Emcitate

Każda tabletka zawiera 350 mikrogramów (µg) tyratrykolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 19 mg laktozy (co odpowiada 20 mg laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej

Biała, podłużna tabletka (wymiary: 10 mm długości, 5 mm szerokości) z linią podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Produkt leczniczy Emcitate jest wskazany do stosowania w leczeniu tyreotoksykozy obwodowej u pacjentów z wrodzonym niedoborem transportera monokarboksylanu 8 (MCT8) (zespół Allana Herndona-Dudleya).

Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z rzadkimi zaburzeniami genetycznymi, takimi jak niedobór MCT8.

Dawkowanie

Dawkowanie produktu leczniczego Emcitate należy dostosowywać indywidualnie, w zależności od stężenia hormonów tarczycy u pacjenta.

Dawkę należy zwiększać stopniowo, w przybliżeniu co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Zazwyczaj zaleca się zwiększanie dawki do wystąpienia stężenia T3 w surowicy poniżej środkowego punktu zakresu wartości prawidłowych dla danego wieku. Dawkę można dodatkowo dostosowywać na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie według obrazu klinicznego niedoboru MCT8.

Konieczność dalszego dostosowywania dawki należy regularnie weryfikować zgodnie z praktyką kliniczną (patrz punkt 4.4).

Dodatkową informacją w czasie dobierania dawki indywidualnej są stężenia TSH i (F)T4.

Dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta o masie ciała wynoszącej co najmniej 10 kg

Zwiększanie i dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa dla pacjentów o masie ciała 10 kg lub większej wynosi 350 mikrogramów na dobę.

Zalecany schemat zwiększania dawki przedstawiono w tabeli 1. Dawkę dobową należy stopniowo zwiększać o 350 mikrogramów co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Zazwyczaj zaleca się zwiększanie dawki aż do osiągnięcia stężenia T3 w surowicy poniżej środkowego punktu zakresu wartości prawidłowych dla danego wieku. W zależności od przypadku, gdy pacjent zbliża się do docelowego stężenia T3 w surowicy, można zmniejszyć wzrosty dawki (o pół tabletki). Dawkę można dodatkowo dostosowywać na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie według obrazu klinicznego niedoboru MCT8. Całkowitą dawkę dobową należy podawać w 1–3 dawkach rozłożonych na cały dzień (np. rano, w południe i wieczorem).

Tabela 1. Zalecany schemat zwiększania dawki u pacjentów o masie ciała 10 kg lub większej

Zwiększenie dawki	Całkowita dawka dobowa Emikrogr⤠amy	Liczba tabletek na dobę
Dawka początkowa	350	1
Tydzień 2	700	2
Tydzień 4	1050	3
Tydzień 6	1400	4
Tydzień 8	1750	5
Tydzień 10	2100	6
Zwiększanie dawki należy kontynuować w przyrostach co 350 mikrogramów do momentu osiągnięcia dawki podtrzymującej. Nie zaleca się przekraczania dawki dobowej wynoszącej 80 mikrogramów/kg mc. u pacjentów o masie ciała 10–40 kg, 60 mikrogramów/kg mc. u pacjentów o masie ciała 40–60 kg i 50 mikrogramów/kg mc. u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg.

Dzieci i niemowlęta o masie ciała poniżej 10 kg

Zwiększanie i dostosowywanie dawki Zalecana dawka początkowa dla pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg wynosi 175 mikrogramów (pół tabletki) na dobę.

Zalecany schemat zwiększania dawki przedstawiono w tabeli 2. Dawkę dobową należy stopniowo zwiększać o 175 mikrogramów co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Zazwyczaj zaleca się zwiększanie dawki aż do osiągnięcia stężenia T3 w surowicy poniżej środkowego punktu zakresu wartości prawidłowych dla danego wieku. Dawkę można dodatkowo dostosowywać na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie według obrazu klinicznego niedoboru MCT8. Całkowitą dawkę dobową należy podawać w 1–3 dawkach rozłożonych na cały dzień (np. rano, w południe i wieczorem).

Tabela 2. Zalecany schemat zwiększania dawki u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg

Zwiększenie dawki	Całkowita dawka dobowa Emikrogra⤠mów	Liczba tabletek na dobę
Dawka początkowa	175	0,5
Tydzień 2	350	1
Tydzień 4	525	1,5
Tydzień 6	700	2
Tydzień 8	875	2,5
Tydzień 10	1050	3

Zwiększanie dawki należy kontynuować w przyrostach co 175 mikrogramów do momentu osiągnięcia dawki podtrzymującej. Nie zaleca się przekraczania dawki dobowej wynoszącej 100 mikrogramów/kg mc. u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg.

Dawka podtrzymująca

Dawkę produktu leczniczego Emcitate zwiększa się indywidualnie, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Zazwyczaj zaleca się zwiększanie dawki aż do osiągnięcia stężenia T3 w surowicy poniżej środkowego punktu zakresu wartości prawidłowych dla danego wieku. Dawkę można dodatkowo dostosowywać na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie według obrazu klinicznego niedoboru MCT8. Konieczność dalszego dostosowywania dawki należy regularnie weryfikować zgodnie z praktyką kliniczną (patrz punkt 4.4).

Pominięcie lub opóźnienie dawki

Jeśli pominięto przyjęcie dawki, a do kolejnego planowego przyjęcia dawki leku pozostało więcej niż 4 godziny, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli pominięto przyjęcie dawki, a do kolejnego planowego przyjęcia dawki leku pozostały 4 godziny lub mniej, należy ominąć pominiętą dawkę i przyjąć kolejną dawkę zgodnie z planem.

Badania laboratoryjne (oznaczanie T3)

Zaleca się oznaczanie indywidualnego stężenia T3 za pomocą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC/MS/MS). W teście immunologicznym tyratrykolu daje reakcję krzyżową z T3, co może powodować niewiarygodne wyniki. Przy wykorzystaniu testu immunologicznego podczas włączania leczenia tyratrykolem oraz zwiększania i dostosowywania jego dawki należy zasięgnąć porady eksperta w zakresie interpretacji wyników testu (patrz punkt 4.4).

Objawy przedmiotowe i podmiotowe hipermetabolizmu

W przypadku wystąpienia po raz pierwszy bądź nasilenia się objawów przedmiotowych i podmiotowych hipermetabolizmu (takich jak nadpotliwość, drażliwość, lęk, bezsenność, koszmary, hipertermia, tachykardia, przejściowy wzrost skurczowego ciśnienia krwi lub biegunka), jeśli nie ustąpią w ciągu 2 tygodni, należy zredukować dawkę etapami zawartymi w schemacie zwiększania dawki, aż do ustąpienia objawów (patrz tabela 1. albo 2.). Po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów hipermetabolizmu, jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, można wznowić zwiększanie dawki (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. U takich pacjentów zaleca się ostrożne zwiększanie dawki i regularną kontrolę stężenia T3 w surowicy (patrz punkt 4.4).

Upośledzenie czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. U takich pacjentów zaleca się ostrożne zwiększanie dawki i regularną kontrolę stężenia T3 w surowicy (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Do stosowania doustnego lub podawania przez zgłębnik do żywienia żołądkowo-jelitowego.

Podanie doustne

Produkt leczniczy Emcitate tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy zawiesić w wodzie przed przyjęciem.

Zawiesinę należy przygotować w osobnej, niewielkiej szklance, rozpuszczając tabletki (maksymalnie 4 tabletki na każde dawkowanie) w 30 ml wody pitnej i mieszając łyżeczką przez minutę. Nie należy stosować żadnych innych płynów. Zawiesina powinna być mętna, białego koloru. Następnie należy pobrać zawiesinę ze szklanki za pomocą strzykawki doustnej o pojemności 40 ml i od razu podać pacjentowi doustnie, używając strzykawki. Należy powoli i łagodnie wciskać tłok, delikatnie wstrzykując zawiesinę do przypoliczkowej części jamy ustnej pacjenta.

Do szklanki wlać dodatkowe 10 ml wody pitnej i mieszać łyżeczką przez około 5 sekund, aby upewnić się, że w wodzie znajdą się wszystkie pozostałości produktu leczniczego. Zawiesinę należy pobrać ze szklanki tą samą strzykawką i od razu podać pacjentowi.

Podanie przez zgłębnik żołądkowo-jelitowy

Produkt leczniczy Emcitate można podawać przez zgłębnik żołądkowo-jelitowy.

Przygotowanie zawiesiny należy przeprowadzić w sposób opisany powyżej dla podania doustnego.

Przed podaniem należy upewnić się, że zgłębnik żołądkowo-jelitowy jest drożny, i postępować zgodnie z instrukcjami dołączonymi do zgłębnika dotyczącymi płukania, podawania i przemywania.

Zawartość strzykawki należy od razu wprowadzić do zgłębnika żołądkowo-jelitowego (30 ml + 10 ml, niezależnie od wieku pacjenta).

Dodatkowe informacje dotyczące podawania przez zgłębnik żołądkowo-jelitowy oraz stabilności zawiesiny, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadczynność tarczycy z przyczyn innych niż niedobór MCT8 (np. choroba Gravesa-Basedowa).

Ciąża (patrz punkt 4.6).

Objawy przedmiotowe i podmiotowe hipermetabolizmu

W momencie włączenia produktu leczniczego Emcitate i (lub) podczas zwiększania dawki może dojść do wystąpienia nowych lub nasilenia się istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów hipermetabolizmu, takich jak nadpotliwość, drażliwość, lęk, bezsenność, koszmary, hipertermia, tachykardia, przejściowy wzrost skurczowego ciśnienia krwi lub biegunka (patrz punkt 4.8). Te objawy przedmiotowe i podmiotowe mają zwykle charakter przejściowy i ustępują samoistnie w ciągu kilku dni. Jeżeli objawy przedmiotowe i podmiotowe hipermetabolizmu nie ustąpią w ciągu 2 tygodni, należy zredukować dawkę etapami zawartymi w schemacie zwiększania dawki (patrz punkt 4.2). Po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów hipermetabolizmu, jeśli to właściwe z klinicznego punktu widzenia, można wznowić zwiększanie dawki.

Choroba serca

U pacjentów z chorobą serca należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki, bo tacy pacjenci mogą być narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hipermetabolizmem (patrz punkt 4.8).

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W teście immunologicznym tyratrykol daje reakcję krzyżową z T3, co może powodować niewiarygodne wyniki. Do oznaczania stężenia T3 zaleca się stosować metodę LC/MS/MS. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania testu immunologicznego. Podczas ustalania lub dostosowywania dawki tyratrykolu należy przestrzegać szczegółowych wytycznych dotyczących interpretacji wyników oznaczenia T3 (patrz punkt 4.2).

Cukrzyca

Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.5).

Upośledzenie czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emcitate u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. Tacy pacjenci wymagają specjalnej opieki (patrz punkt 4.2).

Upośledzenie czynności nerek

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Emcitate u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Tacy pacjenci wymagają specjalnej opieki (patrz punkt 4.2).

Niewłaściwe wykorzystanie w celu zmniejszenia masy ciała

Tyratrykolu nie należy stosować w celu zmniejszenia masy ciała. Może on wywoływać poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane, zwłaszcza w skojarzeniu z orlistatem (patrz punkt 4.5, podpunkt „Orlistat”).

Laktoza

Tabletki produktu leczniczego Emcitate zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami – nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy bądź zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy – nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tyratrykolu

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji, oceniających wpływ innych produktów leczniczych na tyratrykol. Potencjalne interakcje opisane poniżej wywiedziono na podstawie charakterystyki tyratrykolu w warunkach in vitro i znanych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych tyreomimetyków z innymi produktami leczniczymi; nie określono ich na drodze badań tyratrykolu.

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

Produkty lecznicze, które mogą wpływać na wchłanianie tyratrykolu Leki zobojętniające, węgiel leczniczy, wapń, żywice kationowe (np. cholestyramina), żelazo, sukralfat i inne środki oddziałujące na przewód pokarmowy mogą zaburzać wchłanianie tyratrykolu z przewodu pokarmowego. Leki takie należy przyjmować przed przyjęciem tyratrykolu bądź po jego przyjęciu (z zachowaniem ponad 2-godzinnego odstępu, jeśli to możliwe). W przypadku cholestyraminy tyratrykol należy przyjmować na godzinę przed przyjęciem lub na 4 godziny po przyjęciu dawki żywicy. W celu uzyskania pożądanego działania konieczne może być dostosowanie dawki tyratrykolu.

Inhibitory pompy protonowej (PPI) Jednoczesne podawanie z PPI może zmniejszyć wchłanianie hormonów tarczycy ze względu na wzrost pH w żołądku wywołany przez PPI takie jak omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol i lanzoprazol. Należy monitorować stężenie T3 w surowicy i rozważyć dostosowanie dawki tyratrykolu w momencie włączenia, zmiany dawkowania bądź odstawienia PPI.

Sewelamer Sewelamer może obniżać stężenie hormonów tarczycy, a zatem ograniczać skuteczność tyratrykolu. Sewalamer należy przyjmować z zachowaniem ponad 2-godzinnego odstępu względem momentu przyjęcia tyratrykolu.

Produkty lecznicze będące induktorami enzymów, w tym leki przeciwpadaczkowe Produkty lecznicze mogące mieć działanie indukujące na układ enzymatyczny wątroby, takie jak barbiturany, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfampicyna bądź produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) mogą zwiększać klirens wątrobowy tyratrykolu. Należy monitorować stężenie T3 w surowicy i rozważyć dostosowanie dawki tyratrykolu w momencie włączenia, zmiany dawkowania bądź odstawienia leków przeciwpadaczkowych lub innych środków indukujących enzymy.

Przeciwmalaryczne produkty lecznicze Jednoczesne stosowanie tyratrykolu i produktów leczniczych o działaniu przeciwmalarycznym (chlorochina, proguanil) może wywołać kliniczną niedoczynność tarczycy. W trakcie leczenia produktami leczniczymi o działaniu przeciwmalarycznym oraz po jego zakończeniu konieczne może być kontrolowanie stężenia T3 w surowicy i dostosowanie dawki tyratrykolu.

Produkty lecznicze, które mogą wpływać na wiązanie tyratrykolu/T3 w osoczu Wiadomo, że steroidy anaboliczne i glikokortykoidy obniżają stężenie białka wiążącego tyroksynę (TBG) w surowicy, co może obniżać stężenie T3 i tyratrykolu w surowicy.

Salicylany oraz przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i przeciwdrgawkowe produkty lecznicze mogą powodować wypieranie T3 i potencjalnie tyratrykolu z miejsc wiązania z białkiem TBG, a więc zmieniać stężenie hormonów tarczycy w surowicy, tj. obniżać stężenie całkowite, nie zmieniając stężenia wolnych związków.

Estrogeny inne niż stosowane jako środki antykoncepcyjne Estrogen i produkty zawierające estrogen (w tym hormonalna terapia zastępcza) stosowane w celu innym niż antykoncepcja mogą powodować konieczność zwiększenia dawki terapeutycznej tyratrykolu.

Orlistat Orlistat może zmniejszać wchłanianie tyratrykolu, co może prowadzić do niedoczynności tarczycy (należy kontrolować zmiany czynności tarczycy).

Wpływ tyratrykolu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

Dane z badań in vitro wskazują, że tyratrykol może indukować CYP3A4 na poziomie jelita. W związku z tym produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A4 – między innymi alfentanyl, cyzapryd, cyklosporynę, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl, pimozyd, chinidynę, syrolimus, takrolimus, atorwastatynę, lowastatynę i symwastatynę – należy stosować z ostrożnością. Podobne środki ostrożności należy stosować w przypadku innych środków, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Produkty lecznicze będące substratami transporterów wypływu glikoproteiny P (P-gp) lub białka BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) o wąskim indeksie terapeutycznym także należy stosować z ostrożnością.

Interakcje farmakodynamiczne

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu schorzeń tarczycy Przyjmowanie tyratrykolu w skojarzeniu z innymi tyreomimetykami lub innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu chorób tarczycy (np. lewotyroksyną, propylotiouracylem i karbimazolem) może zwiększać ryzyko wystąpienia objawów nadczynności lub niedoczynności tarczycy.

Psychostymulanty Podawanie psychostymulantów (np. kofeiny, inhibitorów wychwytu zwrotnego norepinefryny i dopaminy [NDRI] i amfetamin) w skojarzeniu z wysokimi dawkami tyratrykolu może prowadzić do przyspieszenia częstości akcji serca i wzrostu ciśnienia krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania psychostymulantów i tyratrykolu.

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

Leki przeciwcukrzycowe Tyratrykol może obniżać glikemię. W przypadku jednoczesnego podawania leków przeciwcukrzycowych z tyratrykolem konieczne może być dostosowanie dawki tych pierwszych. Konieczne jest okresowe kontrolowanie glikemii (patrz punkt 4.4).

Doustne leki przeciwzakrzepowe Podczas leczenia tyratrykolem działanie leków przeciwzakrzepowych może być nasilone. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia krwotoku. W przypadku jednoczesnego podawania leków przeciwzakrzepowych z tyratrykolem konieczne może być dostosowanie dawki tych pierwszych.

Niedobór MCT8 jest chorobą związaną z chromosomem X, która dotyka prawie wyłącznie mężczyzn.

Ciąża

Tyratrykol przenika przez łożysko. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tyratrykolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Emcitate jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie leczenia stosować skuteczną antykoncepcję.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tyratrykol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu Emcitate, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badanie na szczurach nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność i zdolność do krycia (patrz punkt 5.3).

Produkt lecznicy Emcitate nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tyratrykolem były: nadpotliwość (7%), biegunka (6%), drażliwość (2%), lęk (2%) i koszmary (2%). Zdarzenia te występowały zwykle na początku leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki i zwykle ustępowały w ciągu kilku dni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena bezpieczeństwa stosowania tyratrykolu opiera się na danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA z następującym podziałem częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia psychiczne	drażliwość lęk koszmary bezsenność=	często= często często częstość nieznana=
Zaburzenia serca=	tachykardia=	częstość nieznana=
Zaburzenia żołądka i=jelit=	biegunka=	często=
Zaburzenia skóry i=tkanki podskórnej=	nadpotliwość=	często=
Zaburzenia ogólne i=stany w=miejscu podania=	hiperter=mia	częstość nieznana=

Opis wybranych działań niepożądanych

Objawy przedmiotowe i podmiotowe hipermetabolizmu W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem MCT8 początek obserwowanych działań niepożądanych – nadpotliwości, drażliwości, lęku i koszmarów – zbiegał się w czasie z włączeniem leczenia lub zmianą dawkowania. We wszystkich przypadkach działania te były łagodne i ustępowały samoistnie.

W momencie włączenia leczenia tyratrykolem i (lub) podczas zwiększania dawki może dojść do wystąpienia nowych lub nasilenia się istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów hipermetabolizmu, takich jak nadpotliwość, drażliwość, lęk, bezsenność, koszmary, hipertermia, tachykardia, przejściowy wzrost skurczowego ciśnienia krwi lub biegunka (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Oceniono połączone dane dotyczące bezpieczeństwa z badań Triac Trial I i Triac Trial II, pochodzące od 63 pacjentów w wieku 0–17 lat. W momencie rozpoczęcia leczenia 30 pacjentów było w wieku poniżej 2 lat, 25 pacjentów w wieku 2–11 lat, a 8 pacjentów w wieku 12–17 lat. Z danych z badań klinicznych nie wynika, aby profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w jakiejkolwiek podpopulacji pacjentów pediatrycznych odbiegał od profilu bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić przedmiotowe i podmiotowe objawy stanu hipermetabolicznego. Objawy te ustępują w przypadku zmniejszenia dawki produktu leczniczego Emcitate lub tymczasowego przerwania leczenia.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony tarczycy, kod ATC: H03AA04

Mechanizm działania

Tyratrykol (kwas 3,3’,5-trójjodotyrooctowy) to występujący naturalnie w krwiobiegu metabolit aktywnego hormonu tarczycy (T3) wykazujący z nim znaczne podobieństwo strukturalne, rozkładany w tym samym szlaku (dejodowanie i sprzęganie) oraz eliminowany z żółcią i moczem. Tyratrykol wykazuje aktywność biologiczną: z dużym powinowactwem wiąże receptory TRα i TRβ hormonów tarczycy oraz ma działanie biologiczne zbliżone do działania T3, choć wykazuje inną swoistość tkankową. Wykazano, że tyratrykol – w odróżnieniu od T3 i T4 – może wnikać do zależnych od MCT8 komórek pozbawionych prawidłowego transportera MCT8. Dzięki temu tyratrykol może zastąpić T3 w obrębie zależnych od MCT8 tkanek i przywrócić w nich prawidłową aktywność hormonów tarczycy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ tyratrykolu w leczeniu pacjentów z niedoborem MCT8 oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z pojedynczą grupą (Triac Trial I) z udziałem 46 pacjentów leczonych przez maksymalnie 12 miesięcy z użyciem dawki tyratrykolu indywidualnie dobranej na podstawie stężenia T3 w surowicy (zakres docelowy: 1,4–2,5 nmol/l). Mediana wieku włączonych pacjentów wynosiła 7,1 roku, a zakres wynosił od 10 miesięcy do 66,8 roku. Czterdziestu (40) pacjentów leczono przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana podawanej dobowej dawki podtrzymującej wynosiła 700 mikrogramów (38,9 mikrogramów/kg mc.), a zakres wynosił od 350 mikrogramów do 2100 mikrogramów. Leczenie tyratrykolem powodowało zmniejszenie średniego stężenia T3 w surowicy z 4,97 nmol/l w punkcie wyjściowym do 1,82 nmol/l w miesiącu 12 (zakres docelowy: 1,4–2,5 nmol/l). W przypadku wszystkich 45 pacjentów, u których oznaczano stężenie T3 po punkcie wyjściowym, wystąpił spadek tego stężenia między punktem wyjściowym a miesiącem 12. (albo ostatnim dostępnym pomiarem). W miesiącu 12. (lub w ostatnim dostępnym pomiarze) u 25 z 45 (56%) pacjentów stężenie T3 w surowicy zawierało się w zakresie docelowym, u 13 z 45 (29%) pacjentów leżało poniżej zakresu docelowego, a u 7 z 45 (16%) pacjentów – powyżej zakresu docelowego. Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego zebrano w tabeli 4. i przedstawiono na rycinie 1.

Tabela 4. Średnia zmiana stężenia T3 w surowicy w okresie od punktu wyjściowego do miesiąca 12 w badaniu Triac Trial I (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem [ITT])

Zmienna	N	Punkt wyjściowy – średnia (SD)	Miesiąc 12. – średnia (SD)	Różnica średniej [95% przedział ufności (CI)]	Wartość p
Stężenie T3 w surowicy (nmol/l)	45=	4,97 (1,55)=	1,82 (0,69)=	J3,15 [J3,62; J2,68]=	<0,0001==

Rycina 1. Stężenie T3 w surowicy w punkcie wyjściowym i w miesiącu 12. w badaniu Triac Trial I (populacja ITT)

=)/lolmn(yciworus=w3TeineżętS
	Zmiany osobnicze w miesiącu 12. lub w ostatnim dostępnym pom Zakres docelowy (1,4–2,5 nmol/l) Wyjściowe stężenie T3 T3 powyżej górnej wartości zakresu docelowego T3 w zakresie docelowym T3 poniżej dolnej wartości zakresu docelowego	iarze

Tabela 5. Pozostałe hormony tarczycy – analiza średniej zmiany między punktem wyjściowym a miesiącem 12. w badaniu Triac Trial I (populacja ITT)

Zmienna	N	Punkt wyjściowy – średnia (SD)	Miesiąc 12. – średnia (SD)	Różnica średniej [95% przedział ufności (CI)]	Wartość p
TSH (mj./l)	45	2,91 (1,68)	1,02 (1,14)	-1,89 [-2,39; -1,39]	<0,0001
Wolna T4 (pmol/l)	45	9,68 (2,96)	3,39 (1,60)	-6,28 [-7,15; -5,41]	<0,0001
Całkowita T4 (nmol/l)	45	55,96 (12,95)	24,38 (9,44)	-31,58 [-35,15; -28,01]	<0,0001
rT3 (nmol/l)	45	0,12 (0,10)	0,04 (0,04)	-0,08 [-0,10; -0,05]	<0,0001

W badaniu Triac Trial I wskaźnik Z dla średniej masy ciała dla wieku pacjenta z niedoborem MCT8 (porównujący pacjentów z niedoborem MCT8 leczonych i nieleczonych tyratrykolem) wzrósł od 0,46 w punkcie wyjściowym do 0,96 w miesiącu 12. (średnia zmiana 0,51; 95% CI: 0,25, 0,76), podczas gdy wskaźnik Z dla średniej masy ciała dla wieku (porównujący pacjentów z niedoborem MCT8 leczonych tyratrykolem ze zdrową populacją) wzrósł umiarkowanie od -2,85 w punkcie wyjściowym do -2,63 w miesiącu 12. (średnia zmiana 0,22; 95% CI: -0,01, 0,45). Wyniki były zbliżone u pacjentów korzystających i niekorzystających ze zgłębnika żołądkowo-jelitowego w punkcie wyjściowym. Ogółem u 40 z 45 (89%) pacjentów masa ciała wzrosła; u 28 z 45 (62%) pacjentów wzrósł wskaźnik Z dla masy ciała dla wieku, a u 28 z 36 (78%) pacjentów wzrósł wskaźnik Z dla masy ciała dla wieku pacjenta z niedoborem MCT8.

U pacjentów w wieku poniżej 2,5 roku, na podstawie danych dotyczących nielicznych osób, wskaźnik Z dla średniej masy ciała dla wieku pacjenta z niedoborem MCT8 wzrósł od -0,10 w punkcie wyjściowym do 0,41 w miesiącu 12. (n=3), podczas gdy wskaźnik Z dla średniej masy ciała dla wieku wzrósł umiarkowanie od -1,65 w punkcie wyjściowym do -1,61 w miesiącu 12 (n=4).

Średnia spoczynkowa częstość akcji serca zmalała ze 112,4/min w punkcie wyjściowym do 103,5/min w miesiącu 12. (średnia zmiana -8,9/min; 95% CI: -15,6, -2,3), podczas gdy wskaźnik Z dla średniej częstości akcji serca dla wieku (porównujący pacjentów z niedoborem MCT8 leczonych tyratrykolem ze zdrową populacją) spadł z 1,72 w punkcie wyjściowym do 1,38 w miesiącu 12. (średnia zmiana - 0,33; 95% CI: -0,77, 0,10). U pacjentów z tachykardią w punkcie wyjściowym średnia spoczynkowa częstość akcji serca obniżyła się ze 131,4/min w punkcie wyjściowym do 109,6/min w miesiącu 12. (średnia zmiana -21,9/min; 95% CI: -30,0, -13,8), podczas gdy wskaźnik Z dla średniej częstości akcji serca dla wieku zmalał od 2,80 w punkcie wyjściowym do 1,75 w miesiącu 12. (średnia zmiana -1,05; 95% CI: -1,55, -0,54). Łącznie u 23 z 34 (67%) pacjentów odnotowano spadek spoczynkowej częstości akcji serca. U 15 z 16 (94%) pacjentów z tachykardią w punkcie wyjściowym nastąpił spadek spoczynkowej częstości akcji serca.

Średnie skurczowe ciśnienie krwi zmalało ze 107,1 mmHg w punkcie wyjściowym do 103,0 mmHg w miesiącu 12 (średnia zmiana -4,1 mmHg, 95% CI: -8,1, 0,1). U pacjentów z nadciśnieniem średnie skurczowe ciśnienie krwi spadło ze 110,9 mmHg w punkcie wyjściowym do 102,5 mmHg w miesiącu 12. (średnia zmiana -8,4 mmHg, 95% CI: -11,7, -5,0). Odsetek pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zmniejszył się z 40% w punkcie wyjściowym do 17% w miesiącu 12. (p=0,02). Łącznie u 24 z 35 (69%) pacjentów odnotowano spadek skurczowego ciśnienia krwi. U 12 z 12 (100%) pacjentów z nadciśnieniem w punkcie wyjściowym odnotowano spadek skurczowego ciśnienia krwi.

W badaniu Triac Trial I u wszystkich pacjentów (45 z 45; 100%) nastąpiła poprawa co najmniej jednego z następujących parametrów: masa ciała, spoczynkowa częstość akcji serca lub skurczowe ciśnienie krwi, a u 31 z 45 (69%) pacjentów poprawie uległy co najmniej dwa z tych trzech parametrów. Łącznie u 39 z 45 (87%) pacjentów nastąpiła poprawa co najmniej jednego z następujących parametrów: wskaźnik Z masy ciała dla wieku pacjenta z niedoborem MCT8, wskaźnik Z spoczynkowej częstości akcji serca lub wskaźnik Z skurczowego ciśnienia krwi, a u 21 z 45 (47%) pacjentów poprawie uległy co najmniej dwa z tych trzech parametrów.

Średnia liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych w 24-godzinnym badaniu EKG spadła z 899,7 skurczów na 24 godziny w punkcie wyjściowym do 313,9 skurczów na 24 godziny w miesiącu 12. (średnia zmiana -586; 95% CI: -955, -217).

Stężenie kinazy kreatynowej wzrosło ze 108 j./l w punkcie wyjściowym do 160,7 j./l w miesiącu 12. (średnia zmiana 52,7; 95% CI: 27,3, 78,1; p=0,0001).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Tyratrykol ulega szybkiemu wchłanianiu z medianą t max wynoszącą 0,5 godz. po podaniu doustnym dawek z zakresu 175–1050 mikrogramów zdrowym ochotnikom będącym na czczo.

Dystrybucja

Stopień wiązania tyratrykolu z białkami osocza w warunkach in vitro jest znaczny i wynosi >99% w przypadku osocza ludzkiego. Biodostępność tyratrykolu (F) wynosząca 67 ±6% sugeruje, że tyratrykol dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego.

Metabolizm

Tyratrykol to naturalnie występujący w krwiobiegu metabolit aktywnego T3 o znacznym podobieństwie strukturalnym do tego hormonu i metabolizowany w tym samym szlaku. Główny szlak metaboliczny tyratrykolu u człowieka przebiega etapowo przez dejodowanie, siarczanowanie i glukuronidację, głównie w wątrobie, podobnie jak ma to miejsce w przypadku T3.

Eliminacja

Po osiągnięciu C max stężenie w surowicy zwykle malało dwufazowo i pozostawało oznaczalne przez 3–48 godzin po podaniu dawki. Średnia geometryczna t ½ wynosiła między 13,3 a 14,0 godz. odpowiednio dla dawek 350 mikrogramów i 1050 mikrogramów. Tyratrykol ulega wydalaniu z żółcią i moczem.

Liniowość

C max po podaniu dawek 175 mikrogramów, 350 mikrogramów i 1050 mikrogramów (około 2– 13,5 mikrogramów/kg mc.) zwiększało się proporcjonalnie do dawki, podczas gdy pole pod krzywą (AUC) zwiększało się nieco bardziej niż proporcjonalne wraz ze wzrostem dawki.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym oceniającym działanie tyratrykolu u pacjentów z niedoborem MCT8 dawka była dostosowywana indywidualnie na podstawie stężenia T3.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań potencjału rakotwórczego tyratrykolu. W teście Amesa z bakteriami salmonelli tyratrykol nie wykazywał aktywności mutagennej i nie powodował większego występowania aberracji chromosomowych w testach in vitro oraz in vivo.

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego wykazały śmiertelność zarodków u królików oraz śmiertelność zarodków i strukturalne uszkodzenie mięśnia sercowego u szczurów. Przy porównywaniu dawki w mg na pole powierzchni ciała (BSA) poziomy dawkowania, przy których nie obserwuje się szkodliwych zmian (NOAEL), w badaniach na szczurach i królikach były odpowiednio nieco niższe i nieco wyższe niż najwyższa dawka stosowania u pacjentów dorosłych w warunkach klinicznych.

W badaniu na samcach i samicach szczurów nie zaobserwowano wpływu na zdolność do krycia ani płodność po podaniu dużych, pod innymi względami toksycznych dawek tyratrykolu.

6.1 Substancje pomocnicze

Laktoza jednowodna Wapnia wodorofosforan Skrobia kukurydziana Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

Po zawieszeniu: Zawiesinę (30 ml) można przechowywać w szklance w temperaturze poniżej 25°C przez maksymalnie 4 godziny. Przed podaniem należy ją odtworzyć, mieszając przez minutę za pomocą łyżeczki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po zawieszeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z PCW/aluminium.

Wielkość opakowania: 60 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produkt leczniczy można podawać przez zgłębnik żołądkowo-jelitowy. Badano podawanie produktu przez zgłębnik silikonowy (śr. 12 French, maksymalna długość 34) do przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) oraz poliuretanowe zgłębniki nosowo-żołądkowe (NG; śr. 6 French i 8 French, maksymalna długość 56 cm). Nie badano podawania produktu leczniczego za pomocą innych zgłębników lub zgłębników wykonanych z innych materiałów. Do płukania zaleca się używać 3 ml wody.

7. Podmiot odpowiedzialny

Rare Thyroid Therapeutics International AB Klara Norra Kyrkogata 26 111 22 Sztokholm Szwecja

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1897/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.