Emblaveo

Każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i awibaktam sodowy w ilości odpowiadającej 0,5 g awibaktamu.

Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera 131,2 mg aztreonamu i 43,7 mg awibaktamu (patrz punkt 6.6).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka produktu leczniczego Emblaveo zawiera około 44,6 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Liofilizowany krążek o barwie od białej do lekko żółtej.

Produkt leczniczy Emblaveo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (ang. complicated intra-abdominal infection, cIAI)
• szpitalne zapalenie płuc (SZP), w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora (ang. ventilator-associated pneumonia, VAP)
• powikłane zakażenie układu moczowego (ang. complicated urinary tract infection, cUTI), w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Produkt leczniczy Emblaveo jest również wskazany do stosowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u dorosłych pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia, zaleca się wyłącznie po konsultacji z lekarzem mającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu chorób zakaźnych.

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów dorosłych z szacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min W tabeli 1 przedstawiono zalecane dawkowanie dożylne u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) >50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu.

Tabela 1. Zalecana dożylna dawka w zależności od rodzaju zakażenia u dorosłych pacjentów z CrCla >50 ml/min
Rodzaj zakażenia	Dawka aztreonamu/ awibaktamu Dawka na Dawka pod sycająca trzymująca		Czas trwania infuzji	Odstęp między dawkami	Czas trwania leczenia
cIAIb	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	5–10 dni
SZP, w tym VAP	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	7–14 dni
cUTI, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	5–10 dni
Zakażenia wywołane przez tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia	2 g/0,67 g	1,5 g/0,5 g	3 godziny	co 6 godzin	Czas zależy od miejsca zakażenia i może trwać do 14 dni
a Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta. b Należy stosować w skojarzeniu z metronidazolem, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że w procesie zakaźnym uczestniczą patogeny beztlenowe.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, za względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl >50 do ≤80 ml/min).

W tabeli 2 przedstawiono zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z szacowanym klirensem kreatyniny ≤50 ml/min. Po pojedynczej dawce nasycającej należy podać dawki podtrzymujące, rozpoczynając od infuzji po następnej przerwie w dawkowaniu..

Tabela 2. Zalecane dawki u pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min
Szacowany CrCl (ml/min)a	Dawka aztreonamu/awibaktamub		Czas trwania infuzji	Odstęp między dawkami
	Dawka nasycająca	Dawka podtrzymująca
od > 30 do ≤50	2 g/0,67 g	0,75 g/0,25 g	3 godziny	co 6 godzin
od > 15 do ≤30	1,35 g/0,45 g	0,675 g/0,225 g	3 godziny	co 8 godzin
≤15 ml/min, poddawani przerywanej hemodializiec,d	1 g/0,33 g	0,675 g/0,225 g	3 godziny	co 12 godzin
a Obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta. b Zalecenia dotyczące dawkowania oparte są na modelowaniu i symulacji PK. c Zarówno aztreonam, jak i awibaktam są usuwane poprzez hemodializę; w dniach hemodializy produkt leczniczy Emblaveo należy podawać po zakończeniu hemodializy. d Aztreonamu/awibaktamu nie należy stosować u pacjentów z CrCl ≤15 ml/min, chyba że pacjent będzie poddawany hemodializie lub innej formie terapii nerkozastępczej.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie szacowanego klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów poddawanych terapii nerkozastępczej innej niż hemodializa (np. ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej lub dializie otrzewnowej). Pacjenci poddawani ciągłej terapii nerkozastępczej (ang. continuous renal replacement therapy, CRRT) wymagają stosowania większej dawki niż pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów poddawanych ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę należy dostosować w oparciu o klirens w trakcie CRRT (CLCRRT w ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emblaveo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Emblaveo podaje się we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny beta-laktamowy lek przeciwbakteryjny (np. penicyliny, cefalosporyny lub karbapenemy).

Reakcje nadwrażliwości

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta kiedykolwiek występowały reakcje nadwrażliwości na aztreonam lub inne leki beta-laktamowe . Produkt leczniczy Emblaveo jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na którykolwiek z leków beta-laktamowych (patrz punkt 4.3). Ponadto należy zachować ostrożność podczas podawania aztreonamu/awibaktamu pacjentom, u których wystąpiła kiedyś jakiegokolwiek rodzaju nadwrażliwość na inne leki beta-laktamowe . W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Emblaveo i podjąć odpowiednie czynności ratunkowe.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo. Aztreonam i awibaktam są eliminowane głównie przez nerki. Z tego względu dawkę należy zmniejszyć w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a także w przypadkach przedawkowania leków beta-laktamowych , zgłaszano następstwa neurologiczne stosowania aztreonamu (np. encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości, zaburzenia ruchowe) (patrz punkt 4.9).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów) może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. U pacjentów, u których czynność nerek ulega zmianom, należy monitorować CrCl i w razie potrzeby odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Emblaveo (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emblaveo zgłaszano podwyższone stężenie enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie podczas leczenia produktem leczniczym Emblaveo.

Ograniczenia danych klinicznych

Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu pacjentów z cIAI, SZP (w tym VAP) i cUTI (w tym odmiedniczkowym zapaleniem nerek) opiera się na doświadczeniach ze stosowania samego aztreonamu, analizach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP.

Stosowanie aztreonamu/awibaktamu w leczeniu zakażeń wywołanych tlenowymi drobnoustrojami Gram-ujemnymi u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia opiera się na analizie farmakokinetycznej/farmakodynamicznej aztreonamu/awibaktamu oraz na ograniczonych danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 422 osób dorosłych z cIAI lub SZP/VAP [z których 17 pacjentów z drobnoustrojami opornymi na karbapenemy (meropenem) było leczonych produktem leczniczym Emblaveo], jak również danych z badania klinicznego z randomizacją, w którym wzięło udział 15 osób dorosłych (z których 12 było leczonych produktem leczniczym Emblaveo) z ciężkimi zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne wytwarzające metalo-beta-laktamazę (MBL) (patrz punkt 5.1).

Spektrum działania aztreonamu/awibaktamu

Aztreonam wykazuje niewielką aktywność lub nie wykazuje aktywności wobec większości bakterii z rodzaju Acinetobacter, bakterii Gram-dodatnich i beztlenowców (patrz punkty 4.2 i 5.1). Gdy stwierdzi się lub podejrzewa udział takich patogenów w procesie zakaźnym, należy zastosować dodatkowe leki przeciwbakteryjne.

Spektrum hamującego działania awibaktamu obejmuje wiele enzymów, które inaktywują aztreonam, w tym beta-laktamazy klasy A i beta-laktamazy klasy C według klasyfikacji Amblera. Awibaktam nie hamuje enzymów klasy B (metalo-beta-laktamaz) i nie jest zdolny do hamowania wielu enzymów klasy D. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (patrz punkt 5.1).

Biegunka wywołana przez Clostridioides difficile

U pacjentów otrzymujących aztreonam zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides (C.) difficile oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego – o przebiegu od łagodnego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy wziąć pod uwagę u pacjentów, u których w trakcie stosowania lub po podaniu produktu leczniczego Emblaveo wystąpi biegunka (patrz punkt 4.8). Należy wówczas rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emblaveo oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia skierowanego przeciwko C. difficile. Nie należy stosować produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit.

Drobnoustroje niewrażliwe

Stosowanie produktu leczniczego Emblaveo może powodować nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub podjęcia innych odpowiednich działań terapeutycznych.

Wydłużenie czasu protrombinowego / zwiększona aktywność doustnych leków przeciwzakrzepowych

U pacjentów leczonych aztreonamem zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (patrz punkt 4.8). Podczas jednoczesnego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych należy odpowiednio monitorować pacjentów. Może również zaistnieć konieczność dostosowania dawki leków w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego.

Nieprawidłowości w wynikach badań serologicznych

Podczas leczenia aztreonamem może pojawić się dodatni wynik bezpośredniego lub pośredniego testu Coombsa (bezpośredni lub pośredni test antyglobulinowy) (patrz punkt 4.8).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera około 44,6 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Produkt leczniczy Emblaveo może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej ilości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

W warunkach in vitro aztreonam i awibaktam są substratami transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, co może przyczyniać się do aktywnego wychwytu z przedziału krwi, a tym samym do wydalania przez nerki. Probenecyd (silny inhibitor OAT) hamuje wychwyt awibaktamu o 56–70% in vitro i w związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu może wpływać na eliminację awibaktamu. Ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji aztreonamu/awibaktamu z probenecydem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji.

Aztreonam nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W warunkach in vitro awibaktam nie wykazywał istotnego działania hamującego enzymy cytochromu P450 ani działania indukującego cytochrom P450 w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji. Awibaktam nie hamuje głównych transporterów nerkowych ani wątrobowych in vitro, w klinicznie istotnym zakresie ekspozycji, dlatego prawdopodobieństwo interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów ocenia się jako małe.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące stosowania awibaktamu wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, bez dowodów na działanie teratogenne (patrz punkt 5.3).

Aztreonam/awibaktam można stosować w okresie ciąży wyłącznie, gdy jest to wyraźnie wskazane, i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka.

Karmienie piersią

Aztreonam przenika do mleka ludzkiego w stężeniach mniejszych niż 1% stężenia zmierzonego w jednocześnie uzyskanej surowicy matki. Nie wiadomo, czy awibaktam przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie aztreonamu/awibaktamu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu aztreonamu/awibaktamu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania aztreonamu lub awibaktamu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Mogą wystąpić działania niepożądane (np. zawroty głowy), które mogą mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych aztreonamem/awibaktamem (ATM AVI) były: niedokrwistość (6,9%), biegunka (6,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (6,2%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (5,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zgłoszono u pacjentów, u których stosowano aztreonam w monoterapii, i (lub) zidentyfikowano podczas badań klinicznych fazy II i fazy III dotyczących stosowania produktu leczniczego Emblaveo (N = 305).

Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano w kolejności od najcięższego.

Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
Klasyfikacja układów i narządów	Często od ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100	Rzadko od ≥1/10 000 do <1/1 000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Kandydoza sromu i pochwy Zakażenie pochwy	Nadkażenie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość Trombocytoza Trombocytopenia	Podwyższona liczba eozynofili Leukocytoza	Pancytopenia Neutropenia Wydłużony czas protrombinowy
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
Klasyfikacja układów i narządów	Często od ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100	Rzadko od ≥1/10 000 do <1/1 000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
			Wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji Dodatni odczyn Coombsa Dodatni bezpo średni odczyn Coombsa Dodatni pośredni odczyn Coombsa
Zaburzenia układu immuno logicznego		Reakcja anafilaktyczna Nadwrażliwość na lek
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Encefalopatia Ból głowy Niedoczulica jamy ustnej Zaburzenia smaku	Drgawki Parestezje
Zaburzenia oka			Podwójne widze nie (diplopia)
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy Szumy uszne
Zaburzenia serca		Ekstrasystolia
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok Niedociśnienie Zaczerwienienie skóry
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Skurcz oskrzeli	Duszność Świszczący oddech Kichanie Niedrożność nosa
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
Klasyfikacja układów i narządów	Często od ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100	Rzadko od ≥1/10 000 do <1/1 000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Wymioty Ból brzucha	Zapalenie jelita grubego wywoła- ne przez Clostri dium difficile Krwotok z przewodu pokarmowego Owrzodzenie jamy ustnej	Rzekomobłonias te zapalenie jelita grubego Nieświeży oddech
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększona aktywność aminotransferaz	Zwiększona ak tywność gamma glutamylotransfe razy Zwiększona ak tywność fosfatazy zasadowej we krwi	Zapalenie wątroby Żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Obrzęk naczynioruchowy Toksyczna nekroliza naskórka Złuszczające zapalenie skóry Rumień wielopostaciowy Plamica Pokrzywka Wybroczyny Świąd Nadmierna potliwość
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów
Klasyfikacja układów i narządów	Często od ≥1/100 do <1/10	Niezbyt często od ≥1/1 000 do <1/100	Rzadko od ≥1/10 000 do <1/1 000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej			Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zwiększone stę żenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Tkliwość piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie żył Zakrzepowe zapalenie żył Wynaczynienie w miejscu infuzji Ból w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Dyskomfort w klatce piersiowej Astenia	Złe samopoczucie

Zespół Kounisa

Podczas stosowania innych antybiotyków beta-laktamowych zgłaszano przypadki ostrego zespołu wieńcowego związanego z reakcją alergiczną (zespół Kounisa).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedawkowanie niniejszego produktu leczniczego może spowodować encefalopatię, stan splątania, padaczkę, zaburzenia świadomości i zaburzenia ruchowe, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

W razie potrzeby stężenie aztreonamu i awibaktamu można częściowo zmniejszyć hemodializą.

Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest 38% dawki aztreonamu i 55% dawki awibaktamu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki beta-laktamowe, monobaktamy, kod ATC: J01DF51

Mechanizm działania

Po związaniu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP) aztreonam hamuje syntezę peptydoglikanu tworzącego ścianę komórkową bakterii, co prowadzi do lizy i śmierci komórek bakteryjnych. Aztreonam jest na ogół odporny na hydrolizę przez enzymy klasy B (metalo-beta-laktamazy).

Awibaktam jest niebetalaktamowym inhibitorem beta-laktamazy, którego działanie polega na tworzeniu kowalencyjnego adduktu z enzymem odpornym na hydrolizę. Awibaktam hamuje zarówno beta-laktamazy klasy A i klasy C, jak i niektóre enzymy klasy D, według klasyfikacji Amblera, w tym beta-laktamazy o szerokim spektrum substratowym, karbapenemazy Klebsiella pneumoniae i karbapenemazy OXA-48 oraz enzymy AmpC. Awibaktam nie hamuje aktywności enzymów klasy B i nie jest w stanie hamować aktywności wielu enzymów klasy D.

Oporność

Do mechanizmów rozwoju oporności bakterii, które mogą potencjalnie wpływać na skuteczność aztreonamu/awibaktamu, należą enzymy beta-laktamaz oporne na hamowanie przez awibaktam i zdolne do hydrolizy aztreonamu, zmutowane lub nabyte białka PBP, zmniejszona przepuszczalność zewnętrznej błony komórkowej względem któregokolwiek z tych związków oraz aktywny wypływ któregokolwiek z tych związków na zewnątrz komórki.

Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

W badaniach in vitro dotyczących skojarzonego stosowania aztreonamu/awibaktamu z amikacyną, cyprofloksacyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, lewofloksacyną, linezolidem, metronidazolem, tygecykliną, tobramycyną i wankomycyną, nie wykazano synergii ani działania antagonistycznego.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) do oznaczania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) dla aztreonamu/awibaktamu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx.

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Wykazano, że działanie przeciwdrobnoustrojowe aztreonamu na określone patogeny najlepiej koreluje z odsetkiem czasu utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej minimalnego stężenia hamującego aztreonamu/awibaktamu w odstępie między dawkami (%fT > MIC aztreonamu/awibaktamu). Dla awibaktamu wskaźnik farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK-PD) został określony jako odsetek czasu między dawkami, gdy stężenie wolnego leku przekracza stężenie progowe (%fT > CT).

Działanie przeciwbakteryjne wobec określonych patogenów

Badania in vitro sugerują, że przy braku nabytych mechanizmów oporności następujące patogeny byłyby wrażliwe na działanie aztreonamu/awibaktamu:

Tlenowe drobnoustroje Gram-ujemne

• Citrobacter freundii complex
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Enterobacter cloacae complex
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Serratia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Badania in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na aztreonam/awibaktam:

• Acinetobacter spp.
• tlenowe drobnoustroje Gram-dodatnie
• bakterie beztlenowe

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Emblaveo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywoływanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ogólne wprowadzenie

Średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia aztreonamu i awibaktamu w osoczu (Cmax,ss) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w ciągu 24 godzin (AUC24,ss) w stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 127), którzy wzięli udział w badaniu III fazy, po wielokrotnych 3-godzinnych infuzjach 1,5 g aztreonamu z 0,5 g awibaktamu podawanych co 6 godzin wynosiły, odpowiednio, 54,2 mg/l (40,8) i 11,0 mg/l (44,9) oraz 833 mg∙h/l (45,8) i 161 mg∙h/l (47,5). Parametry farmakokinetyczne aztreonamu i awibaktamu po podaniu pojedynczej dawki oraz wielokrotnych dawek aztreonamu i awibaktamu w skojarzeniu, były podobne do parametrów stwierdzonych po podaniu aztreonamu lub awibaktamu w monoterapii.

Dystrybucja

Wiązanie awibaktamu i aztreonamu z białkami ludzkimi jest niezależne od stężenia i niewielkie, odpowiednio około 8% i 38%. Objętości dystrybucji aztreonamu i awibaktamu w stanie stacjonarnym były porównywalne i wynosiły odpowiednio około 20 l i 24 l u pacjentów z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi po wielokrotnym podaniu aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1,5 g/0,5 g, co 6 godzin, w infuzji trwającej 3 godziny.

Aztreonam przenika przez łożysko i jest wydzielany do mleka ludzkiego.

Nie badano klinicznie przenikania aztreonamu do płynu pokrywającego nabłonek (ang. epithelial lining fluid, ELF) płuc; u zaintubowanych pacjentów średni stosunek stężenia w wydzielinie oskrzelowej do stężenia w surowicy wynosił od 21% do 60% w ciągu od 2 do 8 godzin po podaniu dożylnie jednej dawki 2 g aztreonamu.

Awibaktam przenika do ELF oskrzeli człowieka, osiągając stężenie wynoszące około 30% stężenia w osoczu. Profile zależności stężenia od czasu są podobne w ELF i w osoczu. Awibaktam przenika do tkanki podskórnej w miejscu zakażenia skóry, a jego stężenie w tkankach jest w przybliżeniu równe stężeniu wolnego leku w osoczu.

Przenikanie aztreonamu przez nienaruszoną barierę krew-mózg jest ograniczone, co skutkuje niskim stężeniem aztreonamu w płynie mózgowo-rdzeniowym gdy brak stanu zapalnego; jednak w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym ulega zwiększeniu.

Metabolizm

Aztreonam jest metabolizowany w nieznacznym stopniu. Główny metabolit jest nieaktywny i powstaje poprzez otwarcie pierścienia beta-laktamowego w wyniku hydrolizy. Dane dotyczące odzysku wskazują, że około 10% dawki jest wydalane w postaci tego metabolitu. W badaniach przeprowadzonych na preparatach ludzkiej wątroby (mikrosomy i hepatocyty) nie zaobserwowano metabolizmu awibaktamu. Awibaktam w postaci niezmienionej stanowił główny składnik pochodny leku w osoczu i moczu u człowieka po podaniu awibaktamu znakowanego izotopem [14C].

Eliminacja

Okresy półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t½) zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu wynoszą około 2 do 3 godzin po podaniu dożylnym.

Aztreonam jest wydalany z moczem w wyniku czynnego wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego. W przybliżeniu od 75% do 80% dawki dożylnej lub domięśniowej wykrywano w moczu. W badaniach radioaktywności moczu głównymi składnikami były: aztreonam w postaci niezmienionej (około 65% odzyskane w ciągu 8 godzin), nieaktywny produkt hydrolizy pierścienia beta-laktamowego aztreonamu (około 7%) i nieznane metabolity (około 3%). Około 12% aztreonamu jest wydalane z kałem.

Awibaktam jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, przy czym jego klirens nerkowy wynosi w przybliżeniu 158 ml/min, co wskazuje na czynne wydzielanie kanalikowe oprócz przesączania kłębuszkowego. Odsetek leku w postaci niezmienionej wydalanego z moczem był niezależny od podanej dawki i stanowił od 83,8% do 100% dawki awibaktamu w stanie stacjonarnym. Mniej niż 0,25% awibaktamu jest wydalane z kałem.

Liniowość lub nieliniowość

Charakterystyka farmakokinetyczna zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest w przybliżeniu liniowa w badanym zakresie dawek (od 1500 mg do 2000 mg aztreonamu; od 375 mg do 600 mg awibaktamu). U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie zaobserwowano znaczącej kumulacji aztreonamu ani awibaktamu po wielokrotnych infuzjach dożylnych aztreonamu/awibaktamu w dawkach 1500 mg + 500 mg, podawanych co 6 godzin przez maksymalnie 11 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Eliminacja aztreonamu i awibaktamu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wartości AUC awibaktamu zwiększają się średnio odpowiednio 2,6-krotnie, 3,8-krotnie, 7-krotnie i 19,5-krotnie u osób z łagodnymi (tutaj zdefiniowanymi jako od CrCl 50 do 79 ml/min), umiarkowanymi (tutaj zdefiniowanymi jako CrCl od 30 do 49 ml/min) i ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niewymagającymi dializy) zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (tutaj zdefiniowaną jako CrCl >80 ml/min). U pacjentów z szacowanym CrCl ≤50 ml/min konieczne jest dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki awibaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Ponieważ wydaje się, że ani aztreonam, ani awibaktam nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w wątrobie, klirens ogólnoustrojowy tych substancji czynnych nie powinien zmieniać się znacząco wskutek zaburzeń czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Średni okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno aztreonamu, jak i awibaktamu jest wydłużony, a klirens osoczowy zmniejszony u osób w podeszłym wieku, co jest zgodne ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu nerkowego aztreonamu i awibaktamu.

Dzieci i młodzież Nie oceniano farmakokinetyki aztreonamu/awibaktamu u dzieci ani młodzieży.

Płeć, rasa i masa ciała Ani płeć, ani rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę aztreonamu/awibaktamu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej aztreonamu/awibaktamu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ekspozycji u dorosłych pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m2 w porównaniu z dorosłymi pacjentami z BMI <30 kg/m2.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aztreonam

Dane niekliniczne dotyczące stosowania aztreonamu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości aztreonamu podawanego drogą dożylną.

Awibaktam

Dane niekliniczne dotyczące stosowania awibaktamu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania awibaktamu.

Toksyczność skojarzonego stosowania aztreonamu i awibaktamu

Przeprowadzone na szczurach, trwające 28 dni, badanie toksykologiczne dotyczące skojarzonego stosowania leków wykazało, że awibaktam nie zmienia profilu bezpieczeństwa podawanego jednocześnie aztreonamu.

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Prowadzone na zwierzętach badania dotyczące stosowania aztreonamu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy.

U ciężarnych samic królika, którym podawano awibaktam w dawkach 300 i 1000 mg/kg mc./dobę, stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie masy płodu oraz opóźnienie kostnienia szkieletu, prawdopodobnie związane z toksycznym oddziaływaniem na organizm matki. Poziomy ekspozycji w osoczu u matki i płodu przy wartości NOAEL (100 mg/kg mc./dobę) wskazują na umiarkowane lub małe marginesy bezpieczeństwa.

U szczurów nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój zarodka i płodu ani na płodność. Po podawaniu szczurzycom awibaktamu przez cały okres ciąży i laktacji nie stwierdzono wpływu na przeżycie potomstwa, jego wzrost ani rozwój. Niemniej jednak u mniej niż 10% potomstwa odnotowano częstsze poszerzenia miedniczek nerkowych i moczowodów po narażeniu matki większym od lub równym około 2,8-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

Arginina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Suchy proszek 3 lata.

Po rekonstytucji

Zawartość fiolki po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 30 minut do przygotowania worka infuzyjnego lub roztworu podstawowego do podania odpowiedniej dawki ATM-AVI we wlewie dożylnym.

Po rozcieńczeniu

Worki infuzyjne Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 12 godzin w temperaturze do 30°C.

Jeśli roztwór dożylny jest sporządzany przy użyciu glukozy (5%) do wstrzykiwań, wykazano utrzymanie stabilności chemicznej i fizycznej gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po czym przez kolejne 6 godzin w temperaturze do 30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć niezwłocznie, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie zostały przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie mogą one przekraczać wartości podanych powyżej.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2-8°C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana o pojemności 30 ml (typu I) zamknięta gumowym (chlorobutylowym) korkiem i aluminiowym kapslem z odrywanym wieczkiem.

Produkt leczniczy jest dostarczany w opakowaniach po 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Proszek należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań, a otrzymany koncentrat musi zostać natychmiast rozcieńczony przed użyciem. Roztwór po rekonstytucji jest przezroczysty, bezbarwny lub żółty i nie zawiera widocznych cząstek stałych.

Podczas sporządzania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne. Dawki należy przygotowywać w worku infuzyjnym odpowiedniej wielkości.

Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych.

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Całkowity czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia przygotowywania infuzji dożylnej nie powinien przekraczać 30 minut.

Emblaveo (aztreonam/awibaktam) jest złożonym produktem leczniczym; każda fiolka zawiera 1,5 g aztreonamu i 0,5 g awibaktamu w stałej proporcji 3:1.

Instrukcje przygotowywania w WORKU INFUZYJNYM dawek dla osób dorosłych:

UWAGA: Poniższa procedura opisuje etapy przygotowywania roztworu do infuzji o końcowym stężeniu 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu. Przed rozpoczęciem tych kroków należy zakończyć wszystkie obliczenia.

1. Przygotować roztwór metodą rekonstytucji (131,2 mg/ml aztreonamu i 43,7 mg/ml awibaktamu): a) Wprowadzić igłę przez korek fiolki i wstrzyknąć 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań. b) Wyjąć igłę i delikatnie wstrząsnąć fiolką, aby uzyskać klarowny, bezbarwny lub żółty roztwór, bez widocznych cząstek stałych.

2. Przygotować końcowy roztwór do infuzji (końcowe stężenie musi wynosić 1,5-40 mg/ml

aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu): Worek infuzyjny: Roztwór uzyskany w wyniku rekonstytucji należy dodatkowo rozcieńczyć, przenosząc odpowiednio obliczoną jego objętość do worka infuzyjnego zawierającego jeden z poniższych roztworów: roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań, roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami.

Patrz tabela 4 poniżej.

Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Emblaveo w WORKU INFUZYJNYM do podawania osobom dorosłym
Dawka całkowita (aztreonam/awibaktam)	Objętość do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji	Objętość końcowa po rozcień czeniu w worku infuzyjnyma,b
2000 mg / 667 mg	15,2 ml	od 50 ml do 250 ml
1500 mg / 500 mg	11,4 ml	od 50 ml do 250 ml
1350 mg / 450 mg	10,3 ml	od 50 ml do 250 ml
750 mg / 250 mg	5,7 ml	od 50 ml do 250 ml
675 mg / 225 mg	5,1 ml	od 50 ml do 250 ml
Wszystkie inne dawki	Objętość (ml) obliczona na podstawie wymaganej dawki: Dawka (mg aztreonamu) ÷ 131,2 mg/ml aztreonamu lub Dawka (mg awibaktamu) ÷ 43,7 mg/ml awibaktamu	Objętość (ml) będzie się różnić w zależności od dostępnego worka infuzyjnego i preferowanego stężenia końcowego (musi zawierać się w przedziale 1,5-40 mg/ml aztreonamu i 0,50-13,3 mg/ml awibaktamu).
a Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 12 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. b Rozcieńczyć do końcowego stężenia aztreonamu wynoszącego 1,5-40 mg/ml (końcowe stężenie awibaktamu 0,50-13,3 mg/ml) w celu zapewnienia stabilności gotowego produktu przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie do 6 godzin w temperaturze do 30°C dla worków infuzyjnych zawierających roztwór glukozy (5%) do wstrzykiwań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussels

Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1808/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 kwietnia 2024