Elfabrio

Każda fiolka zawiera 20 mg pegunigalzydazy alfa w objętości 10 mL lub 5 mg pegunigalzydazy alfa w objętości 2,5 mL przy stężeniu 2 mg/mL.

Moc wskazuje na ilość pegunigalzydazy alfa z uwzględnieniem pegylacji.

Pegunigalzydaza alfa jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach tytoniu (komórki BY2 Nicotiana tabacum).

Substancja czynna, pegunigalzydaza alfa, jest kowalencyjnym koniugatem prh-alfa-GAL-A z glikolem polietylenowym (PEG).

Mocy produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych lub niepegylowanych tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 46 mg sodu. Każda fiolka o pojemności 2,5 mL zawiera 11,5 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy Elfabrio jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór alfa-galaktozydazy).

Leczenie pegunigalzydazą alfa musi prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego.

Gdy pegunigalzydaza alfa jest podawana pacjentom, którzy nie byli wcześniej leczeni lub u których w przeszłości wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości na pegunigalzydazę alfa, odpowiedni sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny. U pacjentów, u których uprzednio wystąpiły reakcje nadwrażliwości na pegunigalzydazę alfa lub na inne enzymatyczne terapie zastępcze (ang. enzyme replacement therapies, ERT), może być wskazana premedykacja lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecana dawka pegunigalzydazy alfa to 1 mg/kg masy ciała, podawana raz na dwa tygodnie.

Leczenie można również podawać w dawce 2 mg/kg masy ciała raz na cztery tygodnie pacjentom stabilnm podczas leczenia ERT (patrz punkt 4.4 Kontrola leczenia).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji, patrz punkt 6.6.

Pacjenci zmieniający leczenie z agalzydazy alfa lub beta Przez pierwsze 3 miesiące leczenia pegunigalzydazą alfa należy zachować schemat wcześniejszego leczenia ze stopniowym jego przerywaniem w zależności od odpowiedniej tolerancji przez pacjentów.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Podczas leczenia pegunigalzydazą alfa należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegunigalzydazy alfa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić alternatywnych schematów dawkowania dla tych pacjentów. Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć taką samą dawką jak innych dorosłych pacjentów, patrz punkt 5.1.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegunigalzydazy alfa u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tylko do podawania w infuzji dożylnej.

Pegunigalzydazy alfa nie wolno podawać w infuzji przez tą samą linię dożylną z innymi produktami.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Po przygotowaniu rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej i filtrować przez zintegrowany filtr 0,2 µm o niskiej zdolności wiązania białek.

Należy obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR) przez dwie godziny od podania infuzji, patrz punkt 4.4.

Więcej informacji na temat sposobu przygotowania pegunigalzydazy alfa przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Podawanie w domu Infuzje pegunigalzydazy alfa w domu można rozważyć, jeśli pacjent dobrze toleruje infuzje i nie wystąpiły u niego umiarkowane ani ciężkie IRR przez kilka miesięcy. Decyzję o podawaniu infuzji w warunkach domowych należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. Pacjent powinien być stabilny medycznie. Potrzebny sprzęt, zasoby i procedury infuzji domowej, w tym szkolenia, muszą być stworzone i dostępne dla osoby należącej do fachowego personelu medycznego, odpowiedzialnej za infuzję w warunkach domowych. Osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna być dostępna przez cały czas trwania infuzji w warunkach domowych oraz przez określony czas po zakończeniu infuzji.

Przed rozpoczęciem infuzji w domu lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni przeprowadzić odpowiednie szkolenie dla pacjenta i (lub) opiekuna. Dawka i szybkość infuzji stosowane w warunkach domowych powinny pozostać takie same jak w warunkach szpitalnych; można je zmienić tylko pod nadzorem lekarza prowadzącego.

Szybkość infuzji i czas trwania infuzji

Tabela 1: Zalecana dawka i czas infuzji w przypadku podawania dożylnego pegunigalzydazy alfa w dawce 1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie

Początkowa infuzja w dawce 1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie Masa ciała (kg) Objętość całkowita (mL) Czas infuzji Szybkość infuzji* <70 150 mL ≥3 godziny 0,83 mL/min (50 mL/godz.) 70-100 250 mL ≥3 godziny 1,39 mL/min (83,33 mL/godz.) >100 500 mL ≥3 godziny 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.) Infuzje podtrzymujące Docelowy czas trwania infuzji można osiągnąć w zależności od tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie szybkości infuzji powinno następować stopniowo, zaczynając od szybkości podanej przy pierwszej infuzji. 1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie Masa ciała (kg) Objętość całkowita (mL) Czas infuzji Szybkość infuzji* <70 150 mL ≥1,5 godziny 1,68 mL/min (100 mL/godz.) 70-100 250 mL ≥1,5 godziny 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.) >100 500 mL ≥1,5 godziny 5,56 mL/min (333,33 mL/godz.) *szybkość infuzji można dostosować w przypadku wystąpienia reakcji na infuzję (patrz punkt 4.4)

Tabela 2: Zalecana dawka i czas infuzji w przypadku podawania dożylnego pegunigalzydazy alfa w dawce 2 mg/kg masy ciała co 4 tygodnie

Początkowa infuzja w dawce 2 mg/kg masy ciała co 4 tygodnie Masa ciała (kg) Objętość całkowita (mL) Czas infuzji Szybkość infuzji* <70 150 mL ≥4,5 godziny 0,56 mL/min (33,33 mL/godz.) 70-100 250 mL ≥4,5 godziny 0,93 mL/min (55,56 mL/godz.) >100 500 mL ≥6 godzin 1,39 mL/min (83,33 mL/godz.) Infuzje podtrzymujące Docelowy czas trwania infuzji można osiągnąć w zależności od tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie szybkości infuzji powinno następować stopniowo, zaczynając od szybkości podanej przy pierwszej infuzji. 2 mg/kg masy ciała co 4 tygodnie Masa ciała (kg) Objętość całkowita (mL) Czas infuzji Szybkość infuzji* <70 150 mL ≥2 godziny 1,25 mL/min (75 mL/godz.) 70-100 250 mL ≥2 godziny 2,08 mL/min (125 mL/godz.) >100 500 mL ≥3 godziny 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.) *szybkość infuzji można dostosować w przypadku wystąpienia reakcji na infuzję (patrz punkt 4.4)

Jeśli u pacjentów wystąpią reakcje związane z infuzją, w tym reakcje nadwrażliwości lub reakcje anafilaktyczne, podczas infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których wystąpią działania niepożądane podczas infuzji domowej, powinni natychmiast przerwać proces infuzji i zwrócić się do osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać przeprowadzenia w warunkach szpitalnych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Kontrola leczenia

Pacjentów przestawionych na pegunigalzydazę alfa w dawce 2 mg/kg masy ciała raz na 4 tygodnie należy prowadzić regularnie kontrolować (np. po 3, 6, 12, 18 i 24 miesiącach). Kontrola powinna obejmować przynajmniej ocenę lizo-Gb3, parametrów nerkowych (eGFR, białkomocz), sercowych (LVMi, NT-proBNP, troponiny lub EKG) i biochemicznych. Zmianę jakiegokolwiek indywidualnego parametru należy interpretować w kontekście ogólnego stanu klinicznego pacjenta, a istotne klinicznie pogorszenie powinno skłonić do ponownej oceny schematu leczenia.

Reakcje związane z infuzją

Zgłaszano występowanie reakcji związanych z infuzją (IRR), definiowanych jako wszelkie powiązane zdarzenia niepożądane pojawiające się po rozpoczęciu infuzji i do 2 godzin po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.8). Najczęściej obserwowanymi objawami IRR były nadwrażliwość, świąd, nudności, zawroty głowy, dreszcze i ból mięśni.

Leczenie IRR musi być zależne od ciężkości reakcji i obejmować zmniejszenie szybkości infuzji, leczenie takimi produktami leczniczymi, jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i (lub) kortykosteroidy, w przypadku łagodnych do umiarkowanych reakcji. Premedykacja lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami może zapobiec kolejnym reakcjom w przypadkach, w których konieczne było zastosowanie leczenia objawowego, aczkolwiek u niektórych pacjentów IRR wystąpiły po otrzymaniu premedykacji (patrz punkt 4.2).

Nadwrażliwość

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie u pacjentów reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Jak w przypadku każdego podawanego dożylnie produktu białkowego, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego i mogą obejmować miejscowy obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk twarzy, ust i gardła), skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, uogólnioną pokrzywkę, dysfagię, wysypkę, duszność, nagłe zaczerwienienie twarzy, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd, nudności, dreszcze i przekrwienie błony śluzowej nosa. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne lub reakcje typu anafilaktycznego, zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania pegunigalzydazy alfa i postępowanie zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi dotyczącymi leczenia przypadków nagłych. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji pegunigalzydazy alfa, należy zachować ostrożność przy ponownym podaniu oraz odpowiedni sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny. Ponadto w przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji ERT, w tym pegunigalzydazy alfa, odpowiedni sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny.

Immunogenność

W badaniach klinicznych obserwowano występowanie wywołanych leczeniem przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) (patrz punkt 4.8).

Występowanie ADA przeciwko pegunigalzydazie alfa może być związane z wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji związanych z infuzją, a występowanie ciężkich IRR jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z dodatnim wynikiem ADA. Należy monitorować pacjentów, u których występują reakcje na infuzję lub reakcje immunologiczne na pegunigalzydazę alfa.

Ponadto należy monitorować pacjentów, którzy mają dodatni wynik ADA na inne enzymatyczne terapie zastępcze, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na pegunigalzydazę alfa oraz którzy zmieniają leczenie na pegunigalzydazę alfa.

Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Podczas leczenia ERT może potencjalnie dojść do odkładania się kompleksów immunologicznych jako przejaw odpowiedzi immunologicznej na produkt. Podczas rozwoju klinicznego pegunigalzydazy alfa zgłoszono pojedynczy przypadek błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek, spowodowanego odkładaniem się kompleksów immunologicznych w nerkach (patrz punkt 4.8). To zdarzenie prowadziło do przejściowego pogorszenia czynności nerek, które uległo poprawie po przerwaniu podawania produktu leczniczego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Obecność rozległego uszkodzenia nerek (eGFR <60 ml/min) może ograniczać odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą, prawdopodobnie z powodu nieodwracalnych zmian patologicznych. W takich przypadkach utrata czynności nerek pozostaje w oczekiwanym zakresie naturalnego postępu choroby. Zaleca się regularną ocenę zmian szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) podczas leczenia pegunigalzydazą alfa.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 46 mg sodu na fiolkę o pojemności 10 mL, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy zawiera 11,5 mg sodu na fiolkę o pojemności 2,5 mL, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ani badań metabolizmu in vitro. Biorąc pod uwagę metabolizm pegunigalzydazy alfa, jest mało prawdopodobne, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi lekami, w których pośredniczy cytochrom P450.

Pegunigalzydaza alfa jest białkiem i spodziewanym sposobem rozkładu metabolicznego jest hydroliza peptydów.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegunigalzydazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania pegunigalzydazy alfa w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pegunigalzydaza alfa/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie pegunigalzydazy alfa do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie pegunigalzydazy alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak badań oceniających potencjalny wpływ pegunigalzydazy alfa na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

U niektórych pacjentów po podaniu pegunigalzydazy alfa obserwowano omdlenie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub obwodowego (błędnikowego). Tacy pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z infuzją, zgłaszane przez 7,8% pacjentów, następnie nudności i astenia, każde z nich zgłaszane przez 5,6% pacjentów, oraz ból głowy, zgłaszany przez 4,2% pacjentów.

W badaniach klinicznych u 5 pacjentów (3,5%) wystąpiła ciężka reakcja, którą uznano za związaną z pegunigalzydazą alfa. Cztery z tych reakcji były potwierdzoną nadwrażliwością IgE-zależną (skurcz oskrzeli, nadwrażliwość), która wystąpiła przy pierwszej infuzji pegunigalzydazy alfa i ustąpiła w ciągu doby od wystąpienia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane opisane poniżej odzwierciedlają dane uzyskane od 141 pacjentów z chorobą Fabry’ego, którzy otrzymywali pegunigalzydazę alfa w 8 badaniach klinicznych, zgodnie z dawkowaniem 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie lub 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie przez minimum 1 infuzję i do 7 lat.

Działania niepożądane są wymienione w tabeli 3. Informacje są przedstawione według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia pegunigalzydazą alfa

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	nadwrażliwość* nadwrażliwość typu I*
Zaburzenia psychiczne	pobudzenie*	bezsenność
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje* zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego* ból głowy*	zespół niespokojnych nóg neuropatia obwodowa neuralgia uczucie pieczenia drżenie* omdlenie*
Zaburzenia ucha i błędnika	zawroty głowy pochodownigoobw odze e a (błędnikowego)
Zaburzenia naczyniowe		nagłe zaczerwienienie twarzy niedociśnienie tętnicze* nadciśnienie tętnicze* obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		skurcz oskrzeli* kichanie* przekrwienie błony śluzowej nosa* duszność* podrażnienie gardła* ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności* ból brzucha* biegunka wymioty*	choroba refluksowa przełyku zapalenie błony śluzowej żołądka dyspepsja wzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka* rumień* świąd*	zmniejszona potliwość
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	bóle stawów ból mięśniowo szkieletowy*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek przewlekła choroba nerek białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		ból brodawek sutkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	astenia* dreszcze* ból w klatce piersiowej* ból*	objawy grypopodobne wynaczynienie w miejscu infuzji ból w miejscu infuzji obrzęk
Badania diagnostyczne		podwyższona temperatura ciała* zwmoczunie wskaźnika białko/kreatyninaw iększe obecność krwinek białych w moczu zwikkwzenie stężenia kwasu moczowegowe ęr s i zwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	reakcja związana z infuzją*
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
	Często	Niezbyt często
Zaburzenia serca	dodatkowe pobudzenia nadkomorowe
W tabeli 3 pogrupowano następujące preferowane terminy: • nadwrażliwość obejmuje: nadwrażliwość na lek • pobudzenie obejmuje: nerwowość • ból brzucha obejmuje: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej • wysypka obejmuje: wysypkę plamisto-grudkową i swędzącą wysypkę • sztywność mięśniowo-szkieletowa odnotowana jako ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: ból mięśni • astenia obejmuje: złe samopoczucie i zmęczenie • ból w klatce piersiowej obejmuje: dyskomfort w klatce piersiowej i niekardiologiczny ból w klatce piersiowej • ból obejmuje: ból kończyny • obrzęk obwodowy odnotowany jako obrzęk

• Preferowane terminy uznawane jako IRR zgodnie z opisem w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje związane z infuzją (działania niepożądane w ciągu 2 godzin od infuzji) IRR zgłaszano u łącznie 36 pacjentów (25%): 26 pacjentów (23%) leczonych dawką 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie i 10 pacjentów (34%) leczonych dawką 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie. Najczęściej zgłaszanymi objawami związanymi z IRR dla dawki 1 mg/kg mc. były: nadwrażliwość, dreszcze, zawroty głowy, wysypka i świąd. Dla dawki 2 mg/kg mc. najczęściej zgłaszanymi objawami były: ból, ból głowy i nudności. IRR miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały podczas kontynuacji leczenia; jednak u 5 pacjentów (wyłącznie mężczyźni, dawka 1 mg/kg mc.) wystąpiło 5 ciężkich IRR. Te 5 reakcji IRR było również poważnych. Cztery z tych zdarzeń były potwierdzonymi reakcjami nadwrażliwości typu I, a 3 doprowadziły do przerwania udziału w badaniu. Kolejny pacjent został później wycofany z badania po wystąpieniu kolejnej umiarkowanej IRR. Niemniej wszystkich 5 pacjentów wyzdrowiało w ciągu doby od wystąpienia dzięki odpowiedniemu leczeniu. IRR występowały głównie w pierwszym roku leczenia pegunigalzydazą alfa i nie obserwowano poważnych IRR w drugim roku i później.

Immunogenność W badaniach klinicznych u 17 ze 111 pacjentów (16%) leczonych dawką 1 mg/kg mc. pegunigalzydazy alfa co dwa tygodnie i u 1 z 30 (3,4%) pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. pegunigalzydazy alfa co cztery tygodnie wystąpiły wywołane leczeniem przeciwciała przeciwlekowe (ADA).

Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Podczas rozwoju klinicznego pegunigalzydazy alfa u jednego ze 141 pacjentów, który otrzymywał leczenie dłużej niż 2 lata wystąpiło ciężkie zdarzenie w postaci błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek. Pacjent był ADA-dodatni w momencie rozpoczynania wlewów. Zdarzenie to prowadziło do przejściowego obniżenia eGFR i zwiększenia białkomoczu, bez dodatkowych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Biopsja ujawniła zależny od kompleksów immunologicznych charakter tego zdarzenia. Po przerwaniu leczenia wartość eGFR ustabilizowała się, a kłębuszkowe zapalenie nerek zgłoszono jako ustępujące.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłaszano przedawkowania pegunigalzydazy alfa podczas badań klinicznych. Maksymalna badana dawka pegunigalzydazy alfa wynosiła 2 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie, a po większych dawkach nie stwierdzono żadnych szczególnych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcja związana z infuzją i ból w kończynie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zwrócić się po natychmiastową pomoc medyczną.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB20.

Mechanizm działania

Substancją czynną produktu leczniczego Elfabrio jest pegunigalzydaza alfa. Pegunigalzydaza alfa jest pegylowaną rekombinowaną postacią ludzkiej α-galaktozydazy-A. Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej jest podobna do naturalnie występującego enzymu ludzkiego.

Pegunigalzydaza alfa uzupełnia lub zastępuje α-galaktozydazę-A, enzym, który katalizuje hydrolizę końcowych grup α-galaktozylowych oligosacharydów i polisacharydów w lizosomie, zmniejszając ilość nagromadzonego globotriaozyloceramidu (Gb3) i globotriaozylosfingozyny (lizo-Gb3).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pegunigalzydazy alfa oceniano u 141 pacjentów. Spośród tych pacjentów skuteczność oceniano u 111 pacjentów, którzy otrzymywali pegunigalzydazę alfa w dawce 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie, i 29 pacjentów, którzy otrzymywali pegunigalzydazę alfa w dawce 2 mg/kg masy ciała co cztery tygodnie.

Substrat choroby Analizy biopsji nerek od niepoddawanych uprzednio leczeniu pacjentów leczonych pegunigalzydazą alfa w dawce 1 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie w badaniu fazy I/II wykazały redukcję substratu globotriaozyloceramidu (Gb3) z kapilar okołocewkowych nerek, mierzoną za pomocą BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) w wysokości 68% w całej populacji (w tym kobiet, klasycznych mężczyzn i nieklasycznych mężczyzn narażonych na różne testowane dawki; n=13) po 6 miesiącach leczenia. Ponadto u 11 z 13 osób z dostępnymi biopsjami nastąpiło znaczne zmniejszenie (≥50%) wyniku w skali BLISS po 6 miesiącach leczenia. Wartość lizo-Gb3 w osoczu zmniejszyła się o 49% po 12 miesiącach leczenia (n=16) i o 83% po 60 miesiącach leczenia (n=10). W badaniu fazy III, w której pacjenci przechodzili z agalzydazy beta na pegunigalzydazę alfa w dawce 1 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie, wartości lizo-Gb3 w osoczu pozostawały stabilne po 24 miesiącach leczenia (+3,3 nM wartość średnia, n=48).

W otwartym badaniu fazy III z udziałem 29 pacjentów ze stabilną chorobą Fabry'ego otrzymujących ERT (agalzydazę alfa lub agalzydazę beta) wartości lizo-Gb3 oceniano przed zmiana i po zamianie leczenia na pegunigalzydazę alfa w dawce 2 mg/kg masy ciała co cztery tygodnie. Obserwowana mediana (Q1, Q3) stężenia lizo-Gb3 w osoczu w punkcie początkowym wynosiła 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l dla badanych mężczyzn (n=23) i 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l dla badanych kobiet (n=6). U mężczyzn mediana (Q1, Q3) zmian stężenia lizo-Gb3 po 1, 2 i 4 latach w porównaniu do punktu początkowego wynosiła odpowiednio +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (-0,1; 9,4) i +2,7 (-2,0; 7,4) nmol/l. U kobiet mediana (Q1, Q3) zmian stężenia lizo-Gb3 po 1, 2 i 4 latach w porównaniu do punktu początkowego wynosiła odpowiednio -0,1 (-0,4; 0,2), +0,2 (-0,2; 0,7) i -0,3 (-1,0; 1,2) nmol/l.

Czynność nerek Czynność nerek była oceniana za pomocą szacunkowego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR – równanie CKD-EPI), a jego roczny spadek był pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w kilku badaniach fazy III. Dwa badania fazy III oceniały pegunigalzydazę alfa w dawce 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie u dorosłych pacjentów z chorobą Fabry’ego, poddawanych uprzednio leczeniu ERT: BALANCE (badanie główne), randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie z agalzydazą beta, po przejściu z agalzydazy beta w miesiącu 12 (analiza pierwszorzędowa) i w miesiącu 24, oraz otwarte badanie z pojedynczą grupą, po przejściu z agalzydazy alfa, oba z długoterminowym badaniem przedłużonym.

Na podstawie badania głównego nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących równoważności wobec agalzydazy beta mierzonej rocznym eGFR, ponieważ dane dotyczące porównania pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącu 12 nie były same w sobie wystarczająco informacyjne ze względu na projekt i wielkość badania. Jednak mediany spadku eGFR od punktu początkowego do miesiąca 24 dla pegunigalzydazy i substancji porównawczej agalzydazy beta okazały się zbliżone. W miesiącu 12 średnie spadki eGFR wynosiły -2,5 mL/min/1,73 m²/rok dla grupy otrzymującej pegunigalzydazę alfa i -1,7 dla grupy otrzymującej agalzydazę beta (różnica -0,8 [-3,0, 1,5]. W miesiącu 24 mediana spadków eGFR wynosiła -2,5 [-3,8; -1,2] mL/min/1,73 m²/rok dla grupy otrzymującej pegunigalzydazę alfa i -2,2 [-3,8; -0,5] dla grupy otrzymującej agalzydazę beta (różnica -0,36 [-2,4, 1,7].

Czynność nerek oceniano również za pomocą rocznego spadku eGFR w badaniu fazy III, w którym oceniano pegunigalzydazę alfa w dawce 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie u dorosłych pacjentów z chorobą Fabry’ego, poddawanych uprzednio leczeniu ERT: badanie to było otwartym badaniem przeprowadzanym w jednej grupie, po przejściu z agalzydazy beta lub agalzydazy alfa, a następnie długoterminowym badaniem przedłużonym.

Średni (SD) roczny spadek eGFR w populacji poddanej badaniu skuteczności wynosił odpowiednio -1,8 (3,7) i -2,0 (2,1) mL/min/1,73 m2/rok odpowiednio w punkcie początkowym przed leczeniem i podczas leczenia przez okres ≥4 lat leczenia pegunigalzydazą alfa w dawce 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Elfabrio w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Fabry’ego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Podczas rozwoju klinicznego scharakteryzowano profil farmakokinetyczny (PK) pegunigalzydazy alfa w dawce 0,2, 1 i 2 mg/kg mc., podawanej co dwa tygodnie i 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie dorosłym pacjentom z chorobą Fabry’ego. Wyniki farmakokinetyczne (analiza bezkompartmentowa PK) dla wszystkich poziomów dawek wykazały, że enzym był dostępny przez cały okres pomiędzy dawkami, z okresem półtrwania w osoczu (t 1/2) wynoszącym od 53 do 134 godzin we wszystkich grupach dawek i dniach wizyt.

U dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych ERT, w dniu 1, średnie wartości AUC znormalizowane względem dawki były podobne dla wszystkich poziomów dawek, co wskazuje na liniową proporcjonalność dawki w zakresie testowanych dawek (0,2, 1 i 2 mg/kg mc. co dwa tygodnie). W miesiącach 3, 6 i 12 średnie wartości AUC i C last wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki, przy stosunkowo dużej zmienności między pacjentami w grupie otrzymującej dawkę 0,2 mg/kg mc. oraz podczas niektórych wizyt w grupach otrzymujących dawki 1 i 2 mg/kg mc. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 1 i 2 mg/kg mc. pegunigalzydazy alfa, nastąpił wzrost średniego t 1/2 i AUC0-2tyg. wraz z wydłużeniem czasu trwania leczenia i odpowiednie zmniejszenie CL i V , co wskazuje na wysycenie klirensu. z

U dorosłych pacjentów uprzednio poddawanych leczeniu ERT w przypadku schematu dawkowania 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie średnia wartość C max wynosiła od 21,2 do 23,3 mikrogramów/mL, podczas gdy średnia wartość AUC last wynosiła od 972 do 1156 mikrogramów godz./mL. Wszystkie obserwacje dotyczące parametrów farmakokinetycznych wskazują na spójny profil farmakokinetyczny pegunigalzydazy alfa w trakcie całego 2-letniego okresu leczenia objętego badaniem. W przypadku dawki 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie średnia wartość C max wynosiła od 36 do 47 mikrogramów/mL, a średnia wartość AUC last wynosiła od 1648 do 2179 mikrogramów·godz./mL. Okazuje się, że czas nie ma wpływu na farmakokinetykę.

Modelowanie populacyjne PK wskazuje, że stan stacjonarny jest skutecznie osiągany w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, z nieznaczną kumulacją, zarówno u pacjentów uprzednio poddawanych leczeniu ERT, jak i pacjentów uprzednio niepoddawanych leczeniu ERT, niezależnie od stosowanego schematu dawkowania.

Pegunigalzydaza alfa jest białkiem i spodziewanym sposobem rozkładu metabolicznego jest hydroliza peptydów. W związku z tym nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę pegunigalzydazy alfa w sposób istotny klinicznie. Masa cząsteczkowa pegunigalzydazy alfa wynosi ~116 KDa, co stanowi dwukrotność wartości odcięcia dla filtracji kłębuszkowej, co wyklucza filtrację i (lub) rozkład proteolityczny w nerkach.

Model populacyjny PK wykazał, że w odstępie 4 tygodni wartości AUC i C avg są symulowane jako podobne po podaniu 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie lub 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie, podczas gdy wartość C max jest symulowana jako 2-krotnie większa, a wartość Cmin jest symulowana jako 0,4-krotnie mniejsza w schemacie dawkowania 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie. Analiza PK/PD wykazała, że nie można określić ilościowo wyraźnego związku między ekspozycją na pegunigalzydazę alfa a zmianą stężenia lizo-Gb3 w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach leczenia lub z rocznym spadkiem eGFR. Mimo faktu, że dane nie pozwalają na określenie ilościowe zależności między ekspozycją a odpowiedzią, zaobserwowano nakładanie się median [Q1, Q3] stężenia lizo-Gb3 w punkcie początkowym, 24 miesiące i 48 miesięcy po przejściu z ERT na dawkę 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie (patrz punkt 5.1).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ma badań na zwierzętach, które oceniałyby potencjał rakotwórczy lub mutagenny pegunigalzydazy alfa.

W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej u myszy zwiększona częstość występowania i (lub) średnie nasilenie wieloogniskowej nefropatii i śródmiąższowego nacieku limfocytarnego w nerkach, wakuolizacja i martwica hepatocytów w wątrobie były ograniczone do samców i samic, którym podawano dużą dawkę 40 mg/kg/wstrzyknięcie (3,2-krotność ekspozycji u ludzi w odniesieniu do AUC po podaniu dawki 1 mg/kg); u małp odnotowano zwiększoną częstość występowania przerostu komórek Kupffera w wątrobie (7,6-krotnie powyżej AUC osiągniętego u ludzi po podaniu dawki 1 mg/kg); wszystkie zmiany ustąpiły w okresie regeneracji. Badania na zwierzętach wykazały niską ekspozycję ogólnoustrojową u płodu (pomiędzy 0,005 a 0,025% ekspozycji ogólnoustrojowej u matek) i karmionych młodych (maksymalnie 0,014% w porównaniu z ekspozycją ogólnoustrojową u matek) po wielokrotnym leczeniu matek pegunigalzydazą alfa. Badania płodności i toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie wykazały dowodów na zaburzenia płodności, działanie toksyczne na zarodek lub działanie teratogenne. Nie przeprowadzono jednak badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie przedurodzeniowym i pourodzeniowym z pegunigalzydazą alfa i nie są znane zagrożenia dla płodu i młodych w okresie późnej ciąży i laktacji.

6.1 Substancje pomocnicze

Trisodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy Sodu chlorek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przygotowanego roztworu przez 72 godziny w temperaturze 2°C-8°C oraz poniżej 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien zazwyczaj być dłuższy niż 24 godzin w lodówce (2°C-8°C) lub 8 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze poniżej 25°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (przezroczyste szkło 15R) o pojemności 10 mL, zamknięta powlekanym korkiem gumowym i aluminiowym zrywanym wieczkiem. Fiolka (przezroczyste szkło 6R) o pojemności 2,5 mL, zamknięta powlekanym korkiem gumowym i aluminiowym zrywanym wieczkiem.

Opakowania po 1, 5 lub 10 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Pegunigalzydaza alfa jest przeznaczona wyłącznie do infuzji dożylnej. Należy stosować technikę aseptyczną. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Jeśli istnieje podejrzenie zanieczyszczenia, nie wolno używać fiolki. Należy unikać wstrząsania lub mieszania tego produktu leczniczego.

Podczas przygotowywania infuzji nie wolno używać igieł filtrujących.

Należy określić liczbę fiolek do rozcieńczenia na podstawie masy ciała danego pacjenta i wyjąć potrzebne fiolki z lodówki, aby mogły osiągnąć temperaturę pokojową (w ciągu około 30 minut).

Rozcieńczenie 1) Określić całkowitą liczbę fiolek potrzebnych do infuzji.

Liczba potrzebnych fiolek zależy od całkowitej dawki wymaganej dla każdego pacjenta i wymaga obliczenia dawkowania opartego na masie ciała.

Przykładowe obliczenie dawki całkowitej u pacjenta o masie ciała 80 kg, któremu przepisano 1 mg/kg mc., to:

• Masa ciała pacjenta (w kg) ÷ 2 = objętość dawki (w mL)
• Przykład: pacjent o masie ciała 80 kg ÷ 2 = 40 mL (objętość do pobrania).
• W tym przykładzie potrzebne są 4 fiolki o pojemności 10 mL (lub 16 fiolek o pojemności 2,5 mL). Przykładowe obliczenie dawki całkowitej u pacjenta o masie ciała 80 kg, któremu przepisano 2 mg/kg mc., to:
• Masa ciała pacjenta (w kg) = objętość dawki (w mL)
• Przykład: pacjent o masie ciała 80 kg = 80 mL (objętość do pobrania).
• W tym przykładzie potrzeba 8 fiolek o pojemności 10 mL (lub 32 fiolki o pojemności 2,5 mL).

2. Pozostawić wymaganą liczbę fiolek do osiągnięcia temperatury pokojowej przed rozcieńczeniem (około 30 minut).

Wzrokowo ocenić fiolki. Nie używać, jeśli brak jest wieczka lub jest pęknięte. Nie używać, jeśli obecne są cząstki stałe lub wystąpiła zmiana zabarwienia.

Unikać wstrząsania lub mieszania fiolek.

3. Z worka infuzyjnego pobrać i odrzucić taką samą objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji jak obliczona w kroku 1.

4. Pobrać wymaganą objętość roztworu pegunigalzydazy alfa z fiolek i rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji, do całkowitej objętości opartej na masie ciała pacjenta, określonej w tabeli 4 poniżej.

Tabela 4: Minimalna całkowita objętość infuzji dla pacjentów według masy ciała

Masa ciała pacjenta Minimalna całkowita objętość infuzji <70 kg 150 mL 70-100 kg 250 mL >100 kg 500 mL

Wstrzyknąć pegunigalzydazę alfa bezpośrednio do worka infuzyjnego. NIE wstrzykiwać w przestrzeń powietrzną worka infuzyjnego. Delikatnie odwrócić worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, unikając energicznego wstrząsania i mieszania. Rozcieńczony roztwór należy podawać przy użyciu zintegrowanego filtra 0,2 µm o niskiej zdolności wiązania białek.

Usuwanie zWlsozkeallkniyemniiepwrzyekpoirszaymstia. ne resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

7. Podmiot odpowiedzialny

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A

43122 Parma

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003 EU/1/23/1724/004 EU/1/23/1724/005 EU/1/23/1724/006

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 maja 2023