pierwszego szczepienia skuteczność ochronna podczas drugiego roku wynosiła 60,5% (przedział ufności 95%: 28,79).

Skuteczność ochrony przeciwko cholerze została oceniona podczas dwóch kampanii masowych szczepień prowadzonych w Mozambiku (grudzień 2003 – styczeń 2004) i w Zanzibarze (luty 2009 – maj 2010).

W badaniu kliniczno-kontrolnym prowadzonym podczas kampanii masowych szczepień w Mozambiku skuteczność ochrony po podaniu 2 dawek szczepionki Dukoral wynosiła 84% (przedział ufności 95%: 43, 95, analiza według protokołu; p=0,005) przez pierwsze5 miesięcy obserwacji.

W długofalowej analizie kohortowej prowadzonej podczas kampanii masowych szczepień w Zanzibarze skuteczność ochrony po podaniu 2 dawek szczepionki Dukoral wynosiła 79% (przedział ufności 95%: 47, 92) przez 15 miesięcy okresu obserwacji. Oprócz bezpośredniej ochrony, wykazano, że szczepionka Dukoral zapewnia znaczną pośrednią ochronę (odporność gromadna) w badanym środowisku.

Skuteczności ochronnej szczepionki Dukoral przeciwko cholerze nie badano po ponownym podaniu dawki przypominającej.

Immunogenność: Nie ustalono korelacji pomiędzy odpowiedzią immunologiczną a ochroną przeciwko cholerze po doustnym podaniu szczepionki. Istnieje słaba korelacja pomiędzy ochroną a mianem przeciwciał w surowicy, w tym przeciwciał niszczących przecinkowce. Prawdopodobnie ochronną odporność wywołują miejscowo produkowane w jelitach wydzielnicze przeciwciała IgA. Szczepionka powodowała wytwarzanie jelitowych przeciwciał IgA przeciwko toksynie u 70-100% zaszczepionych osób. Przeciwciała w surowicy niszczące przecinkowce, skierowane przeciwko bakteryjnym składnikom obserwowano u 35-55% zaszczepionych osób, a przeciwciała przeciw toksynie u 78-87% zaszczepionych osób. Dawka przypominająca ujawniała odpowiedź anamnestyczną wskazującą na pamięć immunologiczną. Okres trwania pamięci immunologicznej oceniano na przynajmniej 2 lata u dorosłych.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono przedklinicznych badań bezpieczeństwa stosowania szczepionki.

6.1 Substancje pomocnicze

• zawiesina do sporządzania zawiesiny doustnej:

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu wodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań

• proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, w saszetce:

Sodu wodorowęglan Kwas cytrynowy Sodu węglan bezwodny Sodu sacharynian Sodu cytrynian Substancja smakowa o smaku malinowym

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata Mieszaninę należy wypić w ciągu 2 godzin od rozpuszczenia proszku musującego w wodzie i dodania zawiesiny szczepionki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Produkt w nieotwieranej butelce i saszetce, przechowywany w zewnętrznym pudełku, zachowuje stabilność przez 14 dni w temperaturze do 25ºC. Po upływie tego okresu produkt należy zużyć lub wyrzucić.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zawiesina szczepionki o objętości 3 ml znajduje się w butelce (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylowa) i zakrętką. 5,6 g proszek musujący znajduje się w saszetce z folii dwuwarstwowej z warstwą wewnętrzną z poliestru/polietylenu LD (o małej gęstości) i warstwą zewnętrzną z aluminium/polietylenu LD.

Każda dawka szczepionki dostarczana jest w postaci jednej butelki z zawiesiną wraz z jedną saszetką z proszkiem musującym.

Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 dawkę, 2 dawki, 20 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Proszek musujący należy rozpuścić w około 150 ml zimnej wody, aby uzyskać roztwór buforowy. Ostrożnie wstrząsnąć butelkę ze szczepionką, a następnie do roztworu buforowego należy dodać zawiesinę szczepionki i dobrze wymieszać w celu uzyskania bezbarwnej i lekko opalizującej zawiesiny doustnej. Dzieci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat: odlać połowę roztworu buforowego, a pozostałą część (około 75 ml) wymieszać z całą zawartością butelki ze szczepionką.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Valneva Sweden AB S-105 21 Sztokholm Szwecja +46 (0)8 735 1000 [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/03/263/001-003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 kwietnia 2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 marca 2009 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.