Empliciti

Empliciti 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka z proszkiem zawiera 300 mg elotuzumabu*.

Empliciti 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka z proszkiem zawiera 400 mg elotuzumabu.

Po rekonstytucji, każdy ml koncentratu zawiera 25 mg elotuzumabu.

• Elotuzumab jest wytwarzany przez komórki linii NS0 z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek występuje jako biała lub biaława bryłka, rozdrobniona bądź w całości.

Produkt leczniczy Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej jedną terapię (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Produkt leczniczy Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie terapie w tym zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Leczenie elotuzumabem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Premedykacja w celu zapobiegania reakcjom związanym z podaniem wlewu (ang. infusion related reaction, IRR)

U pacjentów należy zastosować następującą premedykację na 45–90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti (patrz punkt 4.4):

• Deksametazon 8 mg dożylnie
• Antagonista receptora H1: difenhydramina (25–50 mg doustnie lub dożylnie) bądź równoważną ilość innego antagonisty receptora H1.
• Antagonista receptora H2: ranitydyna (50 mg dożylnie lub 150 mg doustnie) bądź równoważną ilość innego antagonisty receptora H2.
• Paracetamol (650–1 000 mg doustnie).

Postępowanie w przypadku IRR

W przypadku wystąpienia IRR stopnia ≥ 2. podczas podawania produktu Empliciti wlew należy przerwać. Po zmniejszeniu nasilenia reakcji do stopnia ≤ 1. wlew produktu Empliciti należy wznowić z prędkością 0,5 ml/min i można go stopniowo zwiększać w tempie 0,5 ml/min co 30 minut, monitorując jego tolerancję do prędkości wlewu, przy jakiej wystąpiła IRR. Jeśli nie nastąpi nawrót IRR, można kontynuować zwiększanie prędkości wlewu (patrz Tabele 3. i 4.).

U pacjentów, u których wystąpiła IRR, należy monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti. W przypadku ponownego wystąpienia IRR, wlew produktu Empliciti należy przerwać i nie wznawiać już tego dnia (patrz punkt 4.4). Bardzo ciężkie IRR (stopnia ≥ 3.) mogą wymagać całkowitego zakończenia terapii produktem Empliciti i zastosowania leczenia doraźnego.

Dawkowanie w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

Czas trwania każdego cyklu leczenia wynosi 28 dni, schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 1. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych objawów toksyczności.

Zalecana dawka produktu Empliciti wynosi 10 mg/kg masy ciała (mc.), podawana dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle leczenia, a następnie co 2 tygodnie w 1. i 15. dniu.

Zalecana dawka lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie, raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawana co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti, gdy podawane są w tym samym dniu.

Deksametazon należy podawać według następującego schematu:

• W dni, w które produkt Empliciti jest podawany, deksametazon należy podawać w dawce 28 mg doustnie, raz na dobę, od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti w 1., 8., 15. i 22. dniu powtarzanych 28-dniowych cykli.
• W dni, w które produkt Empliciti nie jest podawany, natomiast zaplanowane jest podanie dawki deksametazonu (8. i 22. dzień cyklu 3. i wszystkich kolejnych cykli), deksametazon należy podawać w dawce 40 mg doustnie.

Tabela 1.: Zalecany schemat dawkowania produktu Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

Cykl	28-dniowe cykle 1. i 2.				28-dniowe cykle 3. i kolejne
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22.	1.	8.	15.	22.
Premedykacja	✓	✓	✓	✓	✓		✓
Empliciti (mg/kg mc.) podanie dożylne	10	10	10	10	10		10
Lenalidomid (25 mg) podanie doustne	1.–21. dzień				1.–21. dzień
Deksametazon (mg) podanie doustne	28	28	28	28	28	40	28	40
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22.	1.	8.	15.	22.

Dodatkowe informacje dotyczące lenalidomidu i deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Dawkowanie w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem

Czas trwania każdego cyklu leczenia wynosi 28 dni, schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 2.

Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych objawów toksyczności.

Zalecana dawka produktu Empliciti wynosi 10 mg/kg mc., podawana dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle, a następnie 20 mg/kg mc. podawane w 1. dniu każdego cyklu leczenia.

Zalecana dawka pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie, raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawana co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti, gdy podawane są w tym samym dniu.

Podawanie deksametazonu u dorosłych w wieku ≤ 75 lat i w wieku > 75 lat

• W dniach, w których podawany jest produkt Empliciti, pacjentom w wieku ≤ 75 lat należy podać deksametazon w dawce 28 mg doustnie od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti, a w przypadku pacjentów w wieku > 75 lat należy podać deksametazon w dawce 8 mg doustnie od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti.
• W dni, w które produkt Empliciti nie jest podawany, natomiast zaplanowane jest podanie dawki deksametazonu (8., 15. i 22. dzień cyklu 3. i wszystkich kolejnych cykli), deksametazon należy podawać w dawce 40 mg doustnie pacjentom w wieku ≤ 75 lat i w dawce 20 mg doustnie pacjentom w wieku > 75 lat.

