ELZONRIS

1 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji zawiera 1 mg tagraksofuspu. Każda fiolka zawiera 1 mg tagraksofuspu.

Tagraksofusp jest białkiem fuzyjnym łączącym toksynę błoniczą z interleukiną-3 (IL-3), uzyskaną przy użyciu technologii rekombinacji DNA w Escherichia coli.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 50 mg sorbitolu (E420).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji (koncentrat sterylny).

Klarowny, bezbarwny płyn. W płynie może być obecne kilka białych do półprzezroczystych cząstek.

Produktu ELZONRIS jest wskazany do monoterapii jako leczenie pierwszego rzutu pacjentów dorosłych z nowotworem z blastycznych plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych (ang. blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm – BPDCN) (patrz punkt 5.1).

Produktu ELZONRIS powinien być podawany pod nadzorem lekarza, który posiada doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotorowych. Na miejscu powinna być dostępna odpowiednia aparatura do resuscytacji.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 12 mcg/kg tagraksofuspu w postaci infuzji dożylnej podawanej przez 15 minut, raz na dobę, w dniach 1-5 21-dniowego cyklu. Okres podawania można wydłużyć z uwagi na opóźnienie dawkowania do 10 dnia cyklu. Leczenie należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4).

Pierwszy cykl leczenia Pierwszy cykl stosowania produktu ELZONRIS powinien mieć miejsce w warunkach szpitalnych. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości lub zespołu przesączania włośniczkowego (patrz punkt 4.4) przez co najmniej 24 godziny po ostatniej infuzji.

Kolejne cykle leczenia ProduktuELZONRIS może być podawany w warunkach szpitalnych lub w odpowiedniej placówce opieki ambulatoryjnej, wyposażonej w aparaturę do intensywnego monitorowania pacjentów poddawanych leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego.

Premedykacja Pacjenci powinni zostać poddani premedykacji antagonistą receptora histaminowego H1 (np. chlorowodorkiem difenhydraminy), antagonistą receptora histaminowego H2, kortykosteroidem (np. 50 mg metyloprednizolonu dożylnie lub odpowiednikiem) oraz paracetamolem, około 60 minut przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki

Należy monitorować parametry życiowe, stężenie albumin, transaminaz oraz kreatyniny przed przygotowaniem każdej dawki produktu ELZONRIS. Należy zapoznać się z Tabelą 1, gdzie zestawiono zalecane modyfikacje dawki, oraz Tabelą 2, zawierającą wytyczne postępowania w przypadku zespołu przesączania włośniczkowego (ang. capillary leak syndrome – CLS).

W trakcie dawkowania należy często monitorować parametry życiowe.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje schematu dawkowania produktu ELZONRIS

Parametr	Kryteria ciężkości	Modyfikacja dawki
Albumina w surowicy	Albumina w surowicy <=3,5=g/dl lub spadek o ≥ 0,5 g/dl od wartości pomiaru przed rozpoczęciem bieżącego cyklu	Patrz Wytyczne Postępowania przy CLS (Tabela 2)
Masa ciała	Przyrost masy ciała ≥=1,5=kg w stosunku do wagi przed leczeniem w poprzednim dniu leczenia	Patrz Wytyczne Postępowania przy CLS (Tabela 2)
Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) =	Wzrost aktywności ALT lub AST > 5 krotności górnej granicy normy	Wstrzymać leczenie, dopóki zwiększenie aktywności transaminaz nie osiągnie ≤ 2,5 krotności górnej granicy normy.
Kreatynina w surowicy	Kreatynina w surowicy > 1,8 mg/dl (159 mikromol/l) lub klirens kreatyniny < 60 ml/minutę	Wstrzymać leczenie, dopóki poziom kreatyniny w surowicy nie spadnie ≤ 1,8 mg/dl (159 mikromol/l) lub klirens kreatyniny nie wyniesie ≥ 60 ml/minutę.
Skurczowe ciśnienie krwi	Skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub ≤ 80 mmHg	Wstrzymać leczenie, dopóki skurczowe ciśnienie krwi nie osiągnie wartości < 160 mmHg lub > 80 mmHg.
Częstość akcji serca	Częstość akcji serca ≥ 130 uderzeń/min lub ≤ 40 uderzeń/min	Wstrzymać leczenie, dopóki częstość akcji serca nie osiągnie wartości < 130 uderzeń/min lub > 40 uderzeń/min.
Temperatura ciała	Temperatura ciała ≥ 38 °C	Wstrzymać leczenie, dopóki temperatura ciała nie osiągnie wartości <=38=°C.=
Reakcje nadwrażliwości	Łagodne lub umiarkowane	Wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia jakiejkolwiek łagodnej lub umiarkowanej reakcji nadwrażliwości. Wznowić podawanie produktu ELZONRIS stosując takie samo tempo infuzji.

Tabela 2: Wytyczne postępowania przy CLS

Czas wystąpieni a	Objaw przedmiotowy/podmiotow y CLS	Zalecane działanie	Postępowanie w zakresie dawkowania produktu ELZOkofp
Przed pierwszą dawką produktu ELZONRIS w cyklu 1	Poziom albuminy w surowicy < 3,2 g/dl	Podać produkt ELZONRIS, kiedy poziom albuminy w surowicy wyniesie ≥ 3.2 g/dl
W trakcie podawania dawek produktu ELZONRIS	Poziom albuminy w surowicy < 3,5 g/dl Spadek poziomu albuminy w surowicy o ≥ 0,5 g/dl w stosunku do wartości pomiaru albuminy przed rozpoczęciem dawkowania produktu ELZONRIS w bieżącym cyklu	Podawać 25 g albuminy dożylnie co 12 godzin (lub częściej, o ile to praktycznie możliwe) dopóki poziom albuminy w surowicy nie wyniesie ≥ 3,5 g/dl ORAZ nie będzie zmniejszony o ≥ 0,5 g/dl w stosunku do wartości pomiaru przed rozpoczęciem dawkowania w bieżącym cyklu.	Wstrzymać dawkowanie do momentu ustąpienia odnośnego objawu przedmiotowego/podmiotoweg o CLS 1
	Przyrost masy ciała przed podaniem dawki o ≥ 1,5 kg w stosunku do wagi przed podaniem dawki z poprzedniego dnia	Podawać 25 g albuminy dożylnie (co 12 godzin lub częściej, o ile to praktycznie możliwe), oraz regulować poziom płynów zgodnie ze wskazaniem klinicznym (np. na ogół stosując dożylnie płyny i wazokonstryktory u pacjentów z niedociśnieniem, oraz diuretyki u pacjenta z prawidłowym ciśnieniem lub nadciśnieniem), dopóki nie nastąpi zmniejszenie przyrostu masy ciała (tj. przyrost nie będzie wynosił ≥ 1,5 kg powyżej wartości pomiaru masy ciała przed podaniem dawki w dniu poprzednim).
	Obrzęk, przeładowanie płynami i/lub niedociśnienie	Podawać 25 g albuminy dożylnie (co 12 godzin lub częściej, o ile to praktycznie możliwe), dopóki poziom albuminy w surowicy nie wyniesie ≥ 3,5 g/dl. Podać 1 mg/kg metyloprednizolonu (lub odpowiednika) na dobę do momentu ustąpienia objawów przedmiotowych/podmiotowyc h CLS lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Agresywna regulacja poziomu płynów i niedociśnienia, o ile obecne, obejmujące dożylne podanie płynów i/lub diuretyków, lub innego rodzaju regulacja ciśnienia krwi, do momentu ustąpienia objawów przedmiotowych/podmiotowyc
Czas wystąpieni a	Objaw przedmiotowy/podmiotow y CLS	Zalecane działanie	Postępowanie w zakresie dawkowania produktu ELZOkofp
		h CLS lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym.

1 Jeżeli dawkowanie produktu ELZONRIS zostało wstrzymane:

• Podawanie produktu ELZONRIS może zostać wznowione w ramach tego samego cyklu, jeśli ustąpiły wszystkie objawy przedmiotowe/podmiotowe CLS, a stan pacjenta nie wymagał działań w celu skorygowania niestabilności hemodynamicznej.
• Podawanie produktu należy wstrzymać na pozostałą część cyklu, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe CLS nie ustąpiły, lub stan pacjenta wymaga działań w celu skorygowania niestabilności hemodynamicznej (np. konieczne jest dożylne podanie płynów i/lub wazokonstryktorów w celu regulacji niedociśnienia) (nawet jeśli ustąpi).
• Podawanie produktu można wznowić wyłącznie w ramach następnego cyklu, jeśli wszystkie objawy przedmiotowe/podmiotowe CLS ustąpiły, a stan pacjenta jest hemodynamicznie stabilny.

Populacje specjalne

Niewydolność nerek Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Niewydolność wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku Korekta dawki w przypadku pacjentów powyżej 65 roku życia nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Na ogół, bezpieczeństwo u leczonych produktem ELZONRIS pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i pacjentów poniżej 65 roku życia kształtowało się na podobnym poziomie.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ELZONRIS u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produktu ELZONRIS jest przeznaczony do podania dożylnego.

Przygotowaną dawkę rozcieńczonego produktu ELZONRIS należy podać przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w czasie 15 minut. Łączny czas trwania infuzji powinien być kontrolowany przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w celu podania całości dawki oraz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w czasie 15 minut.

Produktu ELZONRIS nie wolno podawać drogą dożylnego wstrzyknięcia lub bolusu. Należy podawać go przez przeznaczoną do tego celu linię dożylną, oraz nie wolno mieszać go z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

Przed dokonaniem infuzji, należy założyć dostęp dożylny, który podtrzymywać należy roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zespół przesączania włośniczkowego Zespół przesączania włośniczkowego (CLS), w tym przypadki zagrażające życiu i śmiertelne, obserwowano wśród większości zdarzeń mających miejsce w ciągu pierwszych pięciu dni pierwszego cyklu leczenia. Najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CLS obejmowały przyrost masy ciała, hipoalbuminemię i niedociśnienie. Częstość występowania przyrostu masy ciała, hipoalbuminemii, niedociśnienia, oraz podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi była wyższa wśród pacjentów, u których rozwinął się CLS w porównaniu z pacjentami, u których CLS nie wystąpił. Niewydolność nerek oraz ostre uszkodzenie nerek zaobserwowano u dwóch pacjentów z BPDCN oraz u jednego pacjenta z ostrą białaczką szpikową, wtórną w stosunku do CLS (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem terapii należy upewnić się, że pacjent wykazuje należytą czynność serca, a jego poziom albuminy w surowicy wynosi ≥ 3,2 g/dl. W trakcie leczenia, należy regularnie monitorować poziom albuminy w surowicy przed podaniem każdej dawki, lub częściej niż jest to klinicznie wskazane. Ponadto, należy ocenić stan pacjenta pod kątem innych objawów przedmiotowych/podmiotowych CLS, uwzględniając przybór masy ciała, występujący po raz pierwszy lub pogarszający się obrzęk, w tym obrzęk płuc, oraz niedociśnienie obejmujące niestabilność hemodynamiczną (patrz Tabela 2).

Pacjentów należy poinformować w zakresie rozpoznawana objawów CLS i poinstruować, kiedy powinni niezwłocznie zgłosić się o pomoc lekarską. Może zaistnieć konieczność dożylnej suplementacji albuminą oraz wstrzymanie podawania leku (patrz punkt 4.2).

Reakcje nadwrażliwości W trakcie podawania produktu ELZONRIS obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Często zgłaszane reakcje obejmowały wysypkę (uogólnioną/plamisto-grudkową); świszczący oddech; świąd; obrzęk naczynioruchowy; opuchliznę twarzy; oraz zaczerwienienie (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem reakcji nadwrażliwości. Zależnie od ciężkości i koniecznej interwencji, należy tymczasowo wstrzymać leczenie i wznowić je po ustąpieniu objawów (patrz punkt 4.2).

Nieprawidłowości hematologiczne U pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii obserwowano małopłytkowość i neutropenię (patrz punkt 4.8). Większość zgłaszanych zdarzeń miało miejsce w cyklu 1 i cyklu 2 leczenia, jednak nie skutkowały one redukcją dawki i nie występowały ponownie w kolejnych cyklach. Pacjentów należy rutynowo monitorować oraz leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zespół rozpadu guza Produktu ELZONRIS może prowadzić do wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome - TLS), który może być śmiertelny wskutek gwałtownego działania przeciwnowotworowego (patrz punkt 4.8).

TLS należy rozpoznać w oparciu o obraz kliniczny i objawy, obejmujące ostrą niewydolność nerek, hiperkaliemię, hipokalcemię, hiperurykemię, lub hiperfosfatemię spowodowaną rozpadem nowotworu. Pacjenci, u których zakłada się wysokie ryzyko wystąpienia TLS z uwagi na znaczne obciążenie nowotworowe powinni być poddani leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, obejmującym korektę zaburzeń gospodarki elektrolitowej, monitorowanie czynności nerek i równowagi płynów, oraz wdrożenie opieki podtrzymującej.

Hepatotoksyczność Leczenie produktem ELZONRIS wiązało się z podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjenta leczonego produktem ELZONRIS w wyższej dawce (16 mcg/kg) obserwowano ostrą niewydolność wątroby oraz encefalopatię wątrobową. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować aktywność ALT i AST przed podaniem każdej dawki. Leczenie należy tymczasowo wstrzymać jeśli aktywność transaminaz wzrośnie do poziomu 5-krotnie przekraczającego górną granicę normy, a następnie wznowić leczenie kiedy wzrost aktywności transaminaz wyniesie ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (patrz punkt 4.2).

Zmiany splotu naczyniówkowego Zapalenie splotu naczyniówkowego rozpoznano w trakcie badań nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Choć schorzenia nie obserwowano w badaniach klinicznych, jeśli wystąpią kliniczne objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zaleca się przeprowadzenie pełnego badania klinicznego oraz neuroobrazowania, w tym badania dna oka i rezonansu magnetycznego mózgu.

BPDCN z jednoczesnym zajęciem OUN Nie określono, czy tagraksofusp przenika przez barierę krew-mózg. Jeśli obecne jest schorzenie OUN, należy rozważyć inne możliwości leczenia.

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/antykoncepcja W przypadku kobiet zdolnych do posiadania potomstwa należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego w terminie 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Przed podaniem pierwszej dawki oraz przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy O ile nie będzie to bezwzględnie konieczne, nie wolno podawać leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI).

Przed podaniem produktu leczniczego, od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI.

Wrażliwość na sód Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ml, co oznacza, że jest zasadniczo „bezsodowy”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/Antykoncepcja W przypadku kobiet zdolnych do posiadania potomstwa należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego w terminie 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Przed podaniem pierwszej dawki oraz przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu ELZONRIS u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad rozmnażaniem zwierząt z wykorzystaniem tagraksofuspu (patrz punkt 5.3).

O ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia tagraksofuspem, produktu ELZONRIS nie powinien być stosowany w trakcie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo czy tagraksofusp/metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków/niemowląt.

Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem ELZONRIS oraz przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Płodność Nie przeprowadzono badań nad płodnością z wykorzystaniem tagraksofuspu (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu tagraksofuspu na płodność u człowieka.

Produktu ELZONRIS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższą reakcją niepożądaną, która może wystąpić w trakcie leczenie produktem ELZONRIS jest CLS (patrz punkty 4.2 i 4.4), który zaobserwowano u 18% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia CLS wynoszącą 6 dni.

Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów leczonych produktem ELZONRIS obejmowały hipoalbuminemię, podwyższony aktywność transaminaz, małopłytkowość, nudności, zmęczenie i gorączkę.

Reakcje niepożądane 3. stopnia i stopni wyższych zgodnie z Powszechnymi Kryteriami Terminologicznymi dla Zdarzeń Niepożądanych (ang. Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE), występujące u > 5% pacjentów obejmowały podwyższony aktywność transaminaz, małopłytkowość i niedokrwistość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość reakcji niepożądanych została przedstawiona zgodnie z klasyfikacją grup układowo narządowych MedDRA. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100).

Reakcje niepożądane opisane w niniejszej części zostały rozpoznane w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi (N=176), w tym 89 pacjentów z BPDCN. W badaniach tych, produktu ELZONRIS stosowany był w ramach monoterapii w dawkach 7 mcg/kg (12/176, 7%), 9 mcg/kg (9/176, 5%) oraz 12 mcg/kg (155/176, 88%). Częstość występowania i stopień ciężkości reakcji niepożądanych u pacjentów z BPDCN były podobne do obserwowanych w całej populacji badanej.

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych wg. klasyfikacji grup układowo narządowych MedDRA

Klasa układowo narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkich stopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często Zapalenie tkanki łącznej Niezbyt często Zapalenie płuc Zakażenie dróg moczowych Zapalenie dziąseł=	Brak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Małopłytkowość Niedokrwistość=	Bardzo często Małopłytkowość Często
Klasa układowo narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkich stopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
	Często Neutropenia gorączkowa Neutropenia Leukopenia Leukocytoza Limfopenia	Neutropenia gorączkowa= Niedokrwistość Neutropenia Leukopenia Limfopenia Niezbyt często Leukocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego	Często Zespół wyrzutu cytokin=	Niezbyt często Zespół wyrzutu cytokin=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Hipoalbuminemia Często Zmniejszenie łaknienia Zespół rozpadu guza Hiperglikemia Hiperurykemia Hipokalcemia Hipomagnezemia Hiponatremia Hipokaliemia Hiperkaliemia Hiperfosfatemia Niezbyt często Hipofosfatemia Kwasica mleczanowa Kwasica	Często Zespół rozpadu guza Hiperglikemia Hipoalbuminemia Hiponatremia Niezbyt często Hiperurykemia Hipokalcemia Hipokaliemia Kwasica mleczanowa Kwasica
Zaburzenia psychiczne	Często Stan splątania Niezbyt często Lęk Depresja Bezsenność Zmiany stanu psychicznego	Brak
Zaburzenia układu nerwowego	Często Omdlenie Ból głowy Zawroty głowy Niezbyt często Encefalopatia Encefalopatia metaboliczna Zdarzenie mózgowo-naczyniowe Porażenie twarzy Zaburzenie smaku Pogorszenie stanu stwardnienia rozsianego Senność Parestezja Parosmia Obwodowa neuropatia ruchowa Obwodowa neuropatia czuciowa=	Często Omdlenie Niezbyt często Zdarzenie mózgowo-naczyniowe Encefalopatia metaboliczna
Zaburzenia oka	Często Nieostre widzenie Niezbyt często Krwotok spojówkowy Przekrwienie oka Męty ciała szklistego	Brak
Zaburzenia serca	Często Wysięk osierdziowy Tachykardia	Niezbyt często Migotanie komór Wysięk osierdziowy=
Klasa układowo narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkich stopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
	Tachykardia zatokowa Niezbyt często Migotanie komór Ekstrasystolia nadkomorowa Migotanie przedsionków Bradykardia Zawał mięśnia sercowego=	Tachykardia=z= atokowa Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często Zespół przesiąkania włośniczkowego Niedociśnieniea Często Zaczerwienienie Niezbyt często Nadciśnienie Krwiak	Często Zespół przesiąkania włośniczkowego Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Hipoksja Obrzęk płuc Duszność Krwotok z nosa Wysięk opłucnowy Kaszel Niezbyt często Niewydolność oddechowa Świszczący oddech Ból ustno-gardłowy Przyspieszony oddech	Często Hipoksja Obrzęk płuc Niezbyt często Niewydolność oddechowa Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Nudności Wymioty Często Zaburzenie połykania Biegunka Zapalenie jamy ustnej Niestrawność Suchość w ustach Zaparcie Niezbyt często Rozdęcie jamy brzusznej Ból brzucha Krwawienie dziąseł Powstawanie pęcherzy na języku Krwiak języka	Niezbyt często Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych=	Często Hiperbilirubinemia	Brak
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Świąd Wysypkab Nadmierna potliwość Wybroczyny Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Opuchlizna twarzy Erytrodyzastezja dłoniowo-podeszwowa Pokrzywka Łysienie Ból skórny Zastoinowe zapalenie skóry Zimne poty Sucha skóra	Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Wysypka
Klasa układowo narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkich stopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często Ból pleców Ból kości Ból mięśni Ból stawów Ból w kończynach Osłabienie mięśni Niezbyt często Ból mięśniowo-szkieletowy Ból kości guzicznej Skurcze mięśni Rabdomioliza	Niezbyt często Ból pleców Ból stawów Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często Ostre uszkodzenie nerek Niezbyt często Niewydolność nerek Zatrzymanie moczu Ból dróg moczowych Częstomocz Białkomocz=	Niezbyt często Ostre uszkodzenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Gorączka Dreszcze Zmęczeniec Obrzęk obwodowyd Często Choroba przypominająca grypę Ból klatki piersiowej Ból Złe samopoczucie Niezbyt często Nietolerancja leków Hipotermia Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej=	Często Zmęczenie Niezbyt często Gorączka Dreszcze Obrzęk obwodowy Nietolerancja leków
Badania diagnostyczne	Bardzo często Podwyższony aktywność transaminaze Przyrost masy ciała Często Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej we krwi Podwyższony poziom kreatyniny we krwi Podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwi Podwyższony poziom fosfokinazy kreatynowej we krwi Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Podwyższony międzynarodowy współczynnik normalizowany Niezbyt często Obniżony poziom fibrynogenu we krwi Pozytywny wynik badania na obecność bakterii Spadek masy ciała	Bardzo często Podwyższony aktywność transaminaz Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwi Pozytywny wynik badania na obecność bakterii
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często Reakcja związana z infuzją Stłuczenie=	Niezbyt często Reakcja związana z infuzją

a W tym niedociśnienie zabiegowe, niedociśnienie ortostatyczne b W tym wysypka krostkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista c W tym osłabienie, ospałość d W tym obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, zatrzymanie płynów, przeładowanie płynami, obrzęk okołooczodołowy, hiperwolemia e W tym podwyższony poziom ALT/AST, podwyższony wynik badania czynności wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Zespół przesiąkania włośniczkowego Zespół przesiąkania włośniczkowego odnotowano u 18% (32/176), przy czym 2. stopień obserwowano u 12% (21/176), 3. stopień u 3% (6/176), 4. stopień u 1% (2/176), oraz przypadki śmiertelne u 1,7% (3/176). Z 25 pacjentów, którzy ponownie przystąpili do leczenia po wystąpieniu CLS, tylko 1 pacjent doznał nawrotu CLS. Mediana czasu do wystąpienia CLS była krótka (6 dni), przy czym za wyjątkiem 2 osób u wszystkich pacjentów CLS wystąpił po raz pierwszy w trakcie cyklu 1. U żadnego z pacjentów nie doszło do pierwszego wystąpienia CLS po cyklu 2. Ogólna częstość występowania CLS kształtowała się podobnie u pacjentów BPDCN (20%, 18/89), przy czym 2. stopień obserwowano u 12 % (11/89), 3. stopień u 2 % (2/89), 4. stopień u 2% (2/89) oraz odnotowano 3 przypadki śmiertelne (3%). Przed podaniem produktu ELONRIS należy stwierdzić, czy pacjenci wykazują należytą czynność serca (patrz punkty 4.2 and 4.4).

Hepatotoksyczność Podwyższone poziomy ALT i AST odnotowano jako reakcje niepożądane odpowiednio u 47% (83/176) i 46% (81/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii. Wzrost poziomu ALT i AST ≥ 3. stopnia zaobserwowano odpowiednio u 23% (40/176) i 23% (40/176) pacjentów. Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych wystąpiły u większości pacjentów w cyklu 1, przy czym były on odwracalne w momencie wstrzymania dawkowania (patrz punkt 4.4). Podobny czas wystąpienia i częstość obserwowano u pacjentów z BPDCN, z których 51% (45/89) doświadczyło zdarzeń niepożądanych w postaci podwyższonych poziomów ALT i AST, przy czym zwiększenie aktywności ALT i AST ≥ 3. stopnia zgłoszono u 28% (25/89) i 29% (26/89) odpowiednio. Dwóch pacjentów z BPDCN spełniało kryteria laboratoryjne Reguły Hy’a; w obu przypadkach nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych odnotowano w trakcie Cyklu 1.

Nieprawidłowości hematologiczne Małopłytkowość zaobserwowano u 30% (53/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii i u 35 % (31/89) pacjentów z BPDCN. Małopłytkowość ≥ 3. stopnia odnotowano u 23% (40/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii i u 26% (23/89) pacjentów z BPDCN. Większość zdarzeń małopłytkowości obserwowano w cyklu 1 oraz cyklu 2 leczenia. Neutropenię zaobserwowano u 9% (15/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii i u 11% (10/89) pacjentów z BPDCN, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia występującymi odpowiednio u 6% (11/176) i 8% (7/89) pacjentów.

Nadwrażliwość Reakcje o charakterze nadwrażliwości obserwowano u 19% (33/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii oraz u 17% (15/89) pacjentów z BPDCN, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia odnotowanymi odpowiednio u 3% (6/176) i 4% (4/89) pacjentów (patrz punkt 4.4).

Immunogenność Ocenę odpowiedzi immunologicznej przeprowadzono w oparciu o analizę reaktywności wiązania surowiczego przeciwko tagraksofuspowi (przeciwciała przeciwlekowe; ADA) oraz obecności przeciwciał neutralizujących poprzez hamowanie aktywności funkcjonalnej. Do oceny odpowiedzi immunologicznej wykorzystano dwa testy immunologiczne. Pierwszy z nich posłużył do oznaczenia reaktywności skierowanej przeciwko tagraksofuspowi (ADA), podczas gdy drugi wykrywał reaktywność przeciwko stanowiącej element tagraksofuspu interleukinie-3 (IL-3). Dwa testy komórkowe posłużyły do oznaczenia obecności przeciwciał neutralizujących, wykorzystując mechanizm hamowania komórkowej aktywności funkcjonalnej.

Wśród 190 pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w czterech badaniach klinicznych:

• 94% (176/187) pacjentów kwalifikujących się do oceny pod kątem istniejących ADA w punkcie początkowym przed podjęciem leczenia uzyskało wynik pozytywny, przy czym u 27% stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących. Wysoki współczynnik występowania ADA w punkcie początkowym był zgodnym z przewidywanym z uwagi na szczepienia przeciwko błonicy.
• 100% (N=170) pacjentów kwalifikujących się do oceny na obecność ADA pojawiających się w trakcie leczenia uzyskało wynik pozytywny, przy czym większość pacjentów wykazywało wzrost miana ADA pod koniec Cyklu 2 leczenia produktem ELZONRIS.
• 92% (155/169) ADA-pozytywnych pacjentów kwalifikujących się do oceny na obecność przeciwciał neutralizujących po okresie leczenia uzyskało wynik pozytywny.
• 75% (129/171) pacjentów kwalifikujących się do oceny na obecność przeciwciał anty-IL-3 pojawiających się w trakcie leczenia uzyskało wynik pozytywny, przy czym większość pacjentów uzyskało taki wynik do Cyklu 3 stosowania produktu ELZONRIS.
• 74% (93/126) pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał anty-IL-3 oraz kwalifikowali się do oceny na obecność przeciwciał neutralizujących, uzyskało również pozytywny wynik w zakresie obecności przeciwciał neutralizujących.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W trakcie stosowania produktu ELZONRIS nie odnotowano żadnych przypadków przedawkowania. W razie przedawkowania, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych, oraz niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01XX67

Mechanizm działania

Tagraksofusp jest skierowaną przeciwko CD123 cytotoksyną w postaci rekombinowanego białka fuzyjnego utworzonego z połączenia ludzkiej interleukiny-3 (IL-3) i toksyny błoniczej o skróconym łańcuchu (DT), której działanie koncentruje się na komórkach z ekspresją CD123. Tagraksofusp nieodwracalnie hamuje syntezę białek w komórkach docelowych przez inaktywację czynnika elongacyjnego 2 (EF2), prowadząc do apoptozy (śmierci komórki).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie STML-401-0114 było wieloetapowym (etap 1 – zwiększenie dawki, etap 2 – rozszerzenie, etap 3 – potwierdzający, etap 4 – kontynuacja leczenia), nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem produktu ELZONRIS. Produktu ELZONRIS podano 65 nieleczonym wcześniej oraz 19 leczonym wcześniej pacjentom z BPDCN zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia, którzy otrzymywali dawkę 12 mcg/kg w dniach 1-5 wielokrotnych 21-dniowych cykli (Tabela 4). Pacjenci z czynną lub podejrzewaną białaczką OUN nie zostali włączeni do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był stopień odpowiedzi całkowitej (CR; całkowite ustąpienie choroby) / klinicznej odpowiedzi całkowitej (CRc; CR z resztkowymi nieprawidłowościami skórnymi, nie wskazującymi na czynną chorobę). U wszystkich 65 nieleczonych wcześniej pacjentów, produktu ELZONRIS skutkował wartościami CR/CRc rzędu 56,9% (95% CI: 44,0; 69,2), wliczając w to 13 pacjentów włączonych do kohorty potwierdzającej w zakresie skuteczności, u których CR/CRc wyniosło 53,8% (95% CI: 25,1, 80,8). (Tabela 5).

W Tabeli 4 przedstawiono charakterystykę wyjściową pacjentów, podczas gdy w Tabeli 5 zestawiono kluczowe wskaźniki skuteczności.

Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka demograficzna pacjentów z nieleczonym wcześniej BPDCN, otrzymujących produktu ELZONRIS w dawce 12 mcg/kg

	Nieleczony BPDCN N=65
Płeć, N (%) Mężczyzna Kobieta	52 (80) 13 (20)=
Rasa, N(%)= Biała Inna =	= 57 (88) 8 (12)
Wiek (w latach)= Mediana Minimum, Maksimum=	68 22, 84
Skala sprawności wg ECOG, N (%)= 0 1 2=	31 (48) 31 (48) 2 (3)=
=	=
Wyjściowy stan BPDCN, N (%)= Skóra Szpik kostny Krew obwodowa Węzły chłonne Trzewnie	60 (92) 32 (49) 17 (26) 33 (51) 10 (15)

Parametr

Tabela 5: Wskaźniki skuteczności u pacjentów z nieleczonym uprzednio BPDCN, otrzymujących produktu ELZONRIS w dawce 12 mcg/kg

	Kohorta potwierdzająca N=13	Nieleczony BPDCN N=65
Odsetek CR/CRc*, N (%) (95% CI) Czas trwania CR/CRc (w miesiącach)** Mediana Minimum, Maksimum=	7 (54)= (25,1; 80,8) nie określono 4,7; 28,5=	37 (57)= (44,0; 62,9) 7,3 0,7; 49,1 =
Całkowity stopień odpowiedzi, N (%)= (95% CI)=	10 (77)= (46,2; 95,0)=	49 (75)= (63,1; 85,2)=
Pomost do przeszczepu komórek macierzystych Odsetek, N (%) (95% CI)=	= 6 (46) (19,2; 74,9)=	= 21 (32) (21,2; 45,1)=
Całkowite przeżycie Mediana Minimum, Maksimum Przeżycie 12-miesięczne, % (95% CI) Przeżycie 18-miesięczne, % (95% CI) Przeżycie 24Jmiesięczne, % (95% CI)	18,9 (5,2; nie określono) 0,2; 28,9 53,8 (24,8; 76,0) 53,8 (24,8; 76,0) 46,2 (19,2; 69,6)=	= 12,3 (9,3; 35,9) 0,2; 49,7 52,2 (38,5; 64,2) 48,2 (34,6, 60,5) 40,9 (27,5; 53,9)=

Parametr

Stopień odpowiedzi

• CRc definiowana jest jako odpowiedź całkowita z resztkowymi nieprawidłowościami skórnymi, nie wskazującymi na czynną chorobę. ** Czas trwania CR/CRc obejmuje pacjentów pomostowanych do przeszczepu komórek macierzystych

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ELZONRIS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę tagraksofuspu poddano ocenie u 43 pacjentów z BPDCN. U większości tych pacjentów (n=38) stwierdzono istniejące już przeciwciała przeciwlekowe (ADA) ukierunkowane na składnik toksyny błoniczej (DT), wytworzone wskutek przyjętych uprzednio szczepień. Obecność istniejących wcześniej ADA skutkowała wyższym klirensem i niższymi stężeniami tagraksofuspu. W trakcie leczenia, u wszystkich pacjentów odnotowano wysokie miana ADA oraz znacznie obniżone poziomy wolnego tagraksofuspu (patrz poniżej). Wszystkie dane podane poniżej oparte są na wartościach wolnych stężeń tagraksofuspu u pacjentów z BPDCN, u których nie stwierdzono istniejących wcześniej przeciwciał przeciwlekowych (ADA, n=5) w pierwszym cyklu leczenia. W odniesieniu do pacjentów z BPDCN, u których stwierdzono wcześniej istniejące ADA (n=38), podano informacje o charakterze opisowym.

Dystrybucja Po podaniu produktu ELZONRIS w dawce 12 mcg/kg drogą 15-minutowej infuzji u pacjentów z BPDCN bez istniejących wcześniej przeciwciał przeciwlekowych (ADA, N=5), średnie (SD) pole pod krzywą niezwiązanego stężenia leku w osoczu w czasie (AUCunbound) dla wolnego tagraksofuspu w

Dniu 1 pierwszego cyklu leczenia (C1D1) wynosiło 230 (123) godz.*mcg/l a maksymalne niezwiązane stężenie w osoczu (C max) wynosiło 162 (58,1) mcg/l.

Średnia (SD) objętość dystrybucji wolnego tagraksofuspu w C1D1 wynosiła 5,1 (1,9) l u 4 pacjentów z BPDCN bez istniejących wcześniej ADA.

Eliminacja Oczekuje się, że tagraksofusp jest degradowany do peptydów i tworzących go aminokwasów poprzez proteolizę, bez udziału enzymów CYP lub transporterów.

Średni (SD) klirens wolnego tagraksofuspu w C1D1 wynosił 7,1 (7,2) l/godz. u 4 pacjentów z BPDCN bez istniejących wcześniej ADA, podczas gdy średni (SD) końcowy okres półtrwania tagraksofuspu wynosił 0,7 (0,3) godziny.

Wpływ powstawania przeciwciał przeciwlekowych na farmakokinetykę U pacjentów z istniejącymi wcześniej ADA obserwowano niższe stężenia niezwiązanego tagraksofuspu w osoczu (AUC i C max) w C1D1 niż u pacjentów, u których nie stwierdzono istniejących ADA. Z uwagi na wynikające z obecności ADA ograniczenia metody bioanalitycznej, nie można podać ilościowych parametrów farmakokinetycznych odnoszących się do tych pacjentów.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Dane zebrane podczas Cyklu 3 wykazały podwyższone miana ADA oraz znacznie obniżone stężenia wolnego tagraksofuspu. Niemniej, mimo zmniejszonej ekspozycji na produktu wykazano kliniczną skuteczność poza Cyklem 1. Z uwagi na ograniczenia metody bioanalitycznej, przydatność stężeń wolnego tagraksofuspu jako predyktora odpowiedzi ma ograniczony charakter.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych Z uwagi na ograniczenia metody bioanalitycznej, przyjmuje się, że właściwości farmakokinetyczne tagraksofuspu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby jak również wpływ masy ciała, wieku i płci pozostają nieokreślone.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tagraksofuspu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości i genotoksyczności tagraksofuspu. Ponieważ tagraksofusp jest rekombinowanym białkiem, nie przewiduje się bezpośredniej interakcji leku z DNA.

Przy zastosowaniu odpowiedników przewidzianych dla ludzi dawek równych lub wyższych od 1,6 krotności zalecanej dawki opartej na powierzchni ciała, obserwowano ciężką degenerację/martwicę kanalików nerek u makaków jawajskich. Przy zastosowaniu odpowiedników przewidzianych dla ludzi dawek równych zalecanym, obserwowano degenerację/martwicę splotu naczyniówkowego u makaków jawajskich. Zmiany te na ogół odnotowywano po 5 dniach codziennego dawkowania. Nie przeprowadzono oceny odwracalności zmian przy niższych dawkach, niemniej stwierdzono, że zmiany były nieodwracalne i ulegały stopniowemu pogorszeniu przy odpowiedniku przewidzianej dla ludzi dawki 1,6-krotnie wyższej od zalecanej w czasie 3 tygodni od momentu wstrzymania dawkowania. Powyższe zmiany w nerkach i splocie naczyniówkowym uznaje się za prawdopodobnie istotne dla sytuacji klinicznej.

Nie przeprowadzono żadnych badań płodności w wykorzystaniem tagraksofuspu. Ocena ryzyka przeprowadzona w oparciu o literaturę wskazuje, że ekspozycją na egzogenną IL-3 lub blokada sygnalizacji IL-3 może mieć działanie embriotoksyczne na procesy krwiotwórcze płodu oraz rozwój zarodka i płodu. Wpływ ekspozycji na toksynę błoniczą na rozwój łożyska oraz zarodka i płodu pozostaje nieznany.

6.1 Substancje pomocnicze

Trometamol Sodu chlorek Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po otwarciu Biorąc pod uwagę względy mikrobiologiczne, produkt medyczny należy rozcieńczyć i podać w formie infuzji niezwłocznie po otwarciu.

Po sporządzeniu roztworu do infuzji Wykazano, że produkt zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność w postaci przeznaczonej do użycia przez 4 godziny przy temperaturze 25 °C.

Biorąc pod uwagę względy mikrobiologiczne, produkt należy niezwłocznie wykorzystać. W przypadku, gdy produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast po sporządzeniu, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania w postaci przeznaczonej do użycia przed wykorzystaniem produktu spoczywa na użytkowniku.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i transportować w stanie zamrożonym (-20 °C ±5 °C).

Po rozmrożeniu, nie zamrażać ponownie.

Fiolkę należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I plus z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym/plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 1 ml koncentratu.

Opakowanie zawierające 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ogólne środki ostrożności Należy przestrzegać procedur właściwego operowania produktem, dotyczących m.in. osobistego wyposażenia ochronnego (np. rękawic), oraz usuwania leków przeciwnowotworowych.

Roztwór do infuzji powinien być sporządzany przez fachowy personel medyczny, z zastosowaniem odpowiedniej techniki aseptycznej podczas całego procesu operowania produktem.

Sporządzenie i podanie

Sporządzenie infuzji Należy upewnić się, że przed rozmrożeniem produktu ELZONRIS dostępne są następujące elementy wyposażenia:

• Jedna pompa infuzyjna strzykawkowa
• Jedna pusta, jałowa fiolka o poj. 10 ml
• Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań
• Trzy sterylne strzykawki 10 ml
• Jedna sterylna strzykawka 1 ml
• Jeden mini-dwukanalikowy łącznik typu Y
• dren o mikrośrednicy (ang. microbore)
• filtr polieterosulfonowy o średnicy porów 0,2 i niskim wiązaniu białek do linii infuzyjnej

Stosować wyłącznie jeśli roztwór jest klarowny i bezbarwny, lub zawiera kilka białych do półprzezroczystych cząsteczek. Rozmrażać fiolki pozostawiając je w zewnętrznym opakowaniu kartonowym przez czas do 1 godziny w temperaturze 25 °C lub niższej. Po rozmrożeniu nie zamrażać fiolki ponownie.

Określenie wielkości dawki Wzór obliczenia łącznej dawki produktu ELZONRIS (ml), którą należy podać (patrz punkt 4.2):

ELZONRIS (mcg/kg) x masa ciała pacjenta (kg) = Łączna dawka (ml) do podania Stężenie rozcieńczonej fiolki (100 mcg/ml)

Proces sporządzanie końcowej dawki produktu ELZONRIS obejmuje 2 następujące kroki:

Krok 1 - sporządzenie 10 ml roztworu produktu ELZONRIS o stężeniu 100 mcg/ml

• Używając sterylnej strzykawki 10 ml, należy przenieść 9 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do pustej jałowej fiolki o pojemności 10 ml.
• Ruchem wirowym delikatnie rozmieszać zawartość fiolki produktu ELZONRIS, zdjąć kapsel, a następnie pobrać 1 ml rozmrożonego produktu ELZONRIS z zawierającej produkt fiolki używając sterylnej strzykawki 1 ml.
• Przenieść 1 ml produktu ELZONRIS do fiolki o poj. 10 ml zawierającej 9 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Delikatnie obrócić fiolkę do góry dnem co najmniej trzykrotnie, aby wymieszać zawartość. Nie wstrząsać energicznie.
• Po rozcieńczeniu, końcowe stężenie produktu ELZONRIS wynosić będzie 100 mcg/ml.

Krok 2 – Przygotowanie zestawu do infuzji produktu ELZONRIS

• Obliczyć wymaganą objętość rozcieńczonego produktu ELZONRIS (100 mcg/ml) stosownie do masy ciała pacjenta.

• Pobrać wymaganą objętość do nowej strzykawki (jeśli dawka wyliczona dla pacjenta wymaga podania więcej niż 10 ml of rozcieńczonego produktu ELZONRIS (100 mcg/ml), należy powtórzyć Krok 1 wykorzystując drugą fiolkę produktu ELZONRIS). Strzykawkę zawierająca produktu ELZONRIS należy oznaczyć etykietą.

• Przygotować osobną strzykawkę z co najmniej 3 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, który zostanie wykorzystany do przepłukania zestawu infuzyjnego po podaniu dawki produktu ELZONRIS.

• Oznaczyć etykietą przeznaczoną do przepłukania strzykawkę zawierającą roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

• Podłączyć przeznaczoną do przepłukania strzykawkę zawierającą roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do jednego z ramion łącznika typu Y, upewniając się, że zacisk jest zamknięty.

• Podłączyć strzykawkę z produktem do drugiego ramienia łącznika typu Y, upewniając się że zacisk jest zamknięty.

• Podłączyć wyjście łącznika typu Y do drenu o mikrośrednicy.

• Zdjąć zamknięcie z wejścia do filtra 0.2 µm i podłączyć je do końcówki drenu o mikrośrednicy.

• Zdjąć zacisk z ramienia łącznika typu Y podłączonego do przeznaczonej do przepłukania strzykawki zawierającej roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Zalać łącznik typu Y do rozgałęzienia (nie zalewać całego zestawu do infuzji roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań). Ponownie zacisnąć zacisk na linii łącznika typu Y podłączonego do przeznaczonego do płukania roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

• Zdjąć zamknięcie z wyjścia filtra 0,2 µm i odłożyć na bok. Zdjąć zacisk z ramienia łącznika typu Y podłączonego do strzykawki z produktem i zalać cały zestaw do infuzji, włącznie z filtrem. Zamknąć ponownie wyjście filtra i zacisnąć zacisk na linii łącznika typu Y po stronie produktu. Zestaw do infuzji jest gotowy do podania dawki.

Rozcieńczony roztwór powinien być wykorzystany niezwłocznie po sporządzeniu.

Podanie

1. Założyć dostęp żylny i podtrzymywać za pomocą sterylnego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml

(0,9%) do wstrzykiwań.

2. Podać przygotowaną dawkę produktu ELZONRIS w drodze infuzji przy użyciu pompy

infuzyjnej strzykawkowej w czasie 15 minut. Łączny czas trwania infuzji będzie kontrolowany przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w celu podania całości dawki oraz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do przepłukania w czasie 15 minut.

3. Umieścić strzykawkę z produktem ELZONRIS w pompie infuzyjnej strzykawkowej i zdjąć

zacisk na ramieniu łącznika typu Y po stronie produktu ELZONRIS, a następnie podać przygotowaną dawkę produktu ELZONRIS.

4. Po opróżnieniu strzykawki z produktem ELZONRIS, należy wyjąć ją z pompy i umieścić

przeznaczoną do przepłukania strzykawkę zawierającą roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w pompie infuzyjnej strzykawkowej.

5. Zdjąć zacisk na ramieniu łącznika typu Y po stronie przeznaczonego do przepłukania

roztworu chlorku 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań i wznowić infuzję przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej zachowując określony wcześniej przepływ, żeby wypłukać pozostałości dawki produktu ELZONRIS z linii infuzyjnej i w ten sposób dokończyć podanie kompletnej dawki.

Usuwanie

Produktu ELZONRIS jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10,

1043 AP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1504/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 stycznia 2021 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu