Dzuveo

Każda tabletka podjęzykowa zawiera 30 mikrogramów sufentanylu (w postaci cytrynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka podjęzykowa.

Płaska tabletka barwy niebieskiej o zaokrąglonych brzegach i średnicy 3 mm.

Produkt leczniczy Dzuveo jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrego bólu o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów.

Produkt leczniczy Dzuveo podaje wyłącznie przedstawiciel fachowego personelu medycznego w nadzorowanych jednostkach medycznych. W takim miejscu musi znajdować się odpowiednie wyposażenie oraz personel przeszkolony w zakresie wykrywania i leczenia hipowentylacji. Wymagany jest także dostęp do tlenu i antagonistów receptorów opioidowych, takich jak nalokson. Produkt leczniczy Dzuveo może przepisywać i podawać wyłącznie przedstawiciel fachowego personelu medycznego mający doświadczenie w zakresie stosowania terapii opioidowej; zwłaszcza działań niepożądanych opioidów, takich jak depresja oddechowa (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Produkt leczniczy Dzuveo dostarczany jest w jednodawkowym aplikatorze jednorazowego użytku i ma być podawany przez pracownika służby zdrowia w zależności od potrzeb konkretnego pacjenta, ale nie częściej niż raz na godzinę, czyli w dawce wynoszącej maksymalnej 720 mikrogramów na dobę. Pacjenci, u których nasilenie bólu w godzinę po rozpoczęciu podawania sufentanylu jest większe, wymagają częstszego ponawiania dawki niż ci, u których nasilenie bólu po tym czasie było mniejsze.

Nie należy stosować produktu leczniczego Dzuveo dłużej niż przez 48 godzin.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby specjalnej modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Należy jednak ściśle obserwować pacjentów w podeszłym wieku pod kątem występowania działań niepożądanych sufentanylu (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Należy zachować ostrożność podczas podawania sufentanylu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby albo ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sufentanylu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie podanie podjęzykowe.

Produkt leczniczy Dzuveo ma być podawany przez przedstawiciela fachowego personelu medycznego za pomocą jednodawkowego aplikatora jednorazowego użytku (patrz punkt 6.6). Aplikator służy jako urządzenie ułatwiające przedstawicielowi fachowego personelu medycznego umieszczenie tabletki pod językiem, w zależności od potrzeb, na życzenie pacjenta, z zachowaniem odstępu pomiędzy dawkami wynoszącego co najmniej 1 godzinę.

Podana tabletka podjęzykowa powinna rozpuścić się pod językiem. Nie należy jej żuć ani połykać. W razie połknięcia, biodostępność doustna produktu leczniczego Dzuveo wynosi tylko 9%, co skutkuje przyjęciem dawki subterapeutycznej. Po przyjęciu każdej 30 mikrogramowej dawki sufentanylu w tabletkach podjęzykowych pacjenci przez 10 minut nie powinni nic jeść ani pić i powinni jak najmniej mówić. W razie nadmiernej suchości jamy ustnej pacjentowi można podać kostki lodu. Niektóre nierozpuszczalne substancje pomocnicze zawarte w tabletce mogą pozostać w jamie ustnej po całkowitym rozpuszczeniu się tabletki; jest to normalne zjawisko i nie oznacza, że sufentanyl nie wchłonął się z tabletki.

Instrukcje dotyczące sposobu postępowania z produktem leczniczym Dzuveo w tabletkach podjęzykowych i z aplikatorem znajdują się w punkcie 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Istotna depresja oddechowa lub upośledzenie czynności płuc.

Depresja oddechowa

Sufentanyl może spowodować depresję oddechową w stopniu/nasileniu zależnym od dawki. Wpływ sufentanylu na układ oddechowy należy oceniać na podstawie obserwacji parametrów klinicznych, np. częstości oddechów, stopnia sedacji (uspokojenia polekowego) i saturacji (nasycenia) tlenem. Ryzyko jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zmniejszoną rezerwą oddechową. Depresję oddechową spowodowaną przez sufentanyl można odwrócić, podając antagonisty receptora opioidowego. Konieczne może być ponowne podanie antagonisty, ponieważ depresja oddechowa może utrzymywać się dłużej niż efekt działania antagonisty (patrz punkt 4.9).

