Eladynos

Każda dawka (40 mikrolitrów) zawiera 80 mikrogramów abaloparatydu.

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg abaloparatydu w 1,5 mlroztworu (co odpowiada 2 miligramom na ml).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Bezbarwny, przejrzysty roztwór.

Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecana dawka to 80 mikrogramów raz na dobę.

Maksymalny całkowity czas trwania leczenia abaloparatydem powinien wynosić 18 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjentki powinny otrzymywać suplementację wapnia i witaminy D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca.

Po zakończeniu leczenia abaloparatydem pacjentki mogą kontynuować leczenie osteoporozy innymi lekami, takimi jak bifosfoniany.

Pominięcie dawki Jeśli pacjentka zapomni lub nie może podać sobie dawki o zwykłej porze, może ją wstrzyknąć w ciągu 12 godzin od zwykłej pory podawania produktu leczniczego. Nie należy podawać więcej niż jednego wstrzyknięcia tego samego dnia i nie należy próbować uzupełniać pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie wolno stosować abaloparatydu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentek ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. U tych pacjentek modyfikacja dawki nie jest wymagana, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały znaczący wpływ na ekspozycję na abaloparatyd (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Abaloparatydu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Wyłącznie do podawania podskórnego.

Pierwsze wstrzyknięcie (wstrzyknięcia) pacjentka lub opiekun powinni wykonać pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.4). Pacjentki i (lub) opiekunów należy przeszkolić w zakresie podskórnego podawania abaloparatydu (patrz punkt 6.6). Do każdego opakowania dołączono szczegółową instrukcję dotyczącą prawidłowego stosowania wstrzykiwacza.

Abaloparatyd należy wstrzykiwać w okolicę podbrzusza. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie. Wstrzyknięcia należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.6 i 5.3).
• Istniejąca wcześniej hiperkalcemia.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).
• Niewyjaśnione zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej.
• Pacjentki ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka, jak np. pacjentki, które poddawano wcześniej radioterapii wiązką zewnętrzną lub brachyterapii kośćca (patrz punkt 5.3).
• Pacjentki z nowotworami złośliwymi kośćca lub przerzutami do kości.

Niedociśnienie ortostatyczne i zwiększenie częstości akcji serca

Podczas leczenia abaloparatydem może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne i przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zazwyczaj w ciągu 4 godzin od wstrzyknięcia. Objawy mogą obejmować zawroty głowy, kołatanie serca, częstoskurcz lub nudności i mogą ustąpić po zmianie pozycji na leżącą. Pierwsze wstrzyknięcie (wstrzyknięcia) abaloparatydu należy wykonać pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego, która może obserwować stan pacjentki przez pierwszą godzinę od wstrzyknięcia. Abaloparatyd należy zawsze podawać w miejscu, w którym pacjent może w razie konieczności usiąść lub położyć się.

Abaloparatyd może mieć działanie rozszerzające na mięśnie gładkie naczyń i dodatnie działanie chronotropowe/inotropowe na mięsień sercowy. Istotna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia abaloparatydem należy ocenić ciśnienie krwi, stan kardiologiczny i EKG. Pacjentki z chorobą serca należy monitorować, gdyż choroba ta może się zaostrzyć. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego lub ciężkich objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego należy przerwać leczenie.

Hiperkalcemia

Po wstrzyknięciu abaloparatydu pacjentkom z prawidłowym stężeniem wapnia obserwowano przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy występowało po około 4 godzinach i powracało do wartości początkowej po 24 godzinach od podania każdej dawki. Z tego powodu próbki krwi w celu oznaczenia stężenia wapnia w surowicy należy pobierać po około 24 godzinach od wykonania ostatniego wstrzyknięcia. U pacjentek, u których nie występują dodatkowe czynniki ryzyka hiperkalcemii, rutynowe monitorowanie stężenia wapnia nie jest wymagane.

Hiperkalciuria i kamica moczowa

Abaloparatyd może powodować hiperkalciurię. Nie wiadomo, czy abaloparatyd może nasilać kamicę moczową u pacjentek z czynną kamicą moczową lub kamicą moczową w wywiadzie. W przypadku podejrzewania czynnej kamicy moczowej lub istniejącej wcześniej hiperkalciurii należy rozważyć pomiar wydalania wapnia z moczem.

Długość leczenia

Maksymalna całkowita długość leczenia abaloparatydem powinna wynosić 18 miesięcy. W badaniach na szczurach wykazano zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaków w przypadku długotrwałego podawania abaloparatydu (patrz punkt 5.3).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących interakcji typu lek-lek z abaloparatydem. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne abaloparatydu prawdopodobieństwo wystąpienia potencjalnych interakcji uważa się za niewielkie.

Nie ma danych dotyczących skuteczności abaloparatydu u pacjentek leczonych wcześniej lub jednocześnie bisfosfonianami lub glukokortykoidami.

Jednoczesne stosowanie wazoaktywnych produktów leczniczych może predysponować do występowania niedociśnienia ortostatycznego, ponieważ działanie abaloparatydu obniżające ciśnienie krwi może ulec nasileniu, patrz punkt 4.4.

Sporadyczne opisy przypadków sugerują, że hiperkalcemia może predysponować do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ponieważ wykazano, że abaloparatyd zwiększa stężenie wapnia w surowicy, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u pacjentek przyjmujących glikozydy naparstnicy.

Ten produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie należy stosować go u kobiet, które są lub mogą być w ciąży, lub karmiących piersią (patrz punkty 4.1 i 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Eladynos jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy abaloparatyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Eladynos jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Dane dotyczące wpływu abaloparatydu na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na szczurach z zastosowaniem abaloparatydu nie wykazały wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).

Abaloparatyd nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu abaloparatydu może wystąpić przemijające niedociśnienie ortostatyczne lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentki te nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentek leczonych abaloparatydem w badaniu ACTIVE były hiperkalciuria (15,6%), zawroty głowy (11,1%), ból pleców (8,6%), nudności (8,5%), ból głowy (8,5%), ból stawów (8,4%), nadciśnienie tętnicze (6,8%), reakcja w miejscu wstrzyknięcia (6,2%) i kołatanie serca (5,6%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Spośród pacjentek w badaniu ACTIVE z zastosowaniem abaloparatydu, 90,3% pacjentek otrzymujących abaloparatyd i 88,4% pacjentek otrzymujących placebo zgłaszało co najmniej 1 zdarzenie niepożądane.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem abaloparatydu zgłaszane u pacjentek z osteoporozą w badaniu ACTIVE i w okresie po wprowadzeniu do obrotu podsumowano w tabeli poniżej. Działania niepożądane sklasyfikowano według następującej konwencji MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 – Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: nadwrażliwość Częstość nieznana: reakacj anaif al knzcyt a Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperkalcemia,=hiperurikem= ia Zaburzenia psychiczne Często: bezsenność= Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: zawroty głowy Często: ból=głowy= Zaburzenia serca Często: kołatanie=serca,=częstoskurcz= Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie=ortostat=yczne Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, ból brzucha, zaparcie, biegunka, wymioty Niezbyt często: wzdęcie=brzuch=a Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często:=świąd,=wysypka= Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często:=ból=pleców,=ból=stawów,=ból=kończyn,=kurc=zmieęśni=(pleców=i=kończyn=dolnych),=ból=kości= Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: hiperkalciuria Często:=kami=ncerakow=a Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, astenia, złe samopoczucie Niezbyt często: ból

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu odstępu QT średnie zwiększenie częstości akcji serca skorygowane względem placebo wynosiło 14,5 uderzeń na minutę po 15 minutach od podania. To zwiększenie częstości akcji serca było bardziej widoczne w ciągu pierwszej godziny po podaniu dawki i u niektórych uczestniczek obserwowano je do 6 godzin.

W badaniu ACTIVE częstość akcji serca mierzono godzinę po podaniu dawki na każdej wizycie związanej z badaniem, przy czym obserwowano medianę zwiększenia częstości akcji serca względem wartości sprzed podania dawki wynoszącą 14 uderzeń na minutę u pacjentek leczonych abaloparatydem w porównaniu z 7 uderzeniami na minutę u pacjentek leczonych placebo. U pacjentek, u których wystąpiło zwiększenie częstości akcji serca o > 20 uderzeń na minutę po 1 godzinie od podania pierwszej dawki, bardziej prawdopodobne było wystąpienie kołatania serca i (lub) zwiększenie częstości akcji serca o > 20 uderzeń na minutę podczas podawania kolejnego wstrzyknięcia. Działania niepożądane w postaci częstoskurczu i częstoskurczu zatokowego zgłaszano u 1,6% pacjentek otrzymujących abaloparatyd i u 0,4% pacjentek otrzymujących placebo.

