Ebvallo

2.1 Opis ogólny

Ebvallo (tabelekleucel) to produkt leczniczy służący do immunoterapii allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa Epsteina-Barr (EBV), która jest ukierunkowana na komórki zakażone EBV i eliminuje je w sposób podlegający restrykcji HLA (ludzkich antygenów leukocytarnych). tabelekleucel jest wytwarzany z limfocytów T pobranych od ludzkich dawców. Każda partia Ebvallo jest badana pod kątem swoistości lizy docelowych komórek EBV+, restrykcji HLA swoistej lizy wywoływanej przez limfocyty T oraz weryfikowana pod kątem niskiej alloreaktywności. Dla każdego pacjenta wybierana jest partia Ebvallo z istniejącego zasobu produktu na podstawie odpowiedniej restrykcji HLA.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczonej objętości produktu leczniczego Ebvallo w stężeniu 2,8 × 107 – 7,3 × 107 żywotnych limfocytów T/ml dyspersji do wstrzykiwań. Dane ilościowe dotyczące rzeczywistego stężenia, profilu HLA i obliczania dawki dla pacjenta znajdują się w karcie informacyjnej zawierającej serię (ang. Lot Information Sheet, LIS) dołączonej do pojemnika transportowego służącego do przewozu produktu leczniczego.

Całkowita liczba fiolek w każdym opakowaniu tekturowym (od 1 do 6 fiolek) odpowiada indywidualnemu zapotrzebowaniu na dawkę dla danego pacjenta, w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.2 i 6.5).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 100 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na 1 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Dyspersja do wstrzykiwań. Półprzezroczysta, bezbarwna do lekko żółtej dyspersja komórkowa.

Produkt leczniczy Ebvallo jest wskazany w monoterapii pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych zakażonych wirusem Epsteina-Barr z nawrotową lub oporną na leczenie postacią potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (EBV+ PTLD), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. U pacjentów po przeszczepieniu narządów litych wcześniejsze leczenie obejmuje chemioterapię, chyba że była ona przeciwwskazana.

Produkt leczniczy Ebvallo należy podawać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów w warunkach kontrolowanych, w placówce dysponującej odpowiednim zapleczem do postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, w tym wymagających podjęcia pilnych działań.

Dawkowanie

Leczenie polega na podaniu szeregu dawek we wstrzyknięciach zawierających dyspersję żywotnych limfocytów T w jednej lub kilku fiolkach.

Zalecana dawka produktu Ebvallo zawiera 2 × 106 żywotnych limfocytów T na kilogram masy ciała pacjenta.

Obliczenie dawki

Masa ciała pacjenta (kg) × dawka docelowa (2 × 106 żywotnych limfocytów T/kg) = Liczba żywotnych limfocytów T do podania

Liczba żywotnych limfocytów T do podania ÷ Rzeczywiste stężenie (żywotnych limfocytów T/ml)* = Potrzebna objętość rozmrożonej dyspersji komórkowej (ml)**

*Informacje dotyczące rzeczywistego stężenia komórek w fiolce znajdują się w dołączonej karcie informacyjnej zawierającej serię produktu (LIS) i na opakowaniu tekturowym. **Potrzebna objętość rozmrożonej dyspersji komórkowej (ml) wymagająca rozcieńczenia (patrz punkt 6.6).

Uwaga: Stężenie żywotnych komórek T podane w karcie informacyjnej LIS i na opakowaniu tekturowym jest rzeczywistym stężeniem w każdej fiolce. Może się ono różnić od stężenia nominalnego podanego na etykiecie fiolki, którego nie należy wykorzystywać do obliczania dawki. Każda fiolka zawiera 1 ml dostarczonej objętości.

Produkt leczniczy jest podawany przez wiele 35-dniowych cykli, w trakcie których pacjenci otrzymują produkt Ebvallo w 1., 8. i 15. dobie cyklu, a następnie są obserwowani do 35. dnia. Odpowiedź na leczenie oceniana jest około 28. dnia.

Liczba cykli podawania produktu leczniczego zależy od odpowiedzi na leczenie przedstawionej w tabeli 1. W razie nieuzyskania całkowitej lub częściowej odpowiedzi pacjentom można podać inną, dostępną serię produktu Ebvallo z inną restrykcją HLA (maksymalnie do 4 różnych restrykcji).

Tabela 1: Algorytm leczenia

Zaobserwowana odpowiedźa	Postępowanie
Odpowiedź całkowita (CR)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli pacjent uzyska 2 następujące po sobie odpowiedzi CR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia Ebvallo.
Odpowiedź częściowa (PR)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli pacjent uzyska 3 następujące po sobie odpowiedzi PR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia Ebvallo.
Stabilizacja choroby (SD)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej stabilizacji SD, należy podać Ebvallo z inną restrykcją HLA.
Progresja choroby (PD)	Podać kolejny cykl Ebvallo z inną restrykcją HLA.
Odpowiedź nieokreślona (IR)	Podać kolejny cykl Ebvallo z tą samą restrykcją HLA. Jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej odpowiedzi IR, należy podać Ebvallo z inną restrykcją HLA.

a Całkowitą odpowiedź na koniec cyklu, po której następuje częściowa odpowiedź lub inna odpowiedź w dowolnym kolejnym cyklu, uznaje się za progresję choroby.

Monitorowanie Zaleca się monitorowanie czynności życiowych bezpośrednio przed każdym wstrzyknięciem produktu leczniczego Ebvallo, w ciągu 10 minut po zakończeniu wstrzyknięcia oraz 1 godzinę po rozpoczęciu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki przez pacjenta pominiętą dawkę należy podać najszybciej, jak to jest możliwe.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu (patrz punkt 5.1). Ebvallo należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Dawkowanie i sposób podawania u młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych są takie same jak u pacjentów dorosłych.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ebvallo u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Ebvallo jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego.

Podanie

• Produkt leczniczy Ebvallo należy podać w dawce pojedynczej, po uprzednim rozcieńczeniu.
• Strzykawkę z przygotowanym produktem leczniczym należy podłączyć do cewnika dożylnego pacjenta i wstrzykiwać przez 5 do 10 minut.
• Po podaniu całości produktu leczniczego Ebvallo ze strzykawki, przepłukać linię dożylną ≥10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, przypadkowego narażenia i utylizacji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

Należy stosować się do wymogu zapewnienia identyfikowalności terapii zaawansowanej komórkowymi produktami leczniczymi. W celu zapewnienia identyfikowalności nazwa produktu, numer serii i nazwisko leczonego pacjenta należy przechowywać przez 30 lat po upływie terminu ważności produktu leczniczego.

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu „tumour flare”, ang. tumour flare reaction, TFR)

Reakcje typu „tumour flare” (TFR) występowały podczas stosowania produktu Ebvallo, zazwyczaj w ciągu kilku pierwszych dni po podaniu leku. TFR objawia się jako ostra reakcja zapalna obejmująca lokalizacje guzów, do której może zaliczać się nagły i bolesny wzrost wielkości guza lub powiększenie zajętych węzłów chłonnych. TFR może naśladować progresję choroby.

Pacjenci z dużą masą nowotworową (ang. high tumour burden) przed zastosowaniem leczenia są zagrożeni wystąpieniem ciężkiej reakcji TFR. W zależności od lokalizacji guza lub limfadenopatii, w wyniku efektu masy mogą pojawić się powikłania (np. zaburzenia oddychania i zaburzenia poznawcze), obejmujące między innymi ucisk / niedrożność sąsiednich struktur anatomicznych. U pacjentów, u których lokalizacja guza może potencjalnie prowadzić do powikłań, przed rozpoczęciem leczenia produktem Ebvallo można rozważyć zastosowanie leków przeciwbólowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub miejscowej radioterapii. Pacjentów należy uważnie monitorować czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji typu „tumour flare”, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia.

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GvHD)

Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie GvHD. Może to być związane raczej ze zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leczenia immunosupresyjnego w leczeniu PTLD niż z bezpośrednim działaniem produktu leczniczego Ebvallo. Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem Ebvallo w stosunku do ryzyka ewentualnego wystąpienia GvHD. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów GvHD, takich jak wysypka skórna, nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych we krwi, żółtaczka, nudności, wymioty, biegunka i krwawe stolce.

Odrzucenie przeszczepionych narządów litych

Po leczeniu produktem leczniczym Ebvallo zgłaszano odrzucenie przeszczepionych narządów litych. Leczenie produktem leczniczym Ebvallo może zwiększać ryzyko odrzucenia u biorców przeszczepionych narządów litych. Może to być związane raczej ze zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leczenia immunosupresyjnego w leczeniu PTLD niż z bezpośrednim działaniem produktu Ebvallo. Należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem Ebvallo w stosunku do ryzyka ewentualnego odrzucenia przeszczepionego narządu litego przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odrzucenia przeszczepionych narządów litych.

Odrzucenie przeszczepu szpiku kostnego Istnieje potencjalne ryzyko odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego na podstawie humoralnych lub komórkowych reakcji immunologicznych. W badaniach klinicznych nie odnotowano żadnego przypadku odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego.

Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS)

Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie zespołu uwalniania cytokin (CRS). Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS, takich jak gorączka, dreszcze, niedociśnienie i niedotlenienie. Rozpoznanie CRS wymaga wykluczenia innych przyczyn ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, w tym infekcji. Leczenie zespołu uwalniania cytokin powinno być prowadzone według uznania lekarza na podstawie obrazu klinicznego pacjenta.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)

Po leczeniu produktem Ebvallo zgłaszano występowanie zespołu ICANS. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zespołu ICANS, takich jak zaburzenie świadomości, dezorientacja, drgawki i obrzęk mózgu. Rozpoznanie ICANS wymaga wykluczenia innych przyczyn.

Reakcje związane z infuzją

Po wstrzyknięciu produktu Ebvallo zgłaszano występowanie reakcji związanych z podaniem wlewu, takich jak gorączka i niekardiologiczny ból w klatce piersiowej. Pacjentów należy monitorować przez co najmniej 1 godzinę po podaniu pod kątem występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z podaniem wlewu.

Reakcje nadwrażliwości

W związku z zawartością dimetylosulfotlenku (DMSO) w produkcie leczniczym Ebvallo możliwe jest wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji.

Przenoszenie czynników zakaźnych

Produkt leczniczy Ebvallo jest otrzymywany z ludzkich komórek krwi dawców. Dawcy są badani i uzyskali ujemne wyniki testów na obecność odpowiednich czynników i chorób zakaźnych, w tym HBV, HCV i HIV. Chociaż wszystkie serie tabelekleucelu są badane pod kątem jałowości, obecności mykoplazmy i innych przypadkowych czynników zakaźnych, istnieje ryzyko przeniesienia infekcji.

Niektóre serie tabelekleucelu są otrzymywane od dawców, którzy mają dodatni wynik na obecność wirusa cytomegalii (CMV). Wszystkie serie są badane w celu potwierdzenia braku wykrywalności czynników przypadkowych, w tym CMV. Podczas klinicznych badań rozwojowych serie tabelekleucelu pochodzące od dawców pozytywnych wobec CMV były podawane pacjentom CMV seronegatywnym, gdy niedostępna była odpowiednia seria pochodząca od dawcy CMV seronegatywnego; nie zaobserwowano serokonwersji w tej subpopulacji.

Fachowy personel medyczny podający produkt leczniczy Ebvallo musi kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń po zakończeniu leczenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.

Dawstwo krwi, narządów, tkanek i komórek

Pacjentom leczonym produktem leczniczym Ebvallo nie wolno oddawać krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepu.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące populacji osób w podeszłym wieku. Na podstawie dostępnych danych, w populacji osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) może zwiększać się ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych prowadzących do hospitalizacji / przedłużonej hospitalizacji, zaburzeń psychicznych, zaburzeń naczyniowych oraz zakażeń i infekcji. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ebvallo u pacjentów w podeszłym wieku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Terapie immunosupresyjne i cytotoksyczne

Niektóre leki podawane równocześnie lub w ostatnim okresie, w tym chemioterapia (ogólnoustrojowa lub dokanałowa), terapie oparte na przeciwciałach przeciwko limfocytom T, fotofereza pozaustrojowa lub brentuksymab vedotin mogą potencjalnie wpływać na skuteczność Ebvallo. Produkt leczniczy Ebvallo należy podawać wyłącznie po odpowiednim okresie eliminacji takich leków z ustroju.

W przypadku pacjentów leczonych przewlekle kortykosteroidami, dawkę tych leków należy zmniejszyć maksymalnie do klinicznie bezpiecznej i właściwej; zaleca się nie więcej niż 1 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Produkt leczniczy Ebvallo nie był badany u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w dawkach większych niż 1 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub jego odpowiednika.

W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali cyklosporynę, takrolimus, sirolimus i inne terapie immunosupresyjne w najmniejszej dawce uznanej za klinicznie bezpieczną i odpowiednią.

Przeciwciała anty-CD20

Ponieważ dane z charakterystyki in vitro wykazały brak ekspresji CD20 na produkcie leczniczym tabelekleucel, nie oczekuje się, aby leczenie przeciwciałami anty-CD20 miało wpływ na działanie tabelekleucelu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tabelekleucelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu tabelekleucelu na rozrodczość i rozwój. Nie wiadomo, czy tabelekleucel podawany kobiecie w ciąży może przedostawać się do płodu lub powodować jego uszkodzenie. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ebvallo u kobiet w ciąży oraz w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Dane dotyczące ekspozycji są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące czasu trwania antykoncepcji po zakończeniu leczenia produktem Ebvallo.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tabelekleucel przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Kobiety karmiące piersią należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią. Biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać terapię tabelekleucelem,

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu tabelekleucelu na płodność.

Produkt Ebvallo ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn powodując np. zawroty głowy, zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: gorączka (31,1%), biegunka (26,2%), zmęczenie (23,3%), nudności (18,4%), niedokrwistość (16,5%), zmniejszenie apetytu (15,5%), hiponatremia (15,5%), ból brzucha (14,6%), zmniejszenie liczby neutrofili (14,6%), zmniejszenie liczby białych krwinek (14,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (13,6%), zaparcia (12,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (11,7%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (11,7%), niedotlenienie (11,7%), odwodnienie (10,7%), niedociśnienie (10,7%), uczucie zatkania nosa (10,7%) i wysypka (10,7%). Najcięższymi działaniami niepożądanymi były: reakcja typu „tumour flare” (1%) oraz choroba "przeszczep przeciwko gospodarzowi" (4.9%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 340 pacjentów (EBV+ PTLD i inne choroby związane z EBV) z badań klinicznych, protokołu rozszerzonego dostępu oraz wniosku o zastosowanie produktu z powodów humanitarnych (ang. compassionate use). Częstość występowania działań niepożądanych obliczono u 103 pacjentów z badania ALLELE i badania EBV-CTL-201, dla których zebrano wszystkie zdarzenia (ciężkie i nieciężkie). W pozostałej części programu rozwoju klinicznego zbierano tylko ciężkie działania niepożądane. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych przedstawiono poniżej w tabeli 2. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są przedstawione według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania produktu Ebvallo

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych Zakażenie skóry	Często= Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Ból nowotworowy Reakcja typu „tumour flare”	Często= Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego=	Niedokrwistość= Gorączka neutropeniczna=	Bardzo często= Często=
Zaburzenia układu immunologicznego=	Choroba przeszczep przeciw gospodarzowia=	Często=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu= Hiponatremia Odwodnienie Hipomagnezemia Hipokaliemia Hipokalcemia=	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Często Często Często=
Zaburzenia psychiczne=	Stan splątania= Delirium Dezorientacja=	Często= Często Często=
Zaburzenia układu nerwowego=	Zawroty głowy= Ból głowy Zaburzenia świadomości Senność Obwodowa neuropatia czuciowa=	Często= Często Często Często Często=
Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia serca	Tachykardia	Często
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie Uderzenia gorąca Sinica=	Bardzo często= Często Często=
Zaburzenia=układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niedotlenienie Uczucie zatkania nosa Świszczący oddech Zapalenie płuc Uporczywy kaszel z górnych dróg oddechowych Krwotok płucny=	Bardzo często= Bardzo często Często Często Często Często=
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegunka= Nudności Ból brzuchab Zaparcia Zapalenie okrężnicy Rozdęcie brzucha Wzdęcia Trudności w wypróżnianiu się=	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=	Wysypkac= Świąd Owrzodzenie skóry Hipopigmentacja skóry=	Bardzo często= Często Często Często=
Zaburzenia mięśniowoJszkieletowe i tkanki łącznej	Osłabienie mięśni= Bóle stawów Bóle pleców Bóle mięśni Zapalenie stawów Sztywność stawów Martwica tkanek miękkich=	Często= Często Często Często Często Często Często=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka= Zmęczenie Dreszcze Ból w klatce piersiowejd Ból Obrzęk miejscowy Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia fizycznego	Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często
Badania diagnostyczne=	Zmniejszenie liczby neutrofili= Zmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Zmniejszenie liczby limfocytów Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi=	Bardzo często= Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Często=
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach=	Obrzęk pooperacyjny=	Często=

a choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GvHD) obejmuje GvHD w przewodzie pokarmowym, GvHD w wątrobie, wysypkę plamkowo-grudkową (GvHD skórna) b Ból brzucha obejmuje ból brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w dolnej części brzucha c Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową d Ból w klatce piersiowej obejmuje ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcja typu „tumour flare” Reakcję typu „tumour flare” stwierdzono u 1 pacjenta (1%). Zdarzenie to miało stopień 3 ciężkości i pacjent wyzdrowiał. Początek reakcji wystąpił w dniu podania dawki, a czas trwania wynosił 60 dni.

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. Graft-versus-host disease, GvHD) GvHD odnotowano u 5 (4,9%) pacjentów. U dwóch (40%) pacjentów wystąpiły zdarzenia o ciężkości stopnia 1., u 1 pacjenta (20%) – stopnia 2., u 1 pacjenta (20%) – stopnia 3. i u 1 (20%) pacjenta– stopnia

4. Nie odnotowano zdarzeń powodujących zgon. Czterech (80%) pacjentów zostało wyleczonych z

GvHD. Mediana czasu do wystąpienia choroby wynosiła 42 dni (zakres: od 8 do 44 dni). Mediana czasu trwania choroby wynosiła 35 dni (zakres: od 7 do 133 dni).

Immunogenność

Produkt leczniczy Ebvallo ma właściwości potencjalnie immunogenne. Obecnie nie ma danych wskazujących, że potencjalna immunogenność produktu leczniczego Ebvallo wpływa na jego bezpieczeństwo lub skuteczność.

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Ośmiu pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 6 lat, 16 pacjentów w wieku ≥ 6 do < 12 lat, 17 pacjentów w wieku ≥ 12 do < 18 lat. Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były podobne do występujących u osób dorosłych. Działania niepożądane w postaci zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej i zapalenia kości i szpiku były zgłaszane jako ciężkie tylko u dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Ebvallo.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL09.

Mechanizm działania

Ebvallo to produkt leczniczy służący do immunoterapii allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa EBV, która celuje w komórki zakażone EBV i eliminuje je w sposób podlegający restrykcji

HLA. Mechanizm działania produktu Ebvallo jest równoważny do tego, jaki wykazują endogenne limfocyty T krążące u dawców, od których pochodzi ten produkt leczniczy. Receptor limfocytów T każdej populacji komórek klonalnych zawartych w produkcie Ebvallo rozpoznaje peptyd EBV znajdujący się w kompleksie ze swoistą cząsteczką HLA na powierzchni komórek docelowych (restrykcyjny allel HLA) i umożliwia produktowi leczniczemu wywieranie cytotoksycznego działania na komórki zakażone EBV.

Działanie farmakodynamiczne

W szeregu badań klinicznych ogólnoustrojowe stężenia cytokin IL-1β, IL-2, IL-6 i TNFα nie zmieniały się istotnie w stosunku do wartości początkowych po podaniu produktu leczniczego Ebvallo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

ALLELE jest trwającym, wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem klinicznym 3 fazy z udziałem 43 pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z EBV+ PTLD, u których przeprowadzono przeszczepienie narządów litych (ang. solid organ transplant, SOT) lub przeszczepienie komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic cell transplant, HCT), a wcześniej zastosowane leczenie zakończyło się niepowodzeniem. Pacjentów przydzielono do wcześniej zdefiniowanych kohort na podstawie typu przeszczepienia i niepowodzenia wcześniejszej terapii z powodu PTLD EBV+. Kohorta SOT (29 pacjentów) składała się z pacjentów po SOT, u których nie powiodła się monoterapia rytuksymabem (13 pacjentów) i pacjentów po SOT, u których nie powiodła się terapia rytuksymabem z chemioterapią (SOT-R+C, 16 pacjentów). Kohorta HCT (14 pacjentów) składała się z pacjentów po HCT, u których nie powiodła się terapia rytuksymabem. Pacjenci zakwalifikowani do badania to pacjenci, u których wcześniej wykonano przeszczepienie komórek krwiotwórczych (HCT) lub przeszczepienie narządów litych (SOT) (nerki, wątroby, serca, płuc, trzustki, jelita cienkiego lub dowolnej kombinacji narządów) oraz u których uzyskano potwierdzone wynikiem biopsji rozpoznanie EBV+ PTLD z chorobą mierzalną radiograficznie, a leczenie rytuksymabem w monoterapii lub w skojarzeniu z dowolnym podawanym równolegle lub sekwencyjnie schematem chemioterapii w leczeniu EBV+ PTLD zakończyło się niepowodzeniem. Najczęściej stosowanym skojarzeniem w chemioterapii był cyklofosfamid, chlorowodorek doksorubicyny, siarczan winkrystyny i prednizon. Wykluczono pacjentów z chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD) o stopniu nasilenia ≥ 2, aktywną potransplantacyjną chorobą limfoproliferacyjną (PTLD) z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chłoniakiem Burkitta, klasycznym chłoniakiem Hodgkina lub jakimkolwiek chłoniakiem T-komórkowym. Pacjenci otrzymywali standardowe profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe do 30 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Ebvallo. W tabeli 3 podsumowano dane demograficzne i charakterystykę początkową kohort SOT-R+C i HCT .

Tabela 3: Podsumowanie danych demograficznych i charakterystyki początkowej pacjentów w badaniu ALLELE z kohort SOT-R+C i HCT

	Ebvallo SOT EBVHmTLDa,b	Ebvallo HCT EBVHmTLDa
	Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią (N = 16)	Po leczeniu rytuksymabem (N = 14)
Wiek
Mediana (lata) (min., maks.)	39,2 (16,7; 81,5)	51,9 (3,2; 73,2)
Mężczyźni, n (%)	7 (43,8)	8 (57,1)
Stan sprawności w skali ECOG (wiek ≥ 16 lat)c
liczba pacjentów w grupie wiekowej	16	13
ECOG < 2	9 (56,3)	10 (76,9)
Skala ECOG ≥ 2	6 (37,5)	3 (23,1)
Brak	1 (6,3)	0
Stan sprawności w skali Lansky’ego (wiek < 16)c
liczba pacjentów w grupie wiekowej	0	1
Skala Lansky’ego < 60	0	0
Skala Lansky’ego ≥ 60	0	1 (100)
	Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b	Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
	Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią (N = 16)	Po leczeniu rytuksymabem (N = 14)
Zwiększona aktywność LDH (wiek ≥ 16 lat), n (%)	12 (75,0)	11 (84,6)
Wskaźnik prognostyczny dostosowany do PTLDd (wiek ≥ 16), n (%)
Niskie ryzyko=	1 (6,3)	1 (7,7)
Średnie ryzyko=	6 (37,5)	6 (46,2)
Wysokie ryzyko=	8 (50,0)	6 (46,2)
Nieznane=	1 (6,3)	0
Morfologia/histologia PTLD, n (%)
DLBCL	10 (62,5)	10 (71,4)
Innee	4 (25,0)	3 (21,4)
Chłoniak plazmablastyczny	2 (12,5)	1 (7,1)
Zmiany pozawęzłowe	13 (81,3)	9 (64,3)
Wcześniejsze terapie
Mediana liczby wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych (min., maks.)	2,0 (1, 5)	1,0 (1, 4)
Monoterapia rytuksymabem, n (%)	10 (62,2)	14 (100)
Monoterapia rytuksymabem jako leczenie pierwszego rzutu, n (%)	9 (56,3)	14 (100)
Schemat zawierający chemioterapięf, n (%)	16 (100)	3 (21,4)

DLBCL = chłoniak rozlany z dużych komórek B; EBV+ PTLD = potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem wirusem EBV (Epsteina-Barr); ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCT = przeszczepienie komórek krwiotwórczych; LDH = dehydrogenaza mleczanowa; maks. = maksimum; min. = minimum; SOT = przeszczepienie narządu litego; SOT-R+C = pacjenci po SOT, u których nie powiodło się leczenie rytuksymabem i chemioterapią a Pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Ebvallo. b Rodzaje SOT obejmowały przeszczepienia nerek, serca, wątroby, płuca, trzustki, jelita i przeszczepienia wielonarządowe. c Dane procentowe dla wyników w skali ECOG i Lansky’ego zostały oparte na liczbie pacjentów w odpowiedniej grupie wiekowej. d Ryzyko choroby u pacjentów z PTLD oceniano na początku badania przy użyciu dostosowanego do PTLD wskaźnika prognostycznego (na podstawie wieku, wyniku w skali ECOG i aktywności LDH w surowicy). e Morfologiczne obrazy niejednoznacznie wskazujące na DLBCL lub chłoniaka plazmablastycznego zostały zaklasyfikowane jako Inne i były zgodne z PTLD. f Schematy chemioterapii mogły występować również w skojarzeniu z rytuksymabem lub innymi immunoterapeutykami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate, ORR) według oceny dokonanej przez niezależną komisję ds. oceny odpowiedzi onkologicznej (ang. independent oncologic response adjudication, IORA), z zastosowaniem kryteriów klasyfikacji Lugano z modyfikacją kryteriów odpowiedzi chłoniaka na leczenie immunomodulacyjne (LYRIC). ORR uzyskano po podaniu produktu Ebvallo z maksymalnie 2 różnymi restrykcjami HLA (jedna zmiana restrykcji). Dla każdego pacjenta z istniejącego zapasu produktu wybrano produkt Ebvallo na podstawie odpowiedniej restrykcji HLA. Schemat leczenia polegał na podaniu produktu Ebvallo we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 2 × 106 żywotnych limfocytów T/kg w 1., 8. i 15. dniu, a następnie obserwację do 35. dnia, w czasie której około 28. dnia oceniano odpowiedź na leczenie. Liczba cykli podawania produktu Ebvallo pacjentom zależała od odpowiedzi na leczenie przedstawionej w tabeli 1 (patrz punkt 4.2). Siedemnastu (39,5%) pacjentów wymagało leczenia serią produktu Ebvallo o innej restrykcji HLA (zmiana restrykcji). Spośród tych 17 pacjentów u 15 restrykcję zmieniono raz, u 2 pacjentów restrykcję zmieniono dwukrotnie, przy czym 5 (29,4%) pacjentów uzyskało pierwszą odpowiedź po pierwszej zmianie restrykcji. W tabeli 4 podsumowano wyniki dotyczące skuteczności pochodzące z kohort SOT-R+C i HCT.

Tabela 4: Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu ALLELE u pacjentów z kohort SOT-R i HCT

	Ebvallo SOT EBVHmTLDa	Ebvallo HCT EBVHmTLDa
	Po leczeniu rytuksymabem i chemioterapią (N = 16)	Po leczeniu rytuksymabem (N = 14)
Odsetek obiektywnych odpowiedzib, c, n (%) 95% CI	9 (56,3) 29,9;=80,2=	7 (50,0) 23,0;=77,0=
Najlepsza odpowiedź w dowolnym momenciec, n (%)
Odpowiedź całkowita=	5 (31,3)=	6 (42,9)=
Odpowiedź częściowa=	4 (25,0)=	1 (7,1)=
Stabilizacja choroby=	M=	3 (21,4)=
Progresja choroby=	4 (25,0)=	2 (14,3)=
Brak możliwości oceny =	3 (18,8)=	2 (14,3)=
Czas do uzyskania odpowiedzic (pierwsza odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa)
Mediana (min., maks.) czasu do uzyskania odpowiedzi, w miesiącach	1,1 (0,7; 4,1)	1,0 (1,0; 4,7)
Czas trwania odpowiedzic (ang. duration of response, DOR)
Mediana min maks czas utrzymania odpowiedzi w okresie obserwacji w miesiącacK	u 2,3 (0,8; 15,2)	15,9 (1,3; 23,3)
Mediana DOR, w miesiącach (95% CI)	15,2 (0,8; 15,2)	23,0 (15,9; NE)
Pacjenci z trwałą odpowiedzią (DOR > 6 miesięcy), n	4	6
Mediana czasu trwania odpowiedzi całkowitej, w miesiącach (95% CI)	14,1 (6,8; NE)	23,0 (15,9; NE)

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; EBV+ PTLD = potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem wirusem EBV (Epsteina-Barr); HCT = przeszczepienie komórek krwiotwórczych; KM = estymator Kaplana-Meiera; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do oszacowania; SOT = przeszczepienie narządu litego; SOT-R+C = pacjenci po SOT, u których nie powiodło się leczenie rytuksymabem i chemioterapią a Pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego Ebvallo. b Odsetek obiektywnych odpowiedzi oznacza odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź (odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową). c Odpowiedź oceniona przez niezależną komisję ds. oceny odpowiedzi onkologicznej (IORA).

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i młodszych. Siedemnastu pacjentów było w wieku ≥ 65 do < 75 lat, 3 pacjentów było w wieku ≥ 75 do < 85 lat, żaden pacjent nie był w wieku ≥ 85 lat.

Dzieci i młodzież Produktem leczniczym Ebvallo były leczone dzieci i młodzież z EBV+ PTLD w wieku 2 lat i starsze. Ośmiu pacjentów miało ≥ 2 do < 6 lat, 16 pacjentów miało ≥ 6 do < 12 lat, 17 pacjentów miało ≥ 12 do < 18 lat. Na podstawie ograniczonych danych, wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży były podobne jak u pacjentów dorosłych.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ebvallo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej związanej z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu produktu leczniczego Ebvallo stwierdzono 1,33 krotne zwiększenie mediany liczby krążących cytotoksycznych limfocytów T skierowanych przeciwko EBV (maksymalna ekspansja) w porównaniu do wartości początkowej. U pacjentów odpowiadających na leczenie obserwowano 1,74-krotne zwiększenie mediany liczby tych limfocytów, zaś u pacjentów nieodpowiadających na leczenie stwierdzono 0,67-krotne zmniejszenie mediany liczby tych limfocytów. Dokładny czas ekspansji różni się znacząco u pacjentów; wykazano jednak, że maksymalna ekspansja koreluje z odpowiedzią na produkt leczniczy Ebvallo.

Ebvallo to namnożone ex vivo limfocyty T, które nie są modyfikowane genetycznie. Dlatego z uwagi na charakter i planowane stosowanie produktu konwencjonalne badania obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie nie mają zastosowania dla tego produktu leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tabelekleucelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę tabelekleucelu uważa się za bardzo mało prawdopodobny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ebvallo składa się z ludzkich limfocytów T, które nie zostały zmodyfikowane genetycznie; dlatego też badania in vitro oraz badania na modelach ex vivo lub modelach in vivo nie mogą zapewnić dokładnej oceny ani przewidzieć właściwości toksykologicznych tego produktu leczniczego u ludzi. Z tego powodu nie przeprowadzono konwencjonalnych badań toksyczności, rakotwórczości, genotoksyczności, mutagenności i toksyczności reprodukcyjnej dla produktu leczniczego Ebvallo.

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych z niedoborem odporności, chorych na EBV+ PTLD nie wykazały wyraźnych objawów toksyczności (np. utraty aktywności lub utraty masy ciała) związanych z pojedynczą dawką produktu Ebvallo.

6.1 Substancje pomocnicze

Dimetylosulfotlenek Albumina ludzka z surowicy Sól fizjologiczna buforowana fosforanami

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

7 lat w przypadku przechowywania w fazie gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C. Data produkcji serii produktu leczniczego (MFD) jest podana na fiolce. Termin ważności podany jest w karcie informacyjnej zawierającej serię (LIS) i na opakowaniu tekturowym.

Produkt leczniczy należy rozmrozić i rozcieńczyć w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania. Należy podać w ciągu 3 godzin od rozpoczęcia rozmrażania (patrz punkt 6.6). Produkt leczniczy Ebvallo zawiera 10% DMSO. Ebvallo należy wstrzyknąć pacjentowi tak szybko, jak to możliwe po rozmrożeniu.

Po rozmrożeniu i rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze 15°C do 25°C. Chronić przed światłem. Nie zamrażać ponownie. Nie poddawać napromienianiu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Tekturowe pudełko z produktem leczniczym Ebvallo należy przechowywać w fazie gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C do momentu bezpośrednio poprzedzającego przygotowanie produktu do podania. Dostarczony pojemnik transportowy z parami ciekłego azotu może utrzymać odpowiednią temperaturę od momentu szczelnego zamknięcia pojemnika do momentu przygotowania zaplanowanej dawki. Temperaturę należy regularnie monitorować. Dopuszczalne są 3 odchylenia temperatury w górę do maksymalnie -80°C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Ebvallo jest dostarczany w fiolkach 2 ml z kopolimeru cykloolefinowego z korkiem z zamknięciem z termoplastycznego elastomeru zawierających 1 ml dyspersji komórkowej.

Tekturowe pudełko zawiera różną liczbę fiolek (od 1 do 6 fiolek) w zależności od wymaganej dawki dla danego pacjenta.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Ten produkt leczniczy zawiera ludzkie komórki krwi. Fachowy personel medyczny mający kontakt z produktem leczniczym Ebvallo musi podjąć odpowiednie środki ostrożności (noszenie rękawiczek i okularów), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych.

Przygotowanie przed podaniem

Tożsamość pacjenta musi zgadzać się z identyfikatorami pacjenta (numerem PFPIN i identyfikatorem pacjenta w placówce) podanymi na dołączonej karcie informacyjnej zawierającej serię produktu leczniczego Ebvallo (LIS) i na pudełku tekturowym. Identyfikację właściwego produktu dla pacjenta należy przeprowadzić poprzez porównanie informacji podanych w karcie produktu (LIS) z danymi na: 1) pudełku tekturowym (takie same numery PFPIN i FDP) oraz 2) etykiecie fiolki (taki sam numer serii i identyfikator dawcy). Nie należy przygotowywać ani podawać produktu leczniczego Ebvallo, jeśli nie można potwierdzić tożsamości pacjenta lub zidentyfikować produktu leczniczego dla pacjenta. Przed rozmrożeniem należy dopilnować, aby przeprowadzone zostały konieczne obliczenia dawki (patrz punkt 4.2), dostępne były wszystkie materiały potrzebne do przygotowania dawki, a pacjent znajdował się na miejscu i został poddany ocenie klinicznej.

Materiały potrzebne do przygotowania dawki

• Sterylne strzykawki: o Strzykawka dozująca (wybrać rozmiar strzykawki, w której zmieści się wymagana objętość rozcieńczalnika [patrz Przygotowanie rozcieńczalnika] i objętość dyspersji komórkowej) o Strzykawka do pobierania produktu [wybrać rozmiar strzykawki odpowiedniej do odmierzenia i przechowania obliczonej potrzebnej objętość dyspersji komórkowej (patrz punkt 4.2)]
• Rozcieńczalnik (jałowy, niepirogenny roztwór wieloelektrolitowy do wstrzykiwań typu 1 o pH 7,4)
• Urządzenia aseptyczne do przenoszenia produktu (igły o rozmiarze 18G bez filtra, łącznik do strzykawek Luer Lock i korek typu Luer Lock)

Przygotowanie rozcieńczalnika

• Wybrać odpowiednią objętość rozcieńczalnika (30 ml dla pacjenta o masie ciała ≤ 40 kg; 50 ml dla pacjenta o masie ciała > 40 kg).
• Stosując technikę aseptyczną, pobrać odpowiednią objętość rozcieńczalnika do strzykawki dozującej.

Rozmrażanie

• Proces rozmrażania produktu leczniczego Ebvallo można rozpocząć po przybyciu pacjenta na miejsce i poddaniu go ocenie klinicznej.
• Wyjąć opakowanie tekturowe z fazy gazowej ciekłego azotu w temperaturze ≤ -150°C.
• Zamrożone fiolki z produktem leczniczym Ebvallo umieścić w sterylnej torbie w celu ochrony przed zanieczyszczeniem i następnie rozmrażać w pozycji pionowej w łaźni wodnej o temperaturze 37°C lub w komorze do suchego rozmrażania.
• Zapisać godzinę rozpoczęcia rozmrażania. Podczas rozmrażania produktu leczniczego należy delikatnie obracać fiolkę (fiolki) z produktem leczniczym, aż do stwierdzenia całkowitego rozmrożenia (około 2,5 do 15 minut). Produkt należy wyjąć z urządzenia do rozmrażania natychmiast po zakończeniu rozmrażania.
• Dawkę należy przygotować w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania.
• Rozmrożonego lub przygotowanego produktu leczniczego nie wolno ponownie zamrażać. Nie poddawać napromienianiu.

Rozcieńczanie i przygotowywanie dawki

• Delikatnie odwrócić fiolkę (fiolki) do wymieszania dyspersji komórkowej.
• Stosując technikę aseptyczną, pobrać potrzebną objętość dyspersji komórkowej z dostarczonej fiolki (fiolek) zawierającej(-ych) produkt do strzykawki do pobierania produktu, używając igły o rozmiarze 18G bez filtra (patrz punkt 4.2).
• Stosując technikę aseptyczną, przenieść dyspersję komórkową ze strzykawki do pobierania produktu do strzykawki dozującej (napełnionej uprzednio rozcieńczalnikiem). Dopilnować, aby ze strzykawki do pobierania produktu przeniesiona została cała jej zawartość.
• Sprawdzić rozcieńczony produkt leczniczy Ebvallo w strzykawce dozującej: dyspersja komórkowa powinna mieć wygląd półprzezroczystego, mętnego roztworu. Jeśli pojawią się widoczne grudki, należy nadal delikatnie mieszać roztwór. Drobne grudki materiału komórkowego powinny rozproszyć się przy delikatnym mieszaniu ręcznym.
• Podczas przygotowywania dawki i podawania produktu należy utrzymać produkt leczniczy Ebvallo w temperaturze od 15°C do 25°C. Dawkę należy przygotować w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia rozmrażania. Podawanie produktu należy zakończyć w ciągu 3 godzin od rozpoczęcia rozmrażania. Produkt leczniczy Ebvallo zawiera 10% DMSO. Ebvallo należy wstrzyknąć pacjentowi tak szybko, jak to możliwe po rozmrożeniu.

Środki ostrożności, które należy podjąć w razie przypadkowej ekspozycji

W razie przypadkowej ekspozycji należy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałem pochodzenia ludzkiego, co może obejmować między innymi umycie skażonej skóry i zdjęcie skażonej odzieży. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem leczniczym Ebvallo należy odkazić odpowiednim środkiem dezynfekującym.

Środki ostrożności, które należy podjąć podczas utylizacji produktu leczniczego

Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem leczniczym Ebvallo (odpady stałe i płynne), muszą być traktowane jako odpady potencjalnie zakaźne i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z materiałem pochodzenia ludzkiego.

7. Podmiot odpowiedzialny

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous

81500 Lavaur

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1700/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 grudnia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.