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub pokrewne produkty lecznicze.

Jednoczesne stosowanie sufentanylu i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub pokrewne produkty lecznicze, może spowodować uspokojenie polekowe, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Ze względu na to ryzyko, dopuszcza się jednoczesne przepisywanie wspomnianych leków uspokajających wyłącznie pacjentom, u których nie ma możliwości zastosowania innego leczenia, albo gdy sufentanyl jest stosowany w oddziale pomocy doraźnej.

Ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sufentanylu u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na mózgowe następstwa retencji CO , takich jak osoby z objawami wzrostu 2 ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub zaburzeń świadomości. Sufentanyl może zaciemniać obraz kliniczny u pacjentów po urazie głowy. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania sufentanylu u pacjentów z guzami mózgu.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Sufentanyl może spowodować bradykardię. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania sufentanylu u pacjentów, u których wcześniej występowały lub występują bradyarytmie.

Sufentanyl może spowodować niedociśnienie, zwłaszcza u pacjentów z hipowolemią. Należy zastosować właściwe środki w celu utrzymania stabilnego ciśnienia tętniczego krwi.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Sufentanyl jest metabolizowany głównie w wątrobie, a wydalany z moczem i kałem. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek czas działania produktu może być wydłużony. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania sufentanylu u takich pacjentów. Pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby albo ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem występowania objawów przedawkowania sufentanylu (patrz punkt 4.9).

Tolerancja i zaburzenie używania opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Po wielokrotnym podaniu opioidów może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie fizyczne i psychiczne oraz zaburzenie związane z używaniem opioidów (OUD, ang. opioid use disorder).

Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie produktu leczniczego Dzuveo może prowadzić do przedawkowania i (lub) zgonu. Ryzyko rozwoju OUD jest zwiększone u pacjentów, u których w wywiadzie osobistym lub rodzinnym (rodzice lub rodzeństwo) stwierdzono zaburzenia stosowania substancji psychoaktywnych (w tym zaburzenia związane z używaniem alkoholu), u czynnych palaczy lub u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie (np. z duża depresja, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości). Pacjenci będą wymagać monitorowania pod kątem objawów przedmiotowych zachowań związanych z poszukiwaniem produktu leczniczego (np. zbyt wczesne zgłaszanie się po kolejne recepty na lek). Obejmuje to weryfikację równoczesnego stosowania innych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). W przypadku pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.

Możliwość nadużywania i tolerancja

Istnieje możliwość nadużywania sufentanylu. W sytuacji zwiększonego ryzyka jego niewłaściwego stosowania, nadużywania lub wykorzystania w sposób niezgodny z przeznaczeniem należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając sufentanyl.

Pacjenci stosujący przewlekle opioidy lub uzależnieni od opioidów mogą wymagać większych dawek przeciwbólowych niż dawka zawarta w produkcie leczniczym Dzuveo.

Wpływ na układ pokarmowy

Sufentanyl, jako agonista receptorów opioidowych μ, może spowalniać motorykę przewodu pokarmowego. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania sufentanylu u pacjentów, u których istnieje ryzyko niedrożności jelit.

Sufentanyl, jako agonista receptorów opioidowych μ, może spowodować skurcz zwieracza Oddiego. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania sufentanylu u pacjentów z chorobami dróg żółciowych, w tym także z ostrym zapaleniem trzustki.

Hiperalgezja opioidowa

Podobnie jak w przypadku innych opioidów, w razie niedostatecznej kontroli bólu w odpowiedzi na zwiększoną dawkę sufentanylu, należy rozważyć możliwość wystąpienia hiperalgezji opioidowej. Wskazane może być zmniejszenie dawki sufentanylu, przerwanie leczenia lub weryfikacja leczenia.

Zaburzenia oddychania związane ze snem

Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny (ang. central sleep apnea, CSA) oraz hipoksemię związaną ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CSA w sposób zależny od dawki. U pacjentów z CSA należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje z enzymem cytochromu P450-3A4

Sufentanyl jest metabolizowany głównie przez ludzki enzym cytochromu P450-3A4. Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, może istotnie zwiększyć poziom ekspozycji ustrojowej na sufentanyl podawany podjęzykowo (wzrost maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 19%, wzrost całkowitej ekspozycji na substancję czynną (AUC) o 77%) i wydłużyć czas konieczny do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 41%. Nie można wykluczyć podobnego działania w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, rytonawiru). Wszelkie zmiany skuteczności/tolerancji związane ze zwiększeniem ekspozycji można w praktyce skompensować wydłużeniem czasu pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.2).

Interakcje z antagonistami kanału wapniowego lub beta-adrenolitykami

Częstość występowania i nasilenie bradykardii oraz niedociśnienia po podaniu sufentanylu mogą być większe u pacjentów stosujących przewlekle antagonistów kanału wapniowego lub beta-adrenolityki.

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty lecznicze i ściśle monitorować ich stan.

Środki powodujące depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Jednoczesne stosowanie środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym barbituranów, benzodiazepin, neuroleptyków lub innych opioidów, gazów halogenowych lub innych nieselektywnych substancji powodujących depresję OUN (np. alkoholu) może nasilać depresję oddechową. Jednoczesne stosowanie opioidów i gabapentynoidów (gabapentyny i pregabaliny) zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu.

Rozważając zastosowanie sufentanylu u pacjenta przyjmującego produkt powodujący depresję OUN, należy ocenić czas stosowania tego środka oraz odpowiedź pacjenta, włącznie z uzyskanym stopniem tolerancji na depresję OUN. W przypadku podjęcia decyzji o rozpoczęciu podawania sufentanylu, należy ściśle monitorować stan pacjenta i rozważyć zmniejszenie dawki przyjmowanego jednocześnie produktu powodującego depresję OUN.

Leki serotonergiczne

Jednoczesne podawanie sufentanylu z lekiem serotonergicznym, takim jak selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor,

SNRI) lub inhibitor monoaminooksydazy (ang. monoamine oxidase inhibitor, MAOI), może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, który jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu. Inhibitorów monoaminooksydazy nie wolno przyjmować w ciągu 2 tygodni przed podaniem leku Dzuveo lub równocześnie z nim.

Inne

Nie oceniano interakcji z innymi produktami podawanymi podjęzykowo ani z produktami, które mają rozpuszczać się / wykazywać działanie w jamie ustnej i należy unikać ich jednoczesnego podawania.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania sufentanylu u kobiet w ciąży lub liczba takich danych jest ograniczona. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować sufentanylu w ciąży, ponieważ przenika on przez łożysko, a ośrodek oddechowy płodu jest wrażliwy na opioidy. Jeśli sufentanyl podawany jest kobiecie w ciąży, należy zapewnić łatwy dostęp do odpowiedniego dla dziecka antidotum. Po długotrwałym stosowaniu sufentanyl może wywołać objawy odstawienia u noworodka. Nie zaleca się stosowania sufentanylu w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Sufentanyl przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie / powstrzymać się od podawania sufentanylu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu sufentanylu na płodność. W badaniach na szczurach wykazano zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków (patrz punkt 5.3).

Sufentanyl wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie podejmowali się prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia sufentanylem lub po jego zakończeniu wystąpiły u nich takie objawy jak: senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia. Dopiero gdy upłynie wystarczająco dużo czasu od podania ostatniej dawki sufentanylu, pacjenci mogą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym sufentanylu jest depresja oddechowa, która w badaniach klinicznych sufentanylu występowała z częstością 0,6%.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obserwowane po podaniu produktów zawierających sufentanyl w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu, to nudności, wymioty i gorączka (≥1/10 pacjentów) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej zestawiono działania niepożądane innych produktów leczniczych zawierających sufentanyl odnotowane w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono w następujący sposób:

≥1/10=
≥1/100=do=<1/10=
≥1/1=M00do=<1/100=
≥1/10=000=do <1/1=000=
<1/10=000=
częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Bardzo często= Często= Niezbyt=często= ozadk=o Bardz=ro zadk= o k iezna=na

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznan a
Zakażenia=i=zarażenia= pasożytnicze			Zapalenie oskrzeli Infekcyjne zapalenie spojówek Zapalenie gardła=	=
Nowotwory=łagodne,= złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)=	=	=	Tłuszczak=	=
waburz=eknria=wi=i układu chłonnego		Niedokrwistość= Leukocytoza	Trombocytopenia=	=
waburz=euknłaiadu= immunologicz= nego	=	Nadwrażliwość=	=	Wstrząs= anafilaktyczny=
waburz=enia metabolizmu i odżywiania		Hipokalcemia Hipoalbuminemia Hipokaliemia Hiponatremia	Hipomagnezemia Hipoproteinemia Hiperkaliemia Cukrzyca Hiperglikemia Hiperlipidemia Hipofosfatemia Hipowolemia
Zaburzenia psychiczne=	=	Bezsenność= Zaburzenia lękowe Stan splątania	Pobudzenie Apatia Zaburzenia konwersyjne Dezorientacja Nastrój euforii Halucynacje (omamy) Zaburzenia stanu psychicznego Nerwowość
Zaburzenia układu= nerwowego	=	Bó=lgłowy= Zawroty głowy Senność Uspokojenie polekowe (sedacja)	Drżenie== Ataksja Dystonia Hiperrefleksja Drżenie Uczucie pieczenia Stan przedomdleniowy Parestezje Niedoczulica Ospałość Zaburzenia pamięci Migrena Napięciowy ból głowy	Drgawki Śpiączka
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznan a
Zaburzenia oka			Ból oka Zaburzenie wzroku	Zwężenie= źrenicy
waburz=eserniac=a	=	Tachykardia= Tachykardia zatokowa	Bradykardia== Dławica piersiowa Migotanie przedsionków Ekstrasystolia komorowa (komorowe pobudzenia dodatkowe)
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie= (hipotensja) Nadciśnienie	Niedociśnienie= ortostatyczne Zaczerwienienie skóry Niedociśnienie rozkurczowe Niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Niedotlenienie Ból gardła i krtani Depresja oddechowa	Zwolnienie oddechu= (bradypnoe) Krwawienia z nosa Czkawka Bezdech Niedodma Hipowentylacja Zatorowość płucna Obrzęk płuc Wyczerpanie oddechowe Niewydolność oddechowa Świszczący=oddech=	Zatrzymanie= oddychania
waburz=eżonłąiadka=i= jelit	Nudności= Wymioty	waparcia= Niestrawność Wzdęcia Suchość w jamie ustnej	Biegunka Odbijanie się treścią żołądkową Odruch wymiotny Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Rozdęcie brzucha Ból w nadbrzuszu Uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu Nieżyt żołądka Refluks żołądkowo przełykowy Niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia wątroby=i= dróg żółciowych			Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry=i= tkanki podskórnej	=	Świąd=	kadmie=protnliawość= Niedoczulica twarzy Uogólniony świąd Pęcherze Wysypka Suchość=skóry=	Rumień=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznan a
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni= Drgania mięśniowe	Ból pleców Ból mięśniowo szkieletowy Bóle mięśniowo szkieletowe klatki piersiowej Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie= moczu	Problemy=z= oddawaniem moczu Skąpomocz Niewydolność nerek Bóle układu moczowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka=	=	rczucie=gorąca== Uczucie zmęczenia Osłabienie Dreszcze Miejscowy obrzęk Pozasercowy ból w klatce piersiowej Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej	Zespół= odstawilekeun
Badani=daiagnostyczne=	=	wmniejsze=nie saturacji tlenem Wzrost temperatury ciała	Podwyższenie=ciśnienia= tętniczego krwi Zmniejszenie częstości oddechów Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zmniejszone wydalanie moczu Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Nieprawidłowe zmiany załamka T w zapisie EKG Nieprawidłowe zmiany w zapisie EKG Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

ia

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznan a
Obrażenia, zatrucie i powikłania po zabiegach		Pooperacyjna= niedokrwistość	Nudności=związane=z= wykonywaniem zabiegu Niedrożność jelit po operacji Wymioty związane z wykonywaniem zabiegu Powikłania związane z przetoką jelitową (stomią) Ból związany z wykonywaniem=zabie=	= gu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Przedawkowanie sufentanylu objawia się jako spotęgowanie jego działań farmakologicznych. W zależności od indywidualnej wrażliwości o obrazie klinicznym decyduje stopień depresji oddechowej. Może ona wahać się w zakresie od hipowentylacji do zatrzymania oddechu. Inne objawy, jakie mogą wystąpić, to utrata przytomności, śpiączka, zapaść krążeniowa i sztywność mięśni.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania sufentanylu należy skoncentrować się na leczeniu objawów pobudzenia receptora opioidowego μ, między innymi podając tlen. Przede wszystkim należy zwrócić uwagę na zwężenie dróg oddechowych i konieczność zastosowania wspomaganego lub kontrolowanego oddechu.

W razie wystąpienia depresji oddechowej należy podać antagonistę receptora opioidowego (np. nalokson). Nie wyklucza to bardziej bezpośrednich środków zaradczych. Należy wziąć pod uwagę krótszy czas działania antagonisty receptora opioidowego w porównaniu z działaniem sufentanylu. W tym przypadku antagonistę receptora opioidowego można podać wielokrotnie lub w infuzji.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, opioidowe leki przeciwbólowe, kod ATC: N01AH03.

Mechanizm działania

Sufentanyl jest syntetycznym, silnie działającym opioidem, który w sposób wysoce selektywny wiąże się z receptorami opioidowymi μ. Sufentanyl działa jako pełny agonista receptorów opioidowych μ. Sufentanyl nie powoduje uwolnienia histaminy. Wszystkie działania sufentanylu można natychmiast i całkowicie zablokować przez podanie swoistego antagonisty, takiego jak nalokson.

Podstawowe działania farmakodynamiczne

Znoszenie bólu

Uważa się, że przeciwbólowe działanie sufentanylu wynika z aktywacji receptorów opioidowych μ, głównie w obrębie OUN, powodującej zmianę procesów wpływających zarówno na odczuwanie bólu, jak i na reakcję na ból. U ludzi siła działania sufentanylu jest 7- do 10-krotnie większa niż fentanylu oraz 500- do 1000-krotnie większa niż morfiny (po podaniu doustnym). Wysoka lipofilność sufentanylu umożliwia jego podjęzykowe podawanie i uzyskanie szybkiego początku działania przeciwbólowego.

Dodatkowe działania farmakodynamiczne

Depresja oddechowa

Sufentanyl może powodować depresję oddechową (patrz punkt 4.4). Hamuje także odruch kaszlu.

Inne działania w OUN

Wiadomo, że sufentanyl podawany dożylnie w wysokich dawkach powoduje sztywność mięśni, prawdopodobnie w wyniku wpływu na istotę czarną i jądro prążkowane. Na podstawie zmian w EEG można wykazać działanie nasenne.

Wpływ na przewód pokarmowy

Sufentanyl w stężeniu w osoczu powodującym działanie przeciwbólowe może wywołać nudności i wymioty poprzez drażnienie chemorecepcyjnej strefy wyzwalającej.

Wpływ sufentanylu na przewód pokarmowy obejmuje osłabienie perystaltyki, zmniejszone wydzielanie i zwiększone napięcie mięśni (aż do skurczów) zwieraczy przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Małe dawki sufentanylu podawanego dożylnie związane z prawdopodobną aktywnością wagalną (cholinergiczną) powodują łagodną bradykardię i łagodnie obniżony ogólnoustrojowy opór naczyniowy bez znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4).

Stabilność układu krążenia wynika również z minimalnego wpływu na obciążenie wstępne serca, wskaźnik przepływu sercowego oraz zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Nie obserwowano bezpośredniego wpływu sufentanylu na czynność mięśnia sercowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Znoszenie bólu Skuteczność produktu leczniczego Dzuveo oceniano w dwóch badaniach z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 221 pacjentów z ostrym bólem pooperacyjnym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (nasilenie bólu wynoszące ≥4 punktów w skali 0-10) występującym po zabiegu w obrębie jamy brzusznej (ocenianym w okresie do 48 godzin) lub ortopedycznym (usunięcie kaletki pierwszego stawu śródstopno-paliczkowego) (ocenianym w okresie do 12 godzin). 147 spośród 221 pacjentów otrzymywało aktywny lek, a 74 otrzymywało placebo. Większość pacjentów stanowiły kobiety (63%), przeważnie osoby rasy białej (69%) i czarnej lub Afroamerykanie (21%), średni wiek wynosił 41 lat (przedział 18–74 lat), a wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił od 15,8 do 53,5 kg/m2. Średnie (SEM) wyjściowe nasilenie bólu w tych badaniach wynosiło 6,48 (0,21) punktu w ocenie 12-godzinnej po operacji usunięcia kaletki pierwszego stawu śródstopno paliczkowego u pacjentów leczonych sufentanylem i 5,98 (0,30) punktu u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu dotyczącym oceny bólu po operacji w obrębie jamy brzusznej średnie wyjściowe nasilenie bólu wynosiło 5,61 (0,13) punktu u pacjentów leczonych sufentanylem i 5,48 (0,18) punktu u pacjentów otrzymujących placebo. W obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była ważona względem czasu suma różnicy nasilenia bólu (ang. sum of pain intensity difference, SPID) w porównaniu z wartością wyjściową (mierzoną w 11-punktowej numerycznej skali oceny) oceniana w okresie 12 godzin (SPID12). U pacjentów stosujących produkt leczniczy Dzuveo średnia wartość SPID12 była korzystniejsza niż u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 25,8 w porównaniu z 13,1 w przypadku osób po operacji jamy brzusznej [p<0,001] i 5,93 w porównaniu z -6,7 w przypadku osób po operacji ortopedycznej [p=0,005]). W obydwu badaniach dozwolone było stosowanie doraźnych leków przeciwbólowych, przy czym większy odsetek pacjentów w grupie placebo wymagał podania leku doraźnego z powodu niedostatecznego zniesienia bólu (64,8% i 100%; po operacji jamy brzusznej i po operacji ortopedycznej) niż w grupie leczonej sufentanylem (27,1% i 70,0%; po operacji jamy brzusznej i po operacji ortopedycznej). Początek działania przeciwbólowego, oceniany na podstawie różnicy nasilenia bólu w porównaniu z wynikiem wyjściowym, nastąpił wcześniej (p<0,05) o 15 minut po podaniu pierwszej dawki sufentanylu w porównaniu z placebo w badaniu dotyczącym operacji jamy brzusznej i o 30 minut w badaniu dotyczącym operacji ortopedycznej. Większość (>90%) przedstawicieli fachowego personelu medycznego uznało, że produkt leczniczy Dzuveo jest łatwy do stosowania. W dwóch badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo w ciągu pierwszych 6 godzin podano średnio 2,8 tabletki, a przez następne 6 godzin dawki podawano rzadziej (średnio 1,7 tabletki). W okresie 24 godzin podano średnio 7,0 dawek produktu leczniczego Dzuveo (210 mikrogramów na dobę). Pacjenci, u których godzinę po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego Dzuveo nasilenie bólu było większe, wymagali częstszego ponawiania dawki niż pacjenci, u których po upływie jednej godziny wynik oceny nasilenia bólu był mniejszy.

Depresja oddechowa W badaniach klinicznych sufentanyl podawany w dawkach przeciwbólowych wywierał depresyjny wpływ na układ oddechowy u niektórych pacjentów. Jednak u żadnego pacjenta leczonego produktem leczniczym Dzuveo nie było konieczne zastosowanie leku odwracającego działanie opioidów (np. naloksonu).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Farmakokinetykę sufentanylu po podaniu produktu leczniczego Dzuveo można opisać jako model dwukompartmentowy z wchłanianiem pierwszego rzędu. Ta droga podawania prowadzi do uzyskania większej biodostępności bezwzględnej w porównaniu z podaniem doustnym (połknięciem), dzięki uniknięciu metabolizmu w jelicie i metabolizmu pierwszego przejścia przez enzymy 3A4 w wątrobie. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu pod język pojedynczej tabletki sufentanylu w porównaniu z trwającą jedną minutę dożylną infuzją tej samej dawki sufentanylu wyniosła 53%.

W badaniu z zastosowaniem sufentanylu w tabletkach podjęzykowych o mocy 15 mikrogramów (ta sama postać farmaceutyczna, co tabletki o mocy 30 mikrogramów) odnotowano istotnie mniejszą biodostępność wynoszącą 9% po podaniu doustnym (połknięciu). Po podaniu podpoliczkowym wykazano zwiększenie biodostępności do 78%, gdy tabletki umieszczano przed przednimi dolnymi zębami.

Maksymalne stężenie sufentanylu osiągane jest 60 minut po podaniu pojedynczej dawki; po wielokrotnym podaniu dawek w odstępie co godzinę okres ten skrócił się do około 40 minut. Gdy produkt leczniczy Dzuveo podawany jest co godzinę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest przed podaniem 7 dawek.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w centralnym kompartmencie po podaniu dożylnym sufentanylu wynosi około 14 litrów, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 350 litrów.

Metabolizm

Metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie i jelicie cienkim. U ludzi sufentanyl jest metabolizowany głównie przez enzym układu cytochromu P450-3A4 (patrz punkt 4.5). Sufentanyl jest szybko metabolizowany do kilku nieaktywnych metabolitów, przy czym główne drogi eliminacji stanowią oksydacyjna N- i O-dealkilacja.

Eliminacja

W przypadku produktu leczniczego Dzuveo klirens po podaniu pierwszej dawki u typowego pacjenta w wieku 47 lat ważącego 78,5 kg wynosi 84,2 l/h. Klirens w stanie stacjonarnym wynosi 129,3 l/h. Najważniejszymi współzmiennymi w przypadku klirensu są masa ciała i wiek pacjenta.

Po jednorazowym podaniu produktu leczniczego Dzuveo średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 13,4 godziny (przedział od 2,5 do 34,4 h). Po wielokrotnych podaniach średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji był dłuższy i wynosił 12,68 h (przedział od 5,30 do 26,91 h) ze względu na wyższe stężenie sufentanylu w osoczu osiągane po podaniu wielu dawek oraz dzięki możliwości oznaczenia ilościowego tych stężeń w dłuższym czasie.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku podawania produktu leczniczego Dzuveo czas utrzymywania się działania przeciwbólowego w głównej mierze wyznacza raczej czas, w jakim stężenie sufentanylu w osoczu spadnie z Cmax do 50% wartości Cmax po przerwaniu podawania (okres półtrwania wrażliwy na kontekst [ang. context sensitive half-time, CST½]) niż okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych co godzinę w ciągu 12 godzin, mediana CST½ nadal wynosi 2,3 godziny: zatem podjęzykowa droga podania znacząco przekracza czas działania związany z podaniem sufentanylu dożylnie (CST½ = 0,1 godziny). Podobne wartości CST½ obserwowano zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym, co świadczy o przewidywalnym i stałym czasie działania po podaniu wielokrotnym tabletki podjęzykowej.

Pacjenci prosili o podawanie produktu leczniczego Dzuveo, by utrzymać stężenie sufentanylu w osoczu wynoszące średnio 40–50 pg/ml w okresie 12 godzin, przy czym nie wykazano wpływu wieku ani wskaźnika masy ciała (BMI), ani łagodnego czy umiarkowanego upośledzenia czynności nerek lub wątroby.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej stężenia sufentanylu w osoczu po stosowaniu produktu leczniczego Dzuveo nie wykazała, aby czynność nerek była istotną współzmienną dla klirensu. Jednakże z uwagi na niewielką liczbę zbadanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, produkt leczniczy Dzuveo należy stosować ostrożnie u takich pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w odniesieniu do produktu leczniczego Dzuveo nie wykazała, aby czynność wątroby była istotną współzmienną dla klirensu. Z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, możliwe że nie wykryto potencjalnego wpływu zaburzenia czynności wątroby jako współzmiennej dla klirensu. Dlatego produkt leczniczy Dzuveo należy stosować ostrożnie u takich pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania sufentanylu u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań populacyjnych dotyczących stosowania produktu leczniczego Dzuveo u osób w podeszłym wieku. Analiza farmakokinetyki populacyjnej produktu leczniczego Dzuveo wykazał wpływ wieku, ze zmniejszeniem klirensu o 18% u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

Wpływ wartości BMI na dawkowanie

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem masy ciała jako współzmiennej wykazała, że u pacjentów z wyższą wartością BMI dawki podawane były częściej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szkodliwy wpływ na rozrodczość

Przeprowadzono badania dotyczące płodności i wczesnej fazy rozwoju zarodkowego u samców i samic szczurów. We wszystkich grupach leczenia odnotowano zwiększenie śmiertelności.

Obserwowano mniejszą liczbę ciąż po leczeniu samców, co wskazują na możliwy niepożądany wpływ na płodność u samców. U samic otrzymujących wysokie dawki odnotowano zwiększoną resorpcję płodów i zmniejszenie liczebności miotu wskazujące na możliwy toksyczny wpływ na płód, przypuszczalnie związany z toksycznością matczyną.

Mutagenność

Test Amesa nie wykazał mutagennego działania sufentanylu.

Działanie rakotwórcze

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego sufentanylu.

Tolerancja miejscowa

Przeprowadzono dwa badania miejscowej tolerancji, w których podawano sufentanyl w postaci tabletek podjęzykowych do kieszonki policzkowej chomika. Z badań tych wywnioskowano, że sufentanyl w tabletkach podjęzykowych nie wykazuje lub wykazuje minimalne miejscowe działanie drażniące.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol-E421 Wapnia wodorofosforan Hypromeloza Kroskarmeloza sodowa Indygokarmin-E132 Kwas stearynowy Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i tlenem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Dzuveo znajduje się wewnątrz jednodawkowego aplikatora z polipropylenu, zapakowanego w saszetkę z folii poliestrowej / LDPE / folii aluminiowej / LDPE zawierającą pochłaniacz tlenu. Produkt leczniczy Dzuveo będzie dostępny w pudełkach tekturowych zawierających po 5 i 10 sztuk. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja użycia aplikatora jednodawkowego

Produkt przeznaczony do jednorazowego użycia / nie używać ponownie

Nie używać, jeśli zamknięcie saszetki zostało rozerwane

Nie używać, jeśli aplikator jednodawkowy jest uszkodzony

Należy pouczyć pacjenta, aby nie żuł ani nie połykał tabletki.

Należy pouczyć pacjenta, aby niczego nie jadł ani nie pił, i jak najmniej mówił przez 10 minut po przyjęciu tabletki.

1. Gdy pacjent jest gotowy do podania leku, należy otworzyć saszetkę, rozrywając ją wzdłuż

perforacji u góry. Saszetka zawiera jeden przezroczysty aplikator jednodawkowy z tworzywa sztucznego z umieszczoną w końcówce jedną tabletką barwy niebieskiej, a także pochłaniacz tlenu. Pochłaniacz tlenu należy wyrzucić.

Aplikator jednodawkowy:

Tlok

Blokada

Tabletka

2. Usunąć białą blokadę z zielonego popychacza, ściskając ją z obu stron i zdejmując z popychacza.

Wyrzucić blokadę.

3. Poprosić pacjenta, aby w miarę możliwości dotknął językiem podniebienia.

4. Lekko oprzeć aplikator jednodawkowy na zębach lub wardze pacjenta.

5. Umieścić końcówkę aplikatora jednodawkowego pod językiem, kierując ją w stronę dna jamy

ustnej.

UWAGA: Unikać bezpośredniego kontaktu błony śluzowej z końcówką aplikatora jednodawkowego.

6. Wcisnąć zielony popychacz, aby umieścić tabletkę pod językiem pacjenta i potwierdzić

położenie tabletki.

Aplikator jednodawkowy należy usunąć zgodnie z polityką przyjętą w danej instytucji i lokalnymi wymogami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Laboratoire Aguettant 1, rue Alexander Fleming

69007 Lyon

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1284/001 EU/1/18/1284/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 czerwiec 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 marca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.