Niedociśnienie ortostatyczne U kobiet z osteoporozą pomenopauzalną zgłaszano działania niepożądane w postaci niedociśnienia ortostatycznego u 1% pacjentek otrzymujących abaloparatyd i 0,6% pacjentek z grupy placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Abaloparatyd może powodować reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasinienie, rumień, krwotok, nadwrażliwość, ból, wysypka i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Całkowita częstość występowania w grupie otrzymującej abaloparatyd wynosiła 5,3% w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki badań laboratoryjnych Stężenie wapnia w surowicy Abaloparatyd może powodować przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy oznaczonego po 4 godzinach od podania dawki. Całkowita częstość występowania hiperkalcemii, zdefiniowanej jako stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin ≥ 2,67 mmol/l (lub ≥ 10,7 mg/dl), w grupie otrzymującej abaloparatyd była większa (3,3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,4%).

Kwas moczowy w surowicy Abaloparatyd zwiększał stężenia kwasu moczowego w surowicy. W badaniu ACTIVE u 25% pacjentek w grupie otrzymującej abaloparatyd występowało prawidłowe stężenie kwasu moczowego w punkcie początkowym, które po rozpoczęciu leczenia uległo zwiększeniu powyżej zakresu wartości prawidłowych, w porównaniu z 5% w grupie placebo.

Hiperkalciuria i kamica moczowa W badaniu klinicznym z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną całkowita częstość występowania współczynnika wapń: kreatynina w moczu > 0,00113 mmol/µmol (lub > 400 mg/g) był większy w grupie otrzymującej abaloparatyd niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 20% w porównaniu z 15%). Kamicę moczową zgłaszano u 1,4% pacjentek w grupie otrzymującej abaloparatyd i 1,2% pacjentek w grupie otrzymującej placebo.

Immunogenność Spośród pacjentek otrzymujących abaloparatyd przez 18 miesięcy, 42,9% wytworzyło przeciwciała przeciwko abaloparatydowi, a u 28,5% wytworzyło w warunkach in vitro przeciwciała neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko abaloparatydowi wiąże się ze zwiększeniem klirensu abaloparatydu. Te zmiany klirensu mogą być związane z obecnością przeciwciał przeciwko abaloparatydowi utrudniającymi dokładne oznaczenie stężenia abaloparatydu w osoczu. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentkami, które wytworzyły przeciwciała lub wytworzyły w warunkach in vitro przeciwciała neutralizujące, a pacjentkami, które nie wytworzyły przeciwciał.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych abaloparatyd był podawany podskórnie w dawkach pojedynczych do 320 mikrogramów i w dawkach wielokrotnych do 120 mikrogramów/dobę przez 7 dni. Głównym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę były zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała.

Objawy przedawkowania, których można się spodziewać, obejmują przemijającą hiperkalciurię, hiperkalcemię, nudności, wymioty, zawroty głowy, kołatanie serca, niedociśnienie ortostatyczne i ból głowy.

W programie klinicznym z zastosowaniem wcześniejszej wersji wstrzykiwacza zgłoszono przypadkowe przedawkowanie u pacjentki, która otrzymała 400 mikrogramów w ciągu jednej doby (5-krotność zalecanej dawki klinicznej). U pacjentki wystąpiły astenia, ból głowy, nudności i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. W dniu przedawkowania nie oceniano stężenia wapnia w surowicy, niemniej następnego dnia stężenie wapnia w surowicy pacjentki mieściło się w zakresie wartości prawidłowych.

Leczenie przedawkowania

Nie ma specyficznej odtrutki na abaloparatyd. Leczenie podejrzewanego przedawkowania może obejmować tymczasowe przerwanie leczenia, monitorowanie stężenia wapnia w surowicy i wdrożenie odpowiednich środków podtrzymujących, takich jak nawadnianie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi; kod ATC: H05AA04

Mechanizm działania

Abaloparatyd to peptyd składający się z 34 aminokwasów, który jest w 41% podobny do hormonu przytarczyc [PTH(1-34)] i w 76% podobny do peptydu PTH-podobnego [PTHrP(1-34)], i jest aktywatorem szlaku sygnałowego receptora PTH1. Abaloparatyd stymuluje tworzenie nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej poprzez stymulację aktywności osteoblastów.

Abaloparatyd powoduje przemijające i ograniczone zwiększenie resorpcji tkanki kostnej i zwiększa gęstość kości.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abaloparatydu podawanego raz na dobę oceniano w wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z randomizacją oraz grupą kontrolną placebo i otwartą grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek porównawczy (teryparatyd) (badanie ACTIVE) przez 18 miesięcy leczenia i 1 miesiąc obserwacji z udziałem 2 070 kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku od 50 do 86 lat (średnia wieku 69; 15% było w wieku < 65 lat; 65% było w wieku od 65 do ˂75 lat, a 20% było w wieku ≥ 75 lat), które włączono i zrandomizowano do otrzymywania 80 mikrogramów abaloparatydu (N = 696), placebo (N = 688) lub 20 mikrogramów teryparatydu (N = 686). Około 76% pacjentek było rasy kaukaskiej, 19% rasy azjatyckiej, a 4% rasy czarnej. Spośród całej populacji badania, 28% było Latynosami. Kobiety przyjmowały codziennie suplementację wapnia (od 500 do 1 000 mg na dobę) i witaminy D (od 400 do 800 j.m. na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ACTIVE była częstość występowania incydentów nowych złamań kręgosłupa u pacjentek leczonych abaloparatydem w porównaniu z placebo.

W punkcie początkowym średni T-score wynosił -2,9 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, -2,2 dla szyjki kości udowej oraz -1.9 dla całego stawu biodrowego. W punkcie początkowym 42% pacjentek nie doznało żadnych wcześniejszych złamań, 23% pacjentek przebyło co najmniej jedno wcześniejsze złamanie kręgów, a 43% pacjentek przebyło co najmniej jedno wcześniejsze złamanie inne niż złamanie kręgów.

Wpływ na występowanie nowych złamań kręgów W badaniu ACTIVE po 18 miesiącach abaloparatyd i teryparatyd znacząco zmniejszyły ryzyko bezwzględne nowych złamań kręgów w porównaniu z placebo u pacjentek w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą (p < 0,0001; patrz tabela 2).

Tabela 2 – Badanie ACTIVE: wpływ* abaloparatydu na ryzyko nowego złamania kręgów po 18 miesiącach

Parametr	PBO (N = 600)	ABL (N = 583)	TER (N = 600)
Liczba pacjentek, u których wystąpiło złamanie kręgosłupa; n (%)	25 (4,2)	3 (0,5)	4 (0,7)
Różnica w ryzyku bezwzględnym w porównaniu z placebo† (%) (95%=CI)=	nie=dotycz=ó	3,7=(2,0; 5,6)=	3,5=(1,8; 5,5)=

*Na podstawie zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (pacjentki, u których w punkcie początkowym i po rozpoczęciu leczenia wykonano radiogram kręgosłupa). †Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO – ABL) i (PBO – TER). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, TER = teryparatyd, CI = przedział ufności

Wpływ na występowanie nowych złamań innych niż złamania kręgów W badaniu ACTIVE po 19. miesiącach częstość występowania złamań innych niż złamania kręgów była podobna w grupie otrzymującej abaloparatyd (2,7%) i teryparatyd (2,0%), i nie różniła się statystycznie w porównaniu z placebo (3,6%) (patrz tabela 3).

Tabela 3 – Badanie ACTIVE: czas do wystąpienia złamania innego niż złamanie kręgów po 19 miesiącach

Parametr	PBO (N = 688)	ABL (N = 696)	TER (N = 686)
Częstość zdarzeń oszacowana na podstawie analizy Kaplana-Meiera (%) (95%=CI)=	3,6= (2,3; 5,4)	2,7= (1,6; 4,4)	2,0= (1,1; 3,4)
Liczba pacjentek,=u=których=wystąpiło=zdarzenie n (%)=	21 (3,1)=	15 (2,2)=	12 (1,7)=
Różnica=w=rózy=bkeuzwzględnym=w=porównaniu z placebo* (%) (95%=CI)=	nie=dotycz=ó	0,9= (-1,1; 2,9)	1,6= (-0,3; 3,5)

*Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO – ABL) i (PBO – TER). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, TER = teryparatyd, CI = przedział ufności

Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) W badaniu ACTIVE abaloparatyd znacząco zwiększał BMD we wszystkich mierzonych lokalizacjach anatomicznych w porównaniu z placebo po 6, 12 i 18 miesiącach. Średnia zmiana procentowa BMD w 18. miesiącu wynosiła 9,1% w porównaniu z 0,5% dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 3,3% w porównaniu z 0% dla całego stawu biodrowego i 2,7% w porównaniu z -0,4% dla szyjki kości udowej odpowiednio w grupie otrzymującej abaloparatyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (wszystkie p < 0,0001). Dla obszaru ultradystalnego kości promieniowej średnia zmiana procentowa BMD w 18. miesiącu wynosiła 1,2% w porównaniu z -1,0% w grupie otrzymującej abaloparatyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

W grupie otrzymującej abaloparatyd wykazano stałe zwiększenie w pomiarach BMD, niezależnie od wieku, lat od menopauzy, rasy, regionu geograficznego, obecności lub braku obecności wcześniejszych złamań (kręgów lub innych niż kręgów), nasilenia choroby i BMD w punkcie początkowym.

Markery obrotu kostnego U kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą wykazano 90% zwiększenie stężenia markera kościotworzenia (s-PINP) po 1 miesiącu względem punktu początkowego i ten efekt utrzymywał się przez cały okres leczenia abaloparatydem. Nie wykazano zwiększenia stężenia markera resorpcji kostnej (s-CTX) po 1 miesiącu, ale wykazano przemijające 22% zwiększenie względem punktu początkowego po 3 miesiącach, po czym po zakończeniu leczenia wracało do wartości z punktu początkowego.

Postępowanie po leczeniu

Badanie przedłużone Po zakończeniu badania ACTIVE, 963 pacjentki zostały włączone do badania przedłużonego ACTIVExtend prowadzonego metodą otwartej próby, w którym wszystkie pacjentki otrzymywały leczenie 70 mg alendronianu (ALN) tygodniowo oraz suplementację wapnia i witaminy D do 24 miesięcy. Tym badaniem objęto 494 pacjentki, które wcześniej otrzymywały placebo, i 469 pacjentek, które wcześniej otrzymywały abaloparatyd. Pacjentki, które w trakcie badania ACTIVE otrzymywały teryparatyd, nie kwalifikowały się do udziału w badaniu ACTIVExtend. Wyniki dotyczące zmniejszenia ryzyka złamania kręgów po 43 miesiącach od randomizacji przedstawiono w tabeli 4.

Wpływ na występowanie nowych złamań kręgów – badanie przedłużone W badaniu ACTIVExtend po 43 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały abaloparatyd/ALN, obserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego nowych złamań kręgów w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały placebo/ALN (p < 0,0001; patrz tabela 4). Nie badano leczenia alendronianem po stosowaniu teryparatydu.

Tabela 4 – Badanie ACTIVExtend: wpływ* abaloparatydu/ALN na ryzyko nowego złamania kręgów po 43 miesiącach†

Parametr	PBO/ALN (N = 489)	ABL/ALN (N = 457)
Liczba pacjentek, u których wystąpiło złamanie kręgosłupa; n (%)	26 (5,3)	4 (0,9)
Różnica w ryzyku bezwzględnym w porównaniu z placebo/ALN‡ (%) (95%=CI)=	nied=otócz=ó	4,4= (2,3; 6,9)

*Na podstawie zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (pacjentki, u których w punkcie początkowym i po rozpoczęciu leczenia wykonano radiogram kręgosłupa). †Początek leczenia alendronianem w 19. miesiącu ‡Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, ALN = alendronian, CI = przedział ufności

Wpływ na występowanie nowych złamań innych niż złamania kręgów – badanie przedłużone W badaniu ACTIVExtend po 43 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały abaloparatyd/ALN, obserwowano liczbowe zmniejszenie ryzyka złamań innych niż złamania kręgów w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały placebo/ALN. Częstość występowania złamań innych niż złamania kręgów w grupie otrzymującej abaloparatyd/ALN (4,2%) nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,7%) (patrz tabela 5).

Tabela 5 – Badanie ACTIVExtend: czas do wystąpienia złamania innego niż złamanie kręgów po 43 miesiącach*

Parametr	PBO/ALN (N = 494)	ABL/ALN (N = 469)
Częstość zdarzeń oszacowana na podstawie analizy Kaplana-Meiera (%) (95%=CI)=	6,7= (4,8; 9,3)	4,2= (2,7; 6,4)
Liczba pacjentek,=u=których=wystąpiło=zdarzenie n (%)=	32 (6,5)=	19 (4,1)=
Różnica=w=rózy=bkeuzwzględnym=w=porównaniu z placebo/ALN† (%) (95%=CI)=	nied=otócz=ó	2,5= (-0,4; 5,4)

• Początek leczenia alendronianem w 19. miesiącu † Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, ALN = alendronian, CI = przedział ufności

Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) – badanie przedłużone Średnia zmiana procentowa BMD w 43. miesiącu wynosiła 14,7% w porównaniu z 6,8% dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6,3% w porównaniu z 2,9% dla całego stawu biodrowego, 5,0% w porównaniu z 1,6% dla szyjki kości udowej oraz 1,1% w porównaniu z 1,1% dla obszaru ultradystalnego kości promieniowej odpowiednio w grupie otrzymującej abaloparatyd/ALN w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/ALN.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań abaloparatydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym mediana (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia abaloparatydu w dawce 80 mikrogramów wynosiła 0,5 h (0,25 do 0,52 h). Bezwzględna biodostępność abaloparatydu u zdrowych uczestniczek po podaniu podskórnym dawki 80 mikrogramów wynosiła około 39%.

Dystrybucja

Wiązanie abaloparatydu z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło około 70%. Objętość dystrybucji wynosiła około 45 l.

Metabolizm

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu lub wydalania abaloparatydu. Metabolizm abaloparatydu polega na niespecyficznej proteolitycznej degradacji do mniejszych fragmentów peptydowych, po czym następuje eliminacja przez nerki. Badania in vitro wykazały, że abaloparatyd, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450.

Eliminacja

Średni pozorny całkowity klirens w osoczu po podaniu podskórnym wynosi 168 l/h u zdrowych pacjentek, a średni okres półtrwania abaloparatydu wynosi około 1 h. Fragmenty peptydów są eliminowane głównie przez nerki. Nie można wykluczyć czynnego wydzielania abaloparatydu przez nerki.

Abaloparatyd nie jest substratem transporterów nerkowych P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 lub MATE2K. Ponadto abaloparatyd nie hamuje transporterów P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro w istotnych klinicznie stężeniach.

Liniowość

Ogólnie ekspozycja ogólnoustrojowa na abaloparatyd zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki podskórnej od 5 mikrogramów do maksymalnie 240 mikrogramów. Obserwowano ogólną tendencję do mniej niż proporcjonalnego do dawki wzrostu ekspozycji ogólnoustrojowej na abaloparatyd i nie obserwowano jej dalszego wzrostu po zwiększeniu dawki do 280 mikrogramów i 320 mikrogramów.

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na abaloparatyd zwiększała się wraz ze zmniejszającym się CrCl. U pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występowało zwiększenie C max odpowiednio o 3%, 28% i 44% oraz zwiększenie AUC odpowiednio o 17%, 68% i 113% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Nie przeprowadzono badań u pacjentek poddawanych dializie z powodu przewlekłej niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Abaloparatyd jest peptydem, a nie inhibitorem bądź induktorem enzymów metabolizujących leki stosowane w chorobach wątroby. Eliminacja następuje poprzez proteolityczną degradację i wydalanie nerkowe, i jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały jakikolwiek istotny wpływ na ekspozycję na abaloparatyd. U tych pacjentek nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie wykazano żadnych różnic w farmakokinetyce abaloparatydu zależnych od wieku, w tym u kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku od 49 do 86 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości na szczurach abaloparatyd prowadził do zwiększenia ogólnej częstości występowania kostniakomięsaka przy dawkach 4-krotnie większych niż ekspozycja ogólnoustrojowa obserwowana u ludzi po podaniu dawki podskórnej 80 mikrogramów, obliczanej przez porównania wartości AUC. Zmiany neoplastyczne związane z leczeniem abaloparatydem obejmowały zależne od dawki zwiększenie występowania kostniakomięsaków i kostniaków zarodkowych. Częstość występowania i najwcześniejsze wystąpienie guzów były podobne zarówno u samców, jak i samic szczurów. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka jest nieznane, niemniej należy unikać stosowania abaloparatydu u pacjentek z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka.

W badaniach toksykologicznych na szczurach i małpach obserwowano mineralizację tkanek miękkich przy dawkach, odpowiednio, około 2- i 3-krotnie większych niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi w przypadku podawania podskórnego dawki 80 mikrogramów na dobę.

Podawanie podskórne abaloparatydu w dawkach około 0,3-, 2,4- i 3,8-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi w przypadku podawania podskórnego dawki 80 mikrogramów na dobę przytomnemu psu prowadziło do zależnego od dawki przemijającego zwiększenia częstości akcji serca trwającego około 3 godzin; miało marginalny wpływ na średnie ciśnienie tętnicze krwi. Ponadto abaloparatyd miał marginalny wpływ na odstęp QTc, przy czym obserwowano nieistotną tendencję do zmniejszania odstępu QTc wraz ze zwiększaniem dawki, co jest spójne z minimalnym wpływem na prądy potasowe przepływające przez kanały jonowe typu hERG i włókna Purkinjego w klinicznie istotnych stężeniach.

Abaloparatyd nie wykazywał działania genotoksycznego ani mutagennego w standardowym zestawie testów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju zarodka i płodu ani rozwoju prenatalnego i poporodowego u samic zwierząt, ponieważ populacją docelową abaloparatydu są kobiety w okresie pomenopauzalnym. Wpływ na płodność samców oceniano u szczurów, i nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców przy dawkach 27-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi w przypadku dawek podskórnych 80 mikrogramów na dobę.

6.1 Substancje pomocnicze

Fenol Woda do wstrzykiwań Octan sodu trójwodny (do dostosowania pH) Kwas octowy (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym zastosowaniu lub po wyjęciu z lodówki wstrzykiwacz należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Należy go użyć w ciągu 30 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać.

Warunki przechowywania po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wkład (szkło silikonowane typu I) z tłokiem (guma chlorobutylowa), karbowanym wieczkiem (uszczelnienie z gumy chlorobutylowej)/aluminium umieszczony w jednorazowym wstrzykiwaczu.

Dostępne opakowania Eladynos zawierają po 1 lub 3 wstrzykiwacze.

Każdy wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu (30 dawek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każdy wstrzykiwacz powinien być używany wyłącznie przez jedną pacjentkę. Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa, jałowa igła. Wstrzykiwacz należy używać wyłącznie z igłami długości 8 mm i grubości 31 G. Do produktu leczniczego nie dołączono igieł. Wstrzykiwacza nie należy przechowywać z zamocowaną igłą.

Produktu leczniczego Eladynos nie stosować, jeśli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe.

Przed rozpoczęciem stosowania wstrzykiwacza po raz pierwszy należy przeczytać i zrozumieć instrukcję dotyczącą używania wstrzykiwacza. Szczegółowa „Instrukcja użycia“ jest dołączona do pudełka ze wstrzykiwaczem.

Wstrzykiwanie produktu leczniczego Eladynos Krok 1 Sprawdzenie wstrzykiwacza z produktem leczniczym Eladynos

• Przed użyciem wstrzykiwacza należy sprawdzić etykietę, aby upewnić się, że to właściwy wstrzykiwacz.
• Należy zanotować datę Dnia 1 w przeznaczonym do tego miejscu na pudełku. Wstrzykiwacza nie należy używać dłużej niż przez 30 kolejnych dni. Po 30 dniach od pierwszego użycia wstrzykiwacz należy usunąć.
• Zdjąć nasadkę z wstrzykiwacza.
• Sprawdzić wkład z produktem leczniczym Eladynos. Płyn powinien być przejrzysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych; w przeciwnym razie nie należy go stosować. Płyn może=zawierać=niewie=plęckheriezyki=powietrza;=je=stto=normal=neK Krok 2 Zamocowanie igły do wstrzykiwacza z produktem leczniczym Eladynos
• Usunąć papier ochronny z nowej strzykawki.
• Trzymając igłę z umieszczoną na nią nasadką prosto, nałożyć ją na wstrzykiwacz i przykręcić do oporu. Upewnić się, że igła jest trzymana prosto, aby nie wygięła się podczas wprowadzania. Wstrzykiwacz nie będzie działać, jeśli igła nie będzie odpowiednio zamocowana. Nie dokręcać nadmiernie, ponieważ może to utrudnić usunięcie igły.
• Zdjąć zewnętrzną nasadkę igły i zachować w celu ponownego użycia po wykonaniu wstrzyknięcia. • Delikatnie zdjąć wewnętrzną nasadkę igły i usunąć. Krok 3 Tylko w Dniu 1 – Testowanie wstrzykiwacza z lekiem Eladynos przed pierwszym wstrzyknięciem
• Wstrzykiwacz zawiera lek na 30 dni oraz niewielką dodatkową ilość w celu jednokrotnego przetestowania wstrzykiwacza, aby potwierdzić jego prawidłowe działanie.
• Uwaga: W przypadku testowania wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem we wstrzykiwaczu szybko zabraknie leku. Dlatego Krok 3 należy wykonywać jeden raz dla każdego wstrzykiwacza, tylko w Dniu 1, przed pierwszym wstrzyknięciem.
• Od Dnia 2 do Dnia 30 nie należy ponownie testować wstrzykiwacza, należy przejść bezpośrednio do Kroku 4 w celu ustawienia dawki do wstrzyknięcia.
• Należy przekręcić pokrętło ustawiania dawki na wstrzykiwaczu w kierunku od siebie (w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara), aż do oporu. Okienko wskazania dawki wskaże „•80”.
• Trzymać wstrzykiwacz igłą skierowaną ku górze.
• Nacisnąć zielony przycisk wstrzykiwania, aż do oporu. Na końcu igły będzie widoczny płyn w postaci kropli lub strumienia. Jeśli nie będzie widoczny żaden płyn, patrz „Rozwiązywanie problemów” w „Instrukcji użycia” na końcu ulotki dla pacjenta. • Okienko wskazania dawki wskaże „●0”. Krok 4 Ustawienie dawki na wstrzykiwaczu z produktem leczniczym Eladynos
• Należy przekręcić białe pokrętło na wstrzykiwaczu w kierunku od siebie (w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara), aż do oporu i aż okienko wskazania dawki wskaże „●80”. Wstrzykiwacz jest teraz gotowy do wykonania wstrzyknięcia.

Krok 5 Wybór i oczyszczenie miejsca wstrzyknięcia

• Wstrzyknięcia należy podawać w podbrzusze. Należy unikać wstrzykiwania w promieniu 5 cm od pępka.
• Należy codziennie zmieniać miejsce wstrzyknięcia na brzuchu. Wstrzykiwać wyłącznie w czystą skórę. Nie wstrzykiwać w obszary na brzuchu, w których skóra jest delikatna, posiniaczona, zaczerwieniona, łuszcząca się lub twarda. Należy omijać obszary z bliznami lub rozstępami.
• Należy przetrzeć miejsce wstrzyknięcia za pomocą wacika nasączonego alkoholem i pozostawić do wyschnięcia.
• Po oczyszczeniu nie dotykać ani nie wachlować miejsca wstrzyknięcia, ani nie dmuchać na miejsce wstrzyknięcia.
• Uwaga: może być zalecane uchwycenie fałdu skóry w miejscu, w którym ma zostać wykonane wstrzyknięcie. Po wprowadzeniu igły w skórę rozluźnić uchwycony fałd skóry. Krok 6 Podawanie wstrzyknięcia za pomocą wstrzykiwacza z lekiem Eladynos
• Wprowadzić igłę w skórę pod kątem prostym.
• Przycisnąć i PRZYTRZYMAĆ zielony przycisk do momentu wystąpienia WSZYSTKICH wymienionych poniżej zdarzeń i wyświetlenia wartości „●0”.
• Należy przytrzymać przez 10 sekund, aby podać pełną dawkę, wysunąć wstrzykiwacz ze skóry, a NSA T ĘPNIE zwolnić przycisk. hrokTrsuwanigiłyeze wstrzykiwacza
• Ostrożnie umieścić zewnętrzną nasadkę igły z powrotem na igłę. Następnie ostrożnie wcisnąć zewnętrzną nasadkę igły, aż zaskoczy na miejsce, do oporu.
• Odkręcić igłę z umieszczoną na niej nasadką (tak jak odkręca się nakrętkę z butelki). Aby odkręcić igłę z umieszczoną na niej nasadką, należy ścisnąć nasadkę u podstawy, następnie przekręcić ją 8 lub więcej razy, po czym delikatnie pociągnąć, aż igła z umieszczoną na niej nasadką odłączy się.
• Uwaga: Podczas odkręcania igły nie naciskać na zewnętrzną nasadkę igły.
• Uwaga: Podczas odkręcania igły powinien być widoczny coraz większy odstęp między zewnętrzną nasadką igły a wstrzykiwaczem. Krok 8 Po wstrzyknięciu
• Umieścić mocno nasadkę wstrzykiwacza z powrotem na wstrzykiwaczu.
• Pomiędzy wstrzyknięciami nasadkę należy pozostawić na wstrzykiwaczu z produktem leczniczym Eladynos.
• Może wystąpić niewielkie krwawienie, jest to normalne. Nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. W przypadku wystąpienia niewielkiego krwawienia należy w razie potrzeby przyłożyć bawełniany wacik lub gazik, aby zatrzymać krwawienie. Można również przykryć=miejs=wcsetrzyknięcia=małym=plast=sraemmoprzyle= pnymK

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1706/001 EU/1/22/1706/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 Grudzień 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.