Ekterly

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg sebetralstatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Żółta, owalna (około 15 × 9 mm) obustronnie wypukła tabletka z wytłoczonym logo firmy KalVista „K” na jednej stronie i napisem „300” na drugiej stronie.

Produkt leczniczy Ekterly jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema, HAE) u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat.

Decyzję o wdrożeniu leczenia doustnym sebetralstatem powinien podejmować fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w prowadzeniu pacjentów z HAE.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku powyżej 12 lat Zalecana dawka to jedna tabletka 300 mg produktu leczniczego Ekterly przyjmowana jak najwcześniej po stwierdzeniu objawów napadu. Drugą dawkę można przyjąć po 3 godzinach od pierwszej dawki, jeżeli odpowiedź jest niewystarczająca lub w przypadku nasilenia lub nawrotu objawów. Nie należy stosować więcej niż dwóch dawek w ciągu 24 godzin.

Pacjenci z prawidłowym C1-INH (nC1-INH) U pacjentów z prawidłowym C1-INH (nC1-INH) należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku braku odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg Childa-Pugha).

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy przyjmują silnie działające inhibitory CYP3A4, w leczeniu napadu HAE zaleca się pojedynczą dawkę 300 mg (patrz punkt 4.5).

Pacjenci przyjmujący induktory CYP3A4 Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku stosowania słabych induktorów CYP3A4.

W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne induktory CYP3A4 w leczeniu napadu HAE zaleca się pojedynczą dawkę 900 mg (3 × 300 mg) (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Ekterly jest przeznaczony do podania doustnego.

Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Napady obrzęku krtani

Po przyjęciu produktu leczniczego w przypadku napadu obrzęku krtani należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W przypadku nasilenia objawów obrzęku krtani po zastosowaniu produktu leczniczego konieczne jest wdrożenie postępowania terapeutycznego w odpowiedniej placówce medycznej.

Prawidłowe stężenie i aktywność inhibitora C1 esterazy (nC1-INH)

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ekterly u pacjentów z HAE z nC1-INH.

Niektóre podtypy nC1-INH-HAE mogą nie odpowiadać na leczenie ze względu na inne szlaki, które nie obejmują aktywacji kalikreiny osoczowej. Zaleca się wykonanie badań genetycznych, jeżeli są one dostępne, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania w HAE, oraz przerwanie leczenia w przypadku braku odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu klinicznym dotyczącym oceny parametrów kardiologicznych u zdrowych osób stwierdzono potencjał sebetralstatu do wydłużania odstępu QT, ale wyłącznie przy dużych stężeniach, jakich nie oczekuje się w przypadku zalecanej dawki. Brak jest danych dotyczących stosowania sebetralstatu u pacjentów z niezależnymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wcześniej istniejące wydłużenie odstępu QT (nabyte lub wrodzone), zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zaburzenie czynności wątroby, jednoczesne stosowanie leków wchodzących w interakcje z metabolizmem sebetralstatu lub jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Konieczne jest zachowanie ostrożności ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT u tych pacjentów, zwłaszcza u pacjentów z więcej niż jednym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na sebetralstat

Sebetralstat jest substratem CYP3A4 Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększał Cmax sebetralstatu o 135% i AUC o 420%. Werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał Cmax sebetralstatu o 76% i AUC o 102%. Jednoczesne podawanie cymetydyny, słabego inhibitora CYP3A4, nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na sebetralstat. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku stosowania inhibitorów CYP3A4.

Fenytoina, silny induktor CYP3A4, zmniejszała Cmax sebetralstatu o 66% i AUC o 83%. Efawirenz, umiarkowany induktor CYP3A4, zmniejszał Cmax sebetralstatu o 63% i AUC o 79%. Jednoczesne podawanie modafinilu, słabego induktora CYP3A4, nie powodowało żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na sebetralstat. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku stosowania słabych induktorów CYP3A4.

W przypadku pacjentów przyjmujących silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) w leczeniu napadu HAE zaleca się pojedynczą dawkę 900 mg (3 × 300 mg).

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy przyjmują silnie działające inhibitory CYP3A4 (takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) w leczeniu napadu HAE zaleca się pojedynczą dawkę 300 mg.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji międzylekowych (ang. drug-drug interaction, DDI) ze środkami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego. W związku z tym działanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego na farmakokinetykę sebetralstatu jest nieznane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Ekterly z lekami modyfikującymi pH żołądka, takimi jak leki zobojętniające kwas żołądkowy, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2.

Wpływ sebetralstatu na inne produkty lecznicze

Nie przeprowadzono badań klinicznych DDI oceniających wpływ sebetralstatu na inne produkty lecznicze.

Dane pochodzące z badań in vitro sugeruja, że sebetralstat może hamować działanie CYP2C9, UGT1A4 i UGT1A9, oraz transporterów OCT2, OATP1B3, MATE1 i MATE2-K. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest obecnie znane. Należy unikać jednoczesnego podawania sebetralstatu z substratami tych enzymów i transporterów o niskim indeksie terapeutycznym (takimi jak warfaryna, kwas mykofenolowy, cyklosporyna, takrolimus), o ile nie jest to uzasadnione klinicznie, zważywszy na ryzyko zwiększonej ekspozycji farmakokinetycznej tych jednocześnie stosowanych leków i, co za tym idzie, toksyczności. Jeżeli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się ścisłe monitorowanie klinicznie, o ile jest to praktycznie możliwe,

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Ekterly i przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Ekterly u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Ekterly należy stosować w okresie ciąży wyłącznie jeśli potencjalne korzyści przewyższają możliwe zagrożenie dla płodu (np. w przypadku leczenia napadów obrzęku krtani mogących zagrażać życiu).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sebetralstat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie sebetralstatu i/lub metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego Ekterly lub czy przerwać karmienie piersią na 24 godziny po przyjęciu produktu Ekterly, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu Ekterly na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Ekterly nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po zastosowaniu produktu leczniczego Ekterly zgłaszano zawroty głowy. Ten objaw może także występować w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku wystąpienia u nich zawrotów głowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Ekterly podawano łącznie 411 zdrowym osobom i 239 pacjentom z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. W badaniach klinicznych poprzedzających rejestrację produkt leczniczy Ekterly zastosowano w 1945 napadach HAE.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów z HAE leczonych produktem Ekterly jest ból głowy (zgłaszany przez 9,2% pacjentów). Zgłaszany ból głowy miał na ogół nasilenie łagodne lub umiarkowane, nie miał charakteru ciężkiego i ustępował bez dalszej interwencji.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej zostały zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1. Podsumowanie działań niepożądanych wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Często
	Nudności	Często
	Ból w jamie brzusznej*	Często
	Biegunka	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	Często
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Często

*Obejmuje zdarzenia w postaci bólu jamy brzusznej i nadbrzusza.

Dzieci i młodzież

U 32 pacjentów w wieku od 12 do poniżej 18 lat sebetralstat zastosowano łącznie w 390 napadach HAE. Profil bezpieczeństwa był podobny do tego obserwowanego u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków przedawkowania. Brak jest dostępnych informacji umożliwiających zidentyfikowanie potencjalnych objawów podmiotowych i przedmiotowych przedawkowania. W przypadku wystąpienia objawów należy wdrożyć leczenie objawowe. Nie ma dostępnego antidotum na przedawkowanie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne czynniki hematologiczne, leki stosowane w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, kod ATC: B06AC08.

Mechanizm działania

Sebetralstat jest konkurencyjnym, odwracalnym inhibitorem kalikreiny osoczowej (PKa). Poprzez hamowanie PKa sebetralstat blokuje rozszczepienie wysokocząsteczkowego kininogenu (HK) i wynikłą z tego produkcję bradykininy (BK), hamując tym samym progresję napadu HAE, związaną ze zwiększoną przepuszczalnością naczyń krwionośnych, i powstaniem obrzęku. Sebetralstat hamuje także aktywację mechanizmu pozytywnego sprzężenia zwrotnego układu kalikreina-kinina, zmniejszając tym samym produkcję czynnika XIIA (FXIIa) i dodatkowej PKa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie KONFIDENT

Skuteczność produktu leczniczego Ekterly w leczeniu napadów HAE u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat badano w badaniu KONFIDENT, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w trójstronnym układzie naprzemiennym.

Łącznie 110 pacjentów zastosowało badane leczenie w 264 napadach. Mediana wieku pacjentów wynosiła 39,5 roku (zakres od 13 do 74 lat). Co charakterystyczne, obejmowało to 13 [11,8%] nastolatków i jedynie 4 [3,6%] osoby w podeszłym wieku. W badaniu byli reprezentowani zarówno pacjenci z HAE typu 1 (101 pacjentów [91,8%]), jak i typu 2 (9 pacjentów [8,2%]). W momencie włączenia do badania pacjenci przyjmowali konwencjonalne leczenie na żądanie (86 [78,2%]) lub długoterminową profilaktykę (24 [21,8%]). Wyjściowa charakterystyka leczonych napadów obejmowała wszystkie stopnie nasilenia (113 [42,8%] o łagodnym stopniu nasilenia, 102 [38,6%] o umiarkowanym stopniu nasilenia, 38 [14,4%] o dużym stopniu nasilenia i 7 [2,7%] o bardzo dużym stopniu nasilenia) oraz wszystkie lokalizacje anatomiczne (142 [53,8%] tkanka podskórna, 120 [45,5%] błona śluzowa (z czego 8 [3%] dotyczyło krtani)).

Mediana czasu do zastosowania leczenia (IQR) wynosiła 41 (6 do 140) minut.

Spośród 264 leczonych napadów 87 leczono z zastosowaniem sebetralstatuw dawce 300 mg, 93 z zastosowaniem sebetralstatu w dawce 600 mg, a 84 zastosowaniem placebo. Po zastosowaniu leczenia, po co najmniej 3 godzinach, pacjenci mogli przyjąć dodatkową dawkę, w zależności od objawów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas do rozpoczęcia ustępowania objawów, zdefiniowany jako co najmniej „nieco lepiej” (dwa punkty czasowe pod rząd) w ciągu 12 godzin od przyjęcia pierwszej dawki sebetralstatu, wedle oceny w skali ogólnego wrażenia zmiany w odczuciu pacjenta (ang. Patient Reported Global Impression of Change, PGI-C). Pacjenci oceniali objawy napadów w siedmiopunktowej skali („o wiele gorzej” do „o wiele lepiej”). Aby możliwe było osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego, pacjent musiał zgłosić pozytywną i utrzymującą się odpowiedź „nieco lepiej” w dwóch kolejnych punktach czasowych w skali PGI-C w ciągu 12 godzin.

Czas do rozpoczęcia ustępowania objawów był statystycznie znacząco krótszy w przypadku sebetralstatu w dawce 300 mg (wartość po zastosowaniu korekty Bonferroniego p <0,0001) i 600 mg sebetralstatu (wartość po zastosowaniu korekty Bonferroniego p <0,0013) niż w przypadku placebo (Rycina 1).

Rycina 1. BADANIE KONFIDENT – Wykres Kaplana-Meiera dla czasu do rozpoczęcia ustępowania objawów w ciągu 12 godzin od przyjęcia dawki

Odsetek pacjentów, którzy przyjęli drugą dawkę w ciągu 12 godzin wynosił odpowiednio 29,9% i 37,6% w przypadku sebetralstatu w dawce 300 mg i 600 mg i był niższy od odsetka w przypadku placebo (48,8%). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy bez drugiej dawki lub przed przyjęciem drugiej dawki sebetralstatu 300 mg lub 600 mg wynosił odpowiednio 93,9% i 95,8%.

Pierwszym kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia zmniejszenia nasilenia objawów w stosunku do punktu wyjściowego (dwa punkty czasowe pod rząd) w ciągu 12 godzin od przyjęcia pierwszej dawki sebetralstatu, wedle oceny w skali ogólnego wrażenia nasilenia w odczuciu pacjenta (ang. Patient Reported Global Impression of Severity, PGI-S). Pacjenci oceniali stopień nasilenia objawów w pięciopunktowej skali („brak” do „bardzo ciężkie”). Aby możliwe było osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego, pacjent musiał zgłosić pozytywne i utrzymujące się zmniejszenie nasilenia o co najmniej jeden stopień w skali PGI-S w ciągu 12 godzin.

Czas do rozpoczęcia zmniejszania nasilenia objawów był statystycznie znacząco krótszy w przypadku sebetralstatu w dawce 300 mg (wartość po zastosowaniu korekty Bonferroniego p =0,0036) i 600 mg sebetralstatu (wartość po zastosowaniu korekty Bonferroniego p =0,0032) niż w przypadku placebo (Rycina 2).

Rycina 2. Badanie KONFIDENT – wykres Kaplana-Meiera dla czasu do zmniejszenia nasilenia objawów w ciągu 12 godzin od przyjęcia dawki

Drugim kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był czas do całkowitego ustąpienia napadu zdefiniowanego w skali PGI-S w ciągu 24 godzin od przyjęcia dawki. Aby możliwe było osiągnięcie drugiego kluczowego drugorzędowego punktu końcowego, pacjent musiał zgłosić „brak” w skali PGI-S w ciągu 24 godzin.

Czas do całkowitego ustąpienia napadu był statystycznie znacząco krótszy w przypadku sebetralstatu w dawce 300 mg (wartość po zastosowaniu korekty Bonferroniego p =0,0022) i 600 mg sebetralstatu (wartość po zastosowaniu korekty Bonferroniego p <0,0001) niż w przypadku placebo (Rycina 3).

Rycina 3. Badanie KONFIDENT – wykres Kaplana-Meiera dla czasu do całkowitego ustąpienia napadu w ciągu 24 godzin od przyjęcia dawki

Wyniki oceny pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności we wszystkich wstępnie określonych podgrupach w badaniu KONFIDENT, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na stosowanie leczenia na żądanie lub długoterminowej profilaktyki, były spójne w całej populacji.

Badanie KONFIDENT-S

W otwartym badaniu KONFIDENT-S pacjenci stosowali sebetralstat w dawce 600 mg w leczeniu wielokrotnych napadów w okresie do 2 lat. Łącznie 134 pacjentów (w tym u 23 nastolatków) zastosowało sebetralstat w 1706 napadach. Mediana liczby leczonych napadów wynosiła 8 (zakres od 1 do 61 napadów). Mediana liczby napadów wynosiła od 0 do 2 napadów w miesiącu. Mediana czasu od wystąpienia napadu do zastosowania leczenia wynosiła 10 minut. W przypadku młodzieży mediana czasu od wystąpienia napadu do zastosowania leczenia wynosiła 4 minuty. Wyniki dotyczące skuteczności były spójne z wynikami z badania KONFIDENT. Skuteczność utrzymywała się przy wielkokrotnym zastosowaniu leczenia.

Napady obrzęku krtani

W badaniach klinicznych leczono łącznie 36 napadów obrzęku krtani. W badaniu KONFIDENT leczono 4 napady obrzęku naczynioruchowego krtani (w 2 napadach dawką 300 mg sebetralstatu i w 2 dawką 600 mg sebetralstatu). W otwartym badaniu KONFIDENT-S 32 napady obrzęku krtani leczono dawką 600 mg. Wyniki były podobne do pacjentów z napadami w innych lokalizacjach anatomicznych pod względem czasu do rozpoczęcia ustępowania objawów. Nie zgłoszono zdarzeń w postaci trudności z połykaniem tabletek produktu leczniczego Ekterly.

Populacja z prawidłowym stężeniem i aktywnością C1-INH HAE

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Ekterly u pacjentów z HAE z nC1-INH (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Elektrofizjologia serca

W badaniu klinicznym poświęconym ocenie elektrofizjologii serca stwierdzono potencjał sebetralstatu do wydłużania odstępu QT, ale jedynie przy wysokich stężeniach, jakich nie oczekuje się przy zalecanej dawce. Największe średnie wydłużenie odstępu QTc wynosiło 10,4 ms (górny przedział ufności = 15,3 ms) po podaniu produktu leczniczego Ekterly (5-krotność maksymalnej zalecanej dawki) zdrowym osobom. Wydłużenie odstępu QTc było zależne od stężenia (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ekterly w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu w dawce 300 mg sebetralstat był szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie.

Wpływ pokarmu

Nie stwierdzono różnicy w AUC sebetralstatu po podaniu dawki 600 mg z wysokotłuszczowym posiłkiem. Zaobserwowano około 29% zmniejszenie C max, a mediana Tmax była opóźniona o 2 godziny. W badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności przy podawaniu produktu Ekterly nie brano pod uwagę posiłków i można go przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 77%. Po podaniu znakowanego radioizotopem sebetralstatu w dawce 600 mg stosunek radioaktywności we krwi do osocza wynosił około 0,65. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) wynosiła 208 l po dawce 300 mg.

Eliminacja

Po podaniu dawki 300 mg średnia geometryczna okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 3,7 godziny. Średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) wynosiła 38,5 l/h.

Metabolizm In vitro sebetralstat jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. W warunkach in vitro sebetralstat jest substratem glikoproteiny P i BCRP. Po podaniu znakowanego radioizotopem sebetralstatu w dawce 600 mg sebetralstat stanowił 64,1% całkowitej radioaktywności AUC 0-24 w osoczu, z 11 metabolitami, z których każdy stanowił pomiędzy 0,39% a 7,1% całkowitej radioaktywności AUC 0-24. Główny metabolit w osoczu nie jest farmakologicznie czynny.

W warunkach in vitro sebetralstat jest inhibitorem CYP3A4 i CYP2C9 oraz transporterów OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 i OATP1B3.

W warunkach in vitro sebetralstat jest induktorem CYP3A4. Biorąc pod uwagę sporadyczne stosowanie sebetralstatu oraz jego szybkie wchłanianie i eliminację, ryzyko związane z indukcją CYP3A4 uważa się za klinicznie nieistotne.

Wydalanie Po podaniu znakowanego radioizotopem sebetralstatu w dawce 600 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej około 32% radioaktywności było wydalane z moczem a 63% z kałem. Około 8,7% i 12,5% dawki odzyskano odpowiednio w moczu i kale, w postaci niezmienionego sebetralstatu. Sebetralstat ulega eliminacji głównie w drodze metabolizmu wątrobowego z kałem.

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek od 5 mg do 600 mg wartość C max sebetralstatu była proporcjonalna do dawki; wartość AUC była większa niż proporcjonalna do dawki, prawdopodobnie ze względu na dłuższą fazę końcową eliminacji przy większych dawkach

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sebetralstatu 600 mg badano u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg Childa-Pugha). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max wzrosła o 7% a AUC o 16% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość Cmax wzrosła o 63% a AUC o 100%. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy przyjmują silnie działające inhibitory CYP3A4 w leczeniu napadu HAE zaleca się pojedynczą dawkę 300 mg (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia czynności nerek Nerki nie są główną drogą eliminacji sebetralstatu; produkt ten nie jest też podawany w ramach leczenia długoterminowego.

Farmakokinetyki sebetralstatu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku Do badania KONFIDENT nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby możliwe było ustalenie, czy odpowiadają inaczej niż młodsze osoby dorosłe (patrz punkt 4.2).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że zależne od stężenia hamowanie produkcji kalikreiny w osoczu, mierzone jako redukcja aktywności specyficznego enzymu w stosunku do punktu wyjściowego, jest szybkie, z prawie całkowitą (≥ 95%) supresją kalikreiny w osoczu już po 15 minutach od podania dawki 300 mg produktu Ekterly u pacjentów z HAE.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Rakotwórczość sebetralstatu oceniano w 26-tygodniowym badaniu na myszach transgenicznych rasH2-Tg oraz w trwającym 104 tygodnie badaniu na szczurach. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania złośliwych guzów ani dowodów wskazujących na rakotwórczość w żadnym z gatunków i przy żadnym z poziomów dawek. Ekspozycja przy największych dawkach (na podstawie AUC niezwiązanego produktu w osoczu) wynosiła 0,2 i 0,4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) odpowiednio u samców i samic myszy, oraz 5,7-krotność MRHD u szczurów.

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach nie zaobserwowano wpływu na parzenie się ani płodność przy jakimkolwiek poziomie dawki, natomiast zwiększony odsetek utraty zarodków przed implantacją zaobserwowano przy dużej dobowej dawce 600 mg/kg (7,7-krotność ekspozycji u człowieka przy MRHD na podstawie AUC niezwiązanego produktu w osoczu). Badania rozwoju zarodka i płodu przeprowadzano na szczurach i królikach. U szczurów zaobserwowano przenikanie sebetralstatu i/lub jego metabolitów przez łożysko; wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, ubytek przegrody między komorowej) i śmiertelność zarodkowo-płodową zgłaszano przy dawce dobowej 600 mg/kg (12-krotność ekspozycji u człowieka przy MRHD na podstawie AUC niezwiązanego produktu w osoczu); dawka produktu, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych dotyczących rozwoju zarodka i płodu, wynosiła 300 mg/kg na dobę (3,0-krotność ekspozycji u człowieka przy MRHD na podstawie AUC niezwiązanego produktu w osoczu). U królików nie obserwowano wad rozwojowych ani śmiertelności zarodkowo-płodowej przy dawkach do 300 mg/kg na dobę (6,8-krotność ekspozycji u człowieka przy MRHD na podstawie AUC niezwiązanego produktu w osoczu); potencjalne działania niepożądane dotyczące rozwoju związane z hamowaniem PKa mogły nie zostać w pełni uchwycone u królików ze względu na różnice międzygatunkowe w aktywności farmakologicznej sebetralstatu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących rozwoju w badaniu rozwoju przed-i poporodowego u szczurów przy dawkach do 450 mg/kg na dobę.

Podanie pojedynczej dawki znakowanego radioizotopem sebetralstatu karmiącym samicom szczura skutkowało podobnymi stężeniami całkowitej radioaktywności w mleku i osoczu, przy czym maksymalne stężenie obserwowano po 1 godzinie od podania dawki. Po upływie 24 godzin od podania dawki średnie poziomy radioaktywności w mleku i osoczu były zbliżone do poziomu promieniowania tła.

Badania dotyczące oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sebetralstat ma potencjał do kumulowania się i może być trwały w osadach w środowisku wodnym.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon K30 (E1201) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego) (E1209) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Glicerolu monokaprylokaprynian (typ 1) (E471) Alkohol poli(winylowy) (E1203) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Maltodekstryna (E1400) Guma guar (E412) Hypromeloza (E464) Trójglicerydy, średniołańcuchowe

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z oPA/Al/PVC z aluminiowym uszczelnieniem (1 tabletka powlekana na blister).

Tabletki powlekane są pakowane w karty blistrowe zabezpieczone przed dziećmi. Karty blistrowe znajdują się w pudełku tekturowym.

Wielkość opakowania: 4 lub 6 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

KalVista Pharmaceuticals (Ireland) Ltd. Magennis Place, Block C, Dublin 2, D02 FK76, Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1975/001 EU/1/25/1975/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.