Tabela 2.: Zalecany schemat dawkowania produktu Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem

Cykl	28-dniowe cykle 1. i 2.				28-dniowe cykle 3. i kolejne
Dzień cyklu	1.	8	15	22	1	8	15	22
Premedykacja	✓	✓	✓	✓	✓
Empliciti (mg/kg mc.) podanie dożylne	10	10	10	10	20
Pomalidomid (4 mg) podanie doustne	1.–21. dzień				1.–21. dzień
Deksametazon (mg) podanie dożylne	8	8	8	8	8
Deksametazon (mg) podanie doustne ≤ 75 roku życia	28	28	28	28	28	40	40	40
Deksametazon (mg) podanie doustne > 75 roku życia	8	8	8	8	8	20	20	20
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22	1	8	15	22

Dodatkowe informacje dotyczące pomalidomidu i deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Instrukcje dotyczące prędkości podawania wlewu zamieszczono poniżej w punkcie Sposób podawania.

Opóźnienie podania dawki, przerwanie lub całkowite zakończenie leczenia

W przypadku opóźnienia, przerwania lub całkowitego zakończenia podawania jednego leku ze schematu, leczenie pozostałymi produktami leczniczymi można kontynuować zgodnie ze schematem. Natomiast w przypadku opóźnienia lub odstawienia doustnego lub dożylnego deksametazonu, decyzja o dalszym podawaniu produktu Empliciti powinna być oparta na ocenie klinicznej (np. ryzyka reakcji nadwrażliwości) (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Empliciti u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Empliciti u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są bardzo ograniczone. Podczas stosowania z pomalidomidem dawkę deksametazonu należy dostosować do wieku pacjenta. Patrz powyżej, Podawanie deksametazonu u dorosłych w wieku ≤ 75 lat i w wieku > 75 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu Empliciti u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60–89 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30–59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek bądź schyłkową, wymagającą dializy, niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Empliciti u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej (TB) ≤ od górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, bądź stężenie TB < 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT). Nie badano produktu Empliciti u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie TB > 1,5 do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie TB > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ma uzasadnienia stosowania produktu Empliciti u dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi.

Sposób podawania

Produkt Empliciti przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego.

Prędkość wlewu leku Empliciti 10 mg/kg mc.

Podawanie roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy rozpocząć z prędkością wlewu 0,5 ml/min. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania w sposób opisany w Tabeli 3. Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min.

Tabela 3.: Prędkość wlewu leku Empliciti 10 mg/kg mc.

Cykl 1., Dawka 1.		Cykl 1., Dawka 2.		Cykl 1., Dawka 3. i 4. i wszystkie kolejne cykle
Odstęp czasowy	Prędkość	Odstęp czasowy	Prędkość	Prędkość
0–30 min	0,5 ml/min	0–30 min	3 ml/min	5 ml/min*
30–60 min	1 ml/min	≥ 30 min	4 ml/min*
≥ 60 min	2 ml/min*	-	-

• Taką prędkość podawania należy utrzymać do zakończenia wlewu.

Prędkość wlewu leku Empliciti 20 mg/kg mc.

Podawanie roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy rozpocząć z prędkością wlewu 3 ml/min. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania w sposób opisany w Tabeli 4. Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min.

U pacjentów, którzy osiągną szybkość 5 ml/min dla dawki 10 mg/kg mc. należy zmniejszyć szybkość wlewu do 3 ml/min podczas pierwszego wlewu dawki 20 mg/kg mc.

Tabela 4.: Prędkość wlewu leku Empliciti 20 mg/kg mc.

1. dawka		2. dawka i kolejne
Odstęp czasowy	Prędkość	Prędkość
0–30 min	3 ml/min	5 ml/min*
≥ 30 min	4 ml/min*

• Taką prędkość podawania należy utrzymać do zakończenia wlewu.

Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu Empliciti przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

IRR

U pacjentów otrzymujących elotuzumab zgłaszano IRR (patrz punkt 4.8).

Przed podaniem wlewu produktu Empliciti należy zastosować premedykację złożoną z deksametazonu, antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i paracetamolu (patrz punkt 4.2 Premedykacja). Częstość występowania IRR była znacznie większa u pacjentów, u których nie stosowano premedykacji.

Jeśli nasilenie któregokolwiek z objawów IRR osiągnie stopień ≥ 2., należy przerwać podawanie wlewu produktu Empliciti i zastosować odpowiednie farmakologiczne leczenie objawowe. Należy monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti. Po ustąpieniu reakcji (objawy stopnia ≤ 1.) można wznowić podawanie wlewu produktu Empliciti z początkową prędkością 0,5 ml/min. Jeżeli nie nastąpi nawrót objawów, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać co 30 minut do maksymalnej prędkości 5 ml/min (patrz punkt 4.2 Sposób podawania).

Bardzo ciężkie IRR mogą powodować konieczność całkowitego zakończenia terapii produktem Empliciti i zastosowania leczenia doraźnego. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi IRR mogą przyjmować produkt Empliciti we wlewie ze zmniejszoną prędkością i pod starannym nadzorem (patrz punkt 4.2 Sposób podawania).

Warunki stosowania produktów leczniczych stosowanych z produktem Empliciti

Empliciti jest stosowany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi; z tego względu warunki stosowania tych produktów leczniczych obowiązują również w odniesieniu do terapii skojarzonej. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

Zakażenia

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim częstość występowania wszystkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować, a zakażenia leczyć zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

Wtórne złośliwe nowotwory pierwotne (ang. second primary malignancies, SPM)

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w którym porównywano leczenie produktem Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem z terapią lenalidomidem i deksametazonem (badanie CA204004), częstość występowania SPM, a w szczególności guzów litych i nieczerniakowego raka skóry, była większa w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti (patrz punkt 4.8). Wiadomo, że przypadki SPM są związane z ekspozycją na lenalidomid, która była przedłużona w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pacjentami stosującymi lenalidomid i deksametazon. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu leczonych grupach. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia rozwoju SPM.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 3,92 mg sodu w fiolce 300 mg lub 5,23 mg w fiolce 400 mg, co odpowiada 0,2% lub 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych. Uważa się, że produkt leczniczy Empliciti, jako humanizowane przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani przez inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę produktu Empliciti.

Produkt Empliciti może być wykrywany w oznaczeniach białek surowicy metodą elektroforezy (ang. serum protein electrophoresis, SPEP) i immunofiksacji u pacjentów ze szpiczakiem i może utrudniać prawidłową klasyfikację odpowiedzi na leczenie. Obecność elotuzumabu w surowicy pacjenta może przyczynić się do pojawienia się małego piku we wczesnej frakcji gamma w badaniu SPEP, który jest IgGƙ w immunofiksacji surowicy. To zafałszowanie wyników badań może mieć wpływ na możliwość ustalenia całkowitej remisji i możliwego nawrotu po wystąpieniu całkowitej remisji u pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa.

W przypadku wykrycia dodatkowych pików w immunofiksacji surowicy, należy wykluczyć możliwość gammapatii biklonalnej.

Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Nie należy stosować produktu Empliciti u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 120 dni po jego zakończeniu.

Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 180 dni po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym a nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Nie ma doświadczenia ze stosowaniem elotuzumabu u kobiet w ciąży. Elotuzumab będzie podawany w połączeniu z lenalidomidem, który jest przeciwwskazany w ciąży. Nie są dostępne dane z badań na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję z powodu braku odpowiedniego modelu zwierzęcego. Nie należy stosować produktu Empliciti w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem.

Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti. W przypadku stosowania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem istnieje ryzyko uszkodzenia płodu, w tym ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych związanych ze stosowaniem tych leków. Konieczne jest przestrzeganie wymagań dotyczących zapobiegania ciąży, w tym wykonywania testów ciążowych i stosowania antykoncepcji. Lenalidomid i pomalidomid są obecne we krwi i nasieniu pacjentów przyjmujących ten lek. W Charakterystyce Produktu Leczniczego można znaleźć wymagania dotyczące antykoncepcji, zdefiniowane z powodu obecności i przekazywania leku z nasieniem, a także dodatkowe informacje. Pacjenci przyjmujący produkt Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem powinni przestrzegać zasad programu zapobiegania ciąży obowiązującego odpowiednio w przypadku leczenia lenalidomidem lub pomalidomidem.

Karmienie piersią

Nie przewiduje się, aby elotuzumab przenikał do mleka ludzkiego. Elotuzumab będzie podawany w połączeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem i dlatego ze względu na stosowanie lenalidomidu lub pomalidomidu należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie prowadzono badań oceniających wpływ elotuzumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ elotuzumabu na płodność mężczyzn i kobiet.

Na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych nie przewiduje się, aby produkt Empliciti miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, u których występują IRR, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani obsługiwali maszyn do momentu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa elotuzumabu zostały oszacowane na podstawie danych uzyskanych od łącznie 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych elotuzumabem w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (451 pacjentów), bortezomibem i deksametazonem (103 pacjentów) lub pomalidomidem i deksametazonem (128 pacjentów), uczestniczących w 8 badaniach klinicznych. Większość działań niepożądanych wykazywała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1.

lub 2.).

Najcięższym działaniem niepożądanym, które może wystąpić podczas leczenia elotuzumabