Efmody

Efmody 5 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Każda kapsułka o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarda, zawiera 5 mg hydrokortyzonu.

Efmody 10 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Każda kapsułka o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarda, zawiera 10 mg hydrokortyzonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Efmody 5 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Kapsułka (o długości około 19 mm) z niebieską, nieprzezroczystą zakrętką i białym, nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „CHC 5 mg”, zawierająca biały lub białawy granulat.

Efmody 10 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Kapsułka (o długości około 19 mm) z zieloną, nieprzezroczystą zakrętką i białym, nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „CHC 10 mg”, zawierająca biały lub białawy granulat.

Produkt Efmody jest wskazany u młodzieży w wieku od 12 lat i dorosłych w następujących przypadkach:

• Leczenie niewydolności nadnerczy (ang. adrenal insufficiency, AI)
• Leczenie wrodzonego przerostu nadnerczy (ang. congenital adrenal hyperplasia, CAH)

Dawkowanie

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu AI i/lub CAH.

W terapii zastępczej dawka musi zostać dobrana indywidualnie w zależności od odpowiedzi poszczególnych pacjentów. Należy stosować najmniejszą możliwą dawkę.

Konieczne jest monitorowanie odpowiedzi klinicznej, a pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji pod kątem objawów, które mogą wymagać dostosowania dawki, w tym zmian stanu klinicznego wynikających z remisji lub zaostrzeń choroby, zmian stężenia elektrolitów, a zwłaszcza występowania hipokaliemii (patrz punkt 4.4) lub hiponatremii, indywidualnej reakcji na produkt leczniczy i wpływu stresu (np. operacji, zakażenia, urazu) w przypadku CAH. Ponieważ produkt leczniczy ma postać o zmodyfikowanym uwalnianiu, do monitorowania odpowiedzi klinicznej należy stosować badania krwi; dawkę wieczorną należy dobrać na podstawie porannego badania krwi, a dawkę poranną — na podstawie badania krwi wykonywanego wczesnym popołudniem.

W okresach nasilonego wysiłku fizycznego lub stresu psychicznego konieczne może być zwiększenie dawki produktu leczniczego Efmody lub zastosowanie dodatkowego leku z hydrokortyzonem o natychmiastowym uwalnianiu, zwłaszcza w godzinach popołudniowych bądź wieczornych.

W przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Leczenie AI i CAH

Zalecana dawka zastępcza hydrokortyzonu to 10–15 mg/m2 na dobę (CAH) i 8-10 mg/m2 na dobę (inne formy AI) u młodzieży w wieku od 12 lat, u której nie wystąpiło jeszcze zahamowanie wzrostu, oraz 15– 25 mg na dobę u młodzieży, u której wystąpiło już zahamowanie wzrostu, i u pacjentów dorosłych z AI lub CAH. U pacjentów z resztkowym wewnątrzpochodnym wytwarzaniem kortyzolu wystarczająca może być mniejsza dawka.

W momencie rozpoczynania leczenia całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie dawki — wieczorem, w momencie pójścia spać, należy stosować od 2/3 do 3/4 dawki całkowitej, a pozostałą część przyjmować rano. Dawkę należy następnie dostosowywać na podstawie indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Produkt Efmody można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Zmiana konwencjonalnego doustnego glikokortykoidu na hydrokortyzon w formie kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu

Zmieniając u pacjenta lek stosowany w terapii zastępczej z innego doustnego hydrokortyzonu na produkt Efmody, należy zastosować identyczną całkowitą dawkę dobową, ale podzieloną na dwie dawki — wieczorem, w momencie pójścia spać, należy stosować od 2/3 do 3/4 dawki całkowitej, a pozostałą część przyjmować rano.

Zmieniając u pacjenta lek z innych glikokortykoidów na hydrokortyzon w formie kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu, należy zastosować odpowiedni przelicznik i dokładnie monitorować odpowiedź pacjenta na leczenie.

Zmiana leku na hydrokortyzon w formie kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu w okresie optymalizacji dawki może wywołać objawy niedoczynności nadnerczy lub doprowadzić do nadmiernego uzupełnienia niedoboru glikokortykoidów.

Nie zaleca się dawki początkowej hydrokortyzonu przekraczającej 40 mg na dobę.

Stosowanie w przypadku poważnych urazów, współistniejących schorzeń lub okresów stresu

W poważnych sytuacjach konieczne jest natychmiastowe zwiększenie dawki, a zamiast podania doustnego hydrokortyzonu należy zastosować leczenie pozajelitowe (patrz punkt 4.4).

W mniej ciężkich przypadkach, gdy pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu nie jest wymagane, w okresie stresu fizycznego lub psychicznego należy podawać dodatkowy produkt hydrokortyzonu o natychmiastowym uwalnianiu (IRHC) w takiej samej całkowitej dawce dobowej jak w przypadku produktu Efmody, podzielonej na trzy dawki (tj. podaje się podwójną całkowitą dawkę dobową hydrokortyzonu). Należy kontynuować leczenie produktem Efmody w zwyczajnym schemacie, aby umożliwić łatwy powrót do ustalonej dawki zastępczej hydrokortyzonu, gdy stosowanie dodatkowego preparatu hydrokortyzonu nie będzie już dłużej konieczne.

W przypadku długotrwałego zwiększenia dawki dobowej hydrokortyzonu na skutek wydłużających się okresów stresu lub choroby należy ostrożnie odstawiać dodatkowy preparat hydrokortyzonu.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu Efmody zaleca się jak najszybsze przyjęcie pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Efmody u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) z AI lub CAH. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie odpowiedzi klinicznej — konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się monitorowanie odpowiedzi klinicznej — konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).

Dzieci

Nie są dostępne dane kliniczne o bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności produktu Efmody u dzieci w wieku poniżej 12 lat Dla dzieci w tej grupie wiekowej dostępne są inne produkty lecznicze zawierające hydrokortyzon.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne o bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności produktu Efmody u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat. W programie badań klinicznych 2 pacjentów w wieku ≤ 18 lat leczono produktem Efmody z powodu CAH. Ich odpowiedź była porównywalna z odpowiedzią pacjentów w wieku > 18 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki twarde o zmodyfikowanym uwalnianiu należy popijać wodą, aby ich pozostałości nie zatrzymały się w jamie ustnej.

Kapsułek nie należy żuć, ponieważ może to zmienić profil uwalniania leku.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przełom nadnerczowy

U pacjentów z rozpoznaną niewydolnością nadnerczy lub CAH, którzy stosują niewłaściwe dawki dobowe leków lub mają zwiększone zapotrzebowanie na kortyzol, może dojść do ostrej niewydolności nadnerczy. Dlatego pacjenci powinni znać objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej niewydolności nadnerczy oraz przełomu nadnerczowego i być świadomi konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc lekarską w takich sytuacjach. Nagłe przerwanie leczenia hydrokortyzonem wiąże się z ryzykiem wywołania przełomu nadnerczowego i zgonu.

W przypadku występowania przełomu nadnerczowego należy podawać — zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi — duże dawki hydrokortyzonu pozajelitowo, najlepiej dożylnie, wraz z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji.

Stosowanie przed operacjami, w przypadku poważnych urazów lub w przypadku współistniejących schorzeń

Przed operacją anestezjolog musi zostać poinformowany, że pacjent przyjmuje lub uprzednio przyjmował kortykosteroidy.

Pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu jest uzasadnione w trakcie przemijających epizodów choroby, takich jak ciężkie zakażenia, w szczególności zapalenie żołądka i jelit z towarzyszącymi mu wymiotami lub biegunką, wysoka gorączka o dowolnej etiologii lub nasilony stres fizyczny, np. poważne wypadki lub operacja w znieczuleniu ogólnym. Jeśli konieczne jest pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu, pacjenta należy leczyć w placówce wyposażonej w aparaturę do resuscytacji na wypadek wystąpienia przełomu nadnerczowego.

W mniej ciężkich przypadkach, gdy pozajelitowe podawanie hydrokortyzonu nie jest konieczne, takich jak zakażenia o charakterze innym niż ciężki, umiarkowana gorączka o dowolnej etiologii i sytuacje stresowe, np. mniejsze zabiegi operacyjne, należy mieć na względzie ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nadnerczy.

Zakażenia

Ryzyko wystąpienia zakażenia nie powinno być wyższe w trakcie stosowania dawki zastępczej hydrokortyzonu, ale wszystkie przypadki zakażeń należy traktować poważnie i na wczesnym etapie rozpocząć podawanie zwiększonej dawki steroidu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z AI lub CAH istnieje ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu przełomu nadnerczowego w trakcie zakażenia, w związku z czym należy skrupulatnie obserwować pacjentów pod kątem zakażenia i na wczesnym etapie korzystać z porady specjalisty.

Immunizacja

Schematy leczenia kortykosteroidami w przypadku osób z AI lub CAH nie powodują immunosupresji, w związku z czym nie stanowią przeciwwskazania do podawania żywych szczepionek.

Działania niepożądane terapii zastępczej kortykosteroidami

Większość działań niepożądanych kortykosteroidów zależy od dawki i czasu trwania ekspozycji. W związku z tym prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest mniejsze podczas stosowania kortykosteroidów jako terapii zastępczej. Wysokie (wyższe niż fizjologiczne) dawki hydrokortyzonu mogą spowodować wzrost ciśnienia krwi, zatrzymywanie soli i wody oraz zwiększone wydalanie potasu.

Długotrwałe leczenie wyższymi niż fizjologiczne dawkami hydrokortyzonu może doprowadzić do wystąpienia objawów klinicznych przypominających zespół Cushinga ze zwiększoną otyłością, otyłością brzuszną, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą, co z kolei prowadzi do zwiększonego ryzyka zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Należy poinformować pacjentów o objawach cukrzycy i konieczności zgłoszenia się do lekarza w razie ich wystąpienia. Wszystkie glikokortykoidy powodują zwiększenie wydalania wapnia i ograniczają szybkość przebudowy kośćca. Długoterminowa terapia zastępcza glikokortykoidami może więc zmniejszać gęstość mineralną kośćca (patrz punkt 4.8).

Należy ostrzec pacjentów, że u osób dorosłych w trakcie stosowania dawek zastępczych hydrokortyzonu obserwowano potencjalnie ciężkie psychiatryczne działania niepożądane: euforię, manię, psychozę z omamami i majaczeniem (patrz punkt 4.8). Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu kilku dni lub tygodni od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko może być większe w przypadku stosowania dużych dawek / ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz także punkt 4.5), chociaż poziomy dawki nie pozwalają przewidzieć wystąpienia, rodzaju, ciężkości ani czasu trwania działań. Większość działań ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku, jednak konieczne może być leczenie ukierunkowane. Należy zalecić pacjentom, by w przypadku pojawienia się niepokojących objawów o charakterze psychologicznym, szczególnie w przypadku podejrzenia obniżenia nastroju lub myśli samobójczych, zgłosili się do lekarza. Ponadto pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia zaburzeń psychicznych w trakcie zmniejszania dawki lub odstawiania steroidów ogólnoustrojowych bądź bezpośrednio po tym, jednak takie działania są rzadko zgłaszane.

U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy rzadko dochodziło do reakcji anafilaktoidalnych — w razie wystąpienia objawów reakcji anafilaktoidalnych pacjenci powinni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia gastroparetyczne i perystaltyki

Hydrokortyzon w kapsułkach twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze wzmożoną perystaltyką, tj. występującą przewlekle biegunką, ze względu na ryzyko zmienionej ekspozycji na kortyzol. Dane na temat stosowania u pacjentów ze zdiagnozowaną gastroparezą lub chorobami/zaburzeniami powodującymi spowolnienie perystaltyki nie są dostępne. U pacjentów z takimi schorzeniami należy monitorować odpowiedź kliniczną.

Opóźnienie wzrostu

Kortykosteroidy mogą powodować opóźnienie wzrostu w okresie dziecięcym i nastoletnim; efekt ten może być nieodwracalny. Leczenie należy ograniczyć do minimalnej dawki niezbędnej do uzyskania pożądanej odpowiedzi klinicznej, a gdy zmniejszenie dawki jest możliwe, redukcja powinna być stopniowa. Nadmierny przyrost masy ciała przy zmniejszonej szybkości wzrostu lub inne objawy przedmiotowe bądź podmiotowe zespołu Cushinga wskazują na nadmierne dawki glikokortykoidów stosowanych w terapii zastępczej. U dzieci konieczne jest prowadzenie częstych ocen wzrostu, pomiarów ciśnienia krwi i ocen stanu ogólnego.

Przyspieszone dojrzewanie płciowe

U młodzieży z CAH może występować przyspieszone dojrzewanie płciowe. Pacjentów należy dokładnie monitorować, a w przypadku wystąpienia objawów wczesnego rozwoju płciowego lub przyspieszonego dojrzewania płciowego należy rozważyć zwiększenie dawki. Zaleca się dokładne, regularne monitorowanie leczonej młodzieży i dostosowywanie dawki na podstawie indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Zaburzenia wzroku

W przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów mogą być zgłaszane zaburzenia wzroku. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia wzroku, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których mogą zaliczać się zaćma, jaskra lub choroby rzadkie, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza, które były zgłaszane w przypadku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów.

Hipokaliemia

Leczenie AI i CAH często wymaga stosowania dodatkowego leczenia mineralokortykosteroidami. Należy monitorować stężenie potasu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Ostrzeżenie dotyczące płodności

Zarówno u mężczyzn, jak i kobiet z obniżoną płodnością z powodu CAH płodność może zostać przywrócona niedługo po rozpoczęciu leczenia produktem Efmody, co może prowadzić do nieoczekiwanych ciąż. Na początku leczenia produktem Efmody pacjentów należy poinformować o możliwości przywrócenia płodności, aby byli oni w stanie określić, czy konieczne jest stosowanie metody antykoncepcyjnej (patrz punkt 4.6).

Hydrokortyzon jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). W związku z tym jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4, może prowadzić do niepożądanych zmian stężenia hydrokortyzonu w surowicy i wiązać się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie przełomu nadnerczowego. Można zakładać konieczność dostosowania dawki w przypadku stosowania takich produktów leczniczych, a pacjentów należy ściśle monitorować.

Produkty lecznicze indukujące CYP3A4, wymagające potencjalnego zwiększenia dawki produktu Efmody, obejmują w szczególności:

• leki przeciwdrgawkowe: fenytoinę, karbamazepinę i okskarbazepinę;
• antybiotyki: ryfampicynę i ryfabutynę;
• barbiturany, obejmujące fenobarbital i prymidon;
• przeciwretrowirusowe produkty lecznicze: efawirenz i newirapinę;
• ziołowe produkty lecznicze, jak ziele dziurawca.

Produkty/substancje lecznicze hamujące CYP3A4, wymagające potencjalnego zmniejszenia dawki hydrokortyzonu, obejmują w szczególności:

• leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, pozakonazol, worykonazol;
• antybiotyki: erytromycynę i klarytromycynę;
• przeciwretrowirusowe produkty lecznicze: rytonawir;
• sok grejpfrutowy;
• lukrecję.

Kortykosteroidy wykazują działanie antagonistyczne względem pożądanego działania produktów leczniczych zmniejszających stężenie cukru we krwi, w tym insuliny.

Produkty/substancje lecznicze wpływające na równowagę elektrolitową mogą zwiększać ryzyko hipokaliemii u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Efmody. Do takich produktów/substancji należą: diuretyki hipokaliemiczne, pobudzające środki przeczyszczające, mineralokortykosteroidy (fludrokortyzon), tetrakozaktyd, amfoterycyna B podawana dożylnie i lukrecja.

Ciąża

Hydrokortyzon przenika przez barierę krew–łożysko. Hydrokortyzon jest preferencyjnie metabolizowany przez 11βHSD2 łożyska do postaci nieaktywnego kortyzonu, co zmniejsza ekspozycję u płodu. Nic nie wskazuje na szkodliwy wpływ na płód stosowanej przez kobiety w ciąży terapii zastępczej hydrokortyzonem. Hydrokortyzon w terapii zastępczej może być stosowany w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kortykosteroidów na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Hydrokortyzon przenika do mleka ludzkiego. Jednak dawki hydrokortyzonu stosowane w terapii zastępczej prawdopodobnie nie mają klinicznie istotnego wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta. Hydrokortyzon stosowany w terapii zastępczej może być przyjmowany w czasie karmienia piersią.

Płodność

Zarówno u mężczyzn, jak i kobiet z obniżoną płodnością z powodu CAH płodność może zostać przywrócona niedługo po rozpoczęciu leczenia produktem Efmody. U kobiet obniżenie poziomu 17-OH progesteronu i androstendionu doprowadzi do odpowiedniego spadku poziomu progesteronu i testosteronu, co może spowodować powrót krwawienia miesiączkowego i (lub) płodności (patrz punkt 4.4).

Produkt Efmody wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy. Nieleczona niewydolność nadnerczy lub niewłaściwa terapia zastępcza mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

W tym punkcie omówiono działania niepożądane produktu Efmody zgłoszone w programach badań klinicznych dotyczących AI i CAH oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu .

W programach badań klinicznych dotyczących AI i CAH zgłoszono 284 działania niepożądane u 203 pacjentów leczonych produktem Efmody. Bardzo często zgłaszano zmęczenie, które dotykało 11,3% pacjentów. Często zgłaszano bóle głowy (5,4%) i zawroty głowy (4,9%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi wyłącznie w programie badań klinicznych dotyczących CAH są: zwiększenie masy ciała (6,9%), zwiększone łaknienie (4,8%), zmniejszone łaknienie (4,1%), osłabienie (4,1%), bezsenność (4,1%) i zespół kanału cieśni nadgarstka (2,8%). U niektórych pacjentów działania niepożądane mogą ustąpić po dostosowaniu dawki/optymalizacji dawki (patrz punkt 4.2). W długoterminowym badaniu przedłużonym DIUR-006 zgłoszono dwa poważne działania niepożądane w postaci hipokaliemii (2,2%) u pacjentów przyjmujących mineralokortykosteroidy.

Zdarzenia związane z niewydolnością nadnerczy, w tym zdarzenia ostre, odnotowano u 7,9% uczestników badania klinicznego bez przypisania przyczyny. Ostre przypadki niewydolności nadnerczy odnotowano u pacjentów z CAH jako działania niepożądane po wprowadzeniu produktu Efmody do obrotu.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w odniesieniu do produktu Efmody w zbiorczej populacji (n = 203) w programie badań klinicznych dotyczących CAH i AI oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w poniższej tabeli. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej według ciężkości.

Tabela 1. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Zdarzenie	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zwiększona tendencja do powstawania siniaków	Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne	Niewydolność kory nadnerczy, w tym zdarzenia o charakterze ostrym1	Nieznana=
	Wygląd cushingoidalny=	Niezbyt często= =
Zaburzenia żołądka i jelit=	Ból w nadbrzuszu= Biegunka Nudności=	Często=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie= =	Bardzo często=
	Astenia= Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej=	Często=
	Obrzęk obwodowy= Obrzęk Pragnienie	Niezbyt często=
Zakażenia=i zarażenia pasożytnicze=	Zanokcica= =	Niezbyt często=
Badania diagnostyczne=	Zmniejszenie stężenia potasu we krwi= Zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi Zwiększenie stężenia testosteronu we krwi Zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości Wzrost aktywności reniny Przyrost masy ciała=	Często=
	Zmniejszenie gęstości kości= Zmniejszenie stężenia osteokalcyny Spadek aktywności reniny Zmniejszenie ilości oddawanego moczu=	Niezbyt często=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Nieprawidłowy przyrost masy ciała= Zmniejszone łaknienie Zwiększone łaknienie Zaburzenia stężenia glukozy na czczo=	Często=
	Zwiększenie stężenia glukozy we krwi= Zatrzymywanie płynów Hiperinsulinemia Hiperlipidemia=	Niezbyt często=
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów= Zmęczenie mięśniowe Osłabienie mięśni Mialgia Ból kończyn=	Często=
Zaburzenia układu nerwowego=	Zespół cieśni kanału nadgarstka= Zawroty głowy Ból głowy Hipestezja Paraestezja=	Często=
	Senność=	Niezbyt często= =
Zaburzenia psychiczne=	Nietypowe sny= Obniżony nastrój Bezsenność Drażliwość Zaburzenia snu Stres=	Często=
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi=	Obfite krwawienie menstruacyjne= Nieregularna mesntruacja=	Niezbyt często=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Trądzik= Hirsutyzm=	Często=
	Hiperhydrozać= Rozstępy=	Niezbyt często=
Zaburzenia naczyniowe=	Nadciśnienie=tętnicze=	Niezbyt często= =

1 Częstość oparta na raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjentów z niewydolnością nadnerczy należy monitorować pod kątem ostrej niewydolności nadnerczy i bezzwłocznie poddać leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

U pacjentów otrzymujących kortykosteroidy występowały rzadkie przypadki reakcji anafilaktoidalnych, szczególnie u pacjentów z uczuleniami na produkty lecznicze w wywiadzie.

Stwierdzono, że w historycznych kohortach osób dorosłych leczonych od wieku dziecięcego z powodu AI i CAH występują obniżona gęstość mineralna kośćca i zwiększony odsetek złamań (patrz punkt 4.4) — nie wiadomo, czy te działania występują także w przypadku leczenia hydrokortyzonem w ramach obecnych schematów terapii zastępczej.

Stwierdzono w wywiadzie, że w kohortach osób dorosłych leczonych od wieku dziecięcego z powodu AI i CAH występuje podwyższone (względem ogółu populacji) ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych — nie wiadomo, czy te działania występują także w przypadku leczenia hydrokortyzonem w ramach obecnych schematów terapii zastępczej.

Dzieci i młodzież

W programie rozwoju klinicznego produktu Efmody uczestniczyła ograniczona liczba dzieci i młodzieży. Hydrokortyzon był stosowany u dzieci i młodzieży od ponad 60 lat, a jego profil bezpieczeństwa stosowania w tej populacji jest zbliżony do profilu obserwowanego u osób dorosłych. U dzieci leczonych hydrokortyzonem z powodu CAH obserwowano opóźnienie wzrostu, które może być wywołane zarówno przez samą chorobę, jak i przez hydrokortyzon. U dzieci i młodzieży leczonych hydrokortyzonem z powodu CAH obserwowano przyspieszone dojrzewanie płciowe związane z nadmiernym wytwarzaniem androgenów przez nadnercza (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doniesienia o ostrych działaniach toksycznych lub przypadkach zgonu po przedawkowaniu hydrokortyzonu są rzadkie. Brak dostępnej odtrutki. Leczenie jest prawdopodobnie niewskazane w przypadku reakcji spowodowanych przewlekłym zatruciem, chyba że u pacjenta występuje schorzenie, które może sprawić, że będzie on niezwykle podatny na niekorzystne działania hydrokortyzonu. W takim przypadku należy zastosować niezbędne leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: kortykosteroidy do stosowania układowego; glikokortykoidy. Kod ATC: H02AB09

Mechanizm działania

Hydrokortyzon jest glikokortykoidem. Glikokortykoidy wywołują wiele działań w różnych tkankach przez oddziaływanie na wewnątrzkomórkowe receptory steroidów.

Działanie farmakodynamiczne

Hydrokortyzon jest glikokortykoidem i syntetycznym odpowiednikiem wytwarzanego endogennie kortyzolu. Glikokortykoidy to steroidy kory nadnerczy, występujące zarówno naturalnie, jak i syntetyczne, które są łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego. Kortyzol jest głównym kortykosteroidem wydzielanym przez korę nadnerczy. Naturalnie występujące glikokortykoidy (hydrokortyzon i kortyzon), które mają także właściwości zatrzymywania soli, są stosowane w terapii zastępczej w stanach niedoczynności kory nadnerczy. Są również stosowane ze względu na silne działanie przeciwzapalne w zaburzeniach wielu układów narządów. Glikokortykoidy powodują silne i zróżnicowane efekty metaboliczne. Dodatkowo modyfikują odpowiedzi odpornościowe organizmu na różne bodźce.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

CAH

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i podwójnym placebo (DIUR-014) z udziałem 53 uczestników z CAH (niedoborem 21-hydroksylazy) losowo przydzielono uczestników do grupy otrzymującej dwa razy dziennie Efmody lub dwa razy na dobę hydrokortyzon o natychmiastowym uwalnianiu (IRHC) po 4 tygodniach stosowania 30 mg IRHC na dobę. W momencie rozpoczęcia badania (randomizacja) 28,6% uczestników przydzielonych do grupy leczonej IRHC było pod kontrolą biochemiczną w porównaniu z 52,0% uczestników przydzielonych do grupy leczonej produktem Chronocort. Po randomizacji u uczestników zastosowano zaślepienie dostosowania dawki podczas 3 wizyt, na których zmniejszano dawkę (o 5 mg podczas każdej wizyty), jeśli wartość 17-OHP wynosiła <300 ng/ i A4 <150 ng/dl u mężczyzn i <200 ng/dl u kobiet. Różnica między leczeniem produktem Chronocort a produktem IRHC u uczestników wykazujących odpowiedź biochemiczną wyniosła 84,0% w porównaniu z 14,3% w 10. tygodniu i 72,0% w porównaniu z 17,9% w 16. tygodniu. Po 28 tygodniach badania więcej uczestników wykazało odpowiedź biochemiczną w przypadku leczenia produktem Efmody (40,0%) w porównaniu z leczeniem produktem IHRC (14,3%) (p=0,015). Pacjentów z odpowiedzią biochemiczną zdefiniowano jako pacjentów, u których stężenie 17-OHP o godz. 08:00 wynosiło ≤ 1200 ng/dl (36,4 nmol/l) a stężenie A4 o godz. 08:00 wynosiło ≤ 150 ng/dl (5,2 nmol/l) w przypadku mężczyzn lub ≤ 200 ng/dl (7,0 nmol/l) w przypadku kobiet oraz przyjmujących całkowitą dobową dawkę hydrokortyzonu po 28 tygodniach randomizowanego leczenia nieprzekraczającą 25 mg (jeśli uczestnik był pod kontrolą biochemiczną w punkcie wyjściowym) lub nieprzekraczającą 30 mg (jeśli uczestnik nie był pod kontrolą biochemiczną w punkcie wyjściowym. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy przyjmowali niższą średnią dobową dawkę po leczeniu produktem Efmody (20,2 mg) w porównaniu z leczeniem produktem IRHC (26,0 mg) (p < 0,001).

W otwartym badaniu (DIUR-005) z udziałem 122 uczestników z CAH (niedoborem 21-hydroksylazy), randomizowanych do otrzymywania produktu Efmody bądź kontynuowania leczenia zgodnego ze standardem postępowania, z zaślepieniem dostosowywania dawki i regularnymi profilami nocnymi, nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego wyższości (superiority) zmiany między punktem wyjściowym a 24 tygodniami w zakresie średniej 24-godzinnego profilu wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) w przypadku 17-hydroksyprogesteronu (17-OHP). Odsetek pacjentów z kontrolowanym stężeniem 17-OHP (<36 nmol/l) o godz. 9.00 wynosił 50% w punkcie wyjściowym, a po 24 tygodniach — 91% w kohorcie produktu Efmody i 71% w kohorcie standardowego leczenia. U pacjentów stosujących produkt Efmody nie występowały przełomy nadnerczowe (w porównaniu z 3 pacjentami w grupie kontrolnej), a liczba epizodów dni chorobowych, gdy konieczne było zwiększenie dawki z powodu stresu, była niższa (26 vs 36 w grupie kontrolnej) mimo zgłaszania większej liczby epizodów współistniejących zakażeń lub problemów z przewodem pokarmowym.

Wykres 1. Średnia geometryczna 24-godzinnego profilu stężenia 17-OHP na końcu badania po 24 tygodniach intensywnego leczenia albo produktem Efmody (wypełnione kółka), albo standardowego leczenia (puste kółka)

l/lomnPHO-71	30 20 10 o..........- - . . . . . - - - - - - - - - - - - - - - 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00 11 :00 15:00 ...
		Standardowy glikokortykoid, 24 tygodnie=

-0 Produkt Efmody, 24 tygodnie

W przedłużeniu badania bezpieczeństwa stosowania z udziałem 91 pacjentów, z dostosowywaniem dawki przez badaczy (DIUR-006), występowało zmniejszenie dawek, mediana dawki dobowej produktu Efmody po 18 miesiącach (n = 50) wynosiła 20 mg (zmiana względem mediany wyjściowej dawki dobowej wynoszącej 30 mg), a stężenie 17-OHP pozostawało w wyznaczonym klinicznie zakresie optymalnym, przy czym stężenie androstendionu mieściło się w zakresie referencyjnym dla osoby zdrowej lub było poniżej tego zakresu.

AI W badaniu krzyżowym z podwójnie ślepą próbą i podwójnym placebo, obejmującym pięćdziesięciu ośmiu uczestników z pierwotną niewydolnością nadnerczy, porównano skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję produktu Efmody podawanego dwa razy na dobę oraz produktu Plenadren podawanego raz na dobę w okresie leczenia trwającym do dwóch miesięcy, podzielonym na dwa 4-tygodniowe okresy leczenia. Kolejność leczenia była losowa. Pod koniec 4-tygodniowego okresu leczenia (okres 1 i 2) mediana stężenia kortyzolu w surowicy była wyższa o godz. 07:00 w przypadku leczenia produktem Efmody (417,0 nmol/l) w porównaniu z leczeniem produktem Plenadren (6,04 nmol/l).

Wykres przedstawiający profile dziennych wartości kortyzonu w ślinie od godziny 7 do 22 w różnych grupach pacjentów przedstawiono na rysunku 2.

~ )] R ei Q n I li a ś n w ia d n e o z m y [ tr L o /l K o m n (	o .... Punkt wyjściowy= Chronocort ,0 --- ........ Plenadren ,Q y Dane normatywne= :o 0 7h 10h 13h 16h 19h 22h Godziny=
Rysunek 2. Profile dobowych wartości kortyzonu w ślinie u osób leczonych produktami IRHC, Plenadren i Efmody (Chronocort) w badaniu DIUR-016-AI z nałożonymi danymi normatywnymi.

Zacieniony obszar przedstawia dane normatywne pochodzące od 14 zdrowych osób dorosłych IRHC: hydrokortyzon o natychmiastowym uwalnianiu (punkt wyjściowy)

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po jednokrotnym podaniu doustnym zdrowym osobom dorosłym na czczo po supresji deksametazonem szybkość wchłaniania hydrokortyzonu z produktu Efmody 20 mg była opóźniona i zmniejszona w porównaniu z hydrokortyzonem 20 mg w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co było odzwierciedlone przez niższą wartość Cmax oraz znacznie dłuższy czas Tmax w przypadku produktu Efmody (mediana wartości T max dla kortyzolu w surowicy wynosząca odpowiednio 4,5 i 0,88 godz. w przypadku produktu Efmody i hydrokortyzonu w tabletkach). Biodostępność produktu Efmody wydawała się wyższa w porównaniu z hydrokortyzonem w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, a ogólna ekspozycja na kortyzol w surowicy i wolną pochodną kortyzolu była odpowiednio o mniej więcej 19% i 13% wyższa w przypadku produktu Efmody.

W tej samej populacji stwierdzono, że pokarm (obfitujący w tłuszcze posiłek przyjęty 30 minut przed podaniem dawki) opóźniał i zmniejszał szybkość wchłaniania hydrokortyzonu z produktu Efmody 20 mg, co było odzwierciedlone przez dłuższy czas T (mediana wartości T dla kortyzolu w surowicy max max wynosząca odpowiednio 6,75 i 4,5 godz. w przypadku uczestników po posiłku i na czczo) oraz niższą wartość C max (spadek o mniej więcej 20% u uczestników po posiłku). Ogólna ekspozycja wydawała się zbliżona u uczestników po posiłku i na czczo (90% przedziały ufności dla stosunku średniej geometrycznej najmniejszych kwadratów wartości AUC0–t i AUC0–inf między uczestnikami po posiłku i na czczo leżały w zakresie 80–125%). Efekt ten nie jest więc uznawany za znaczący klinicznie.

Dystrybucja

Co najmniej 90% hydrokortyzonu we krwi jest odwracalnie związane z białkami.

Za wiązanie odpowiadają dwie frakcje białkowe. Jedna, globulina wiążąca kortykosteroidy, to glikoproteina; drugą jest albumina.

Metabolizm

Hydrokortyzon jest metabolizowany w wątrobie i w większości tkanek organizmu do uwodornionych i rozłożonych postaci, takich jak tetrahydrokortyzon i tetrahydrokortyzol, które są wydzielane z moczem, głównie w postaci sprzężonej — jako glukuronidy — wraz z bardzo małym odsetkiem niezmienionego hydrokortyzonu. Hydrokortyzon jest metabolizowany przez CYP3A4 i jest jednocześnie regulatorem tego cytochromu.

Eliminacja

W opisanej powyżej populacji zdrowych osób dorosłych na czczo po supresji deksametazonem wartości okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji były zbliżone w przypadku produktu Efmody i hydrokortyzonu w tabletkach (średnia geometryczna t 1/2 dla kortyzolu w surowicy wynosząca odpowiednio 1,38 h i 1,40 h). Klirens był wyższy w przypadku hydrokortyzonu w tabletkach niż w przypadku produktu Efmody (średnia geometryczna CL/F dla kortyzolu w surowicy wynosząca odpowiednio 22,24 l/h i 18,48 l/h).

Niewydolność nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki produktu Efmody w populacji dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie kortykosteroidów ciężarnym zwierzętom może powodować zaburzenia rozwoju płodowego, w tym rozszczep podniebienia, wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu, oraz oddziaływać na wzrost i rozwój mózgu.

6.1 Substancje pomocnicze

Granulat

Celuloza mikrokrystaliczna (E 461) Powidon (E 1201) Kopolimer kwas metakrylowy–metakrylan metylu (1:2) (E 1205) Kopolimer kwas metakrylowy–metakrylan metylu (1:1) (E 1205) Talk (E 553b) Dibutylu sebacynian

Kapsułka

Żelatyna

Efmody 5 mg kapsułki (biało-niebieskie) o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132)

Efmody 10 mg kapsułki (biało-zielone) o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde

Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Żelaza tlenek, żółty (E 172)

Tusz drukarski

Szelak Żelaza tlenek, czarny (E 172) Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki są dostarczane w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, wyposażoną w element plombujący, ze zintegrowanym środkiem suszącym.

Każda butelka zawiera 50 kapsułek twardych o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Wielkości opakowań: Pudełko tekturowe zawierające 1 butelkę z 50 kapsułkami o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde Pudełko tekturowe zawierające 2 butelki z 50 kapsułkami o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde (łącznie 100 kapsułek)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Immedica Pharma AB 113 63 Sztokholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

Efmody 5 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde EU/1/21/1549/001 (50 kapsułek) Efmody 10 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde EU/1/21/1549/002 (50 kapsułek) Efmody 5 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde EU/1/21/1549/004 (100 (2x50) kapsułek) Efmody 10 mg kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde EU/1/21/1549/005 (100 (2x50) kapsułek)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 maja 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 stycznia 2026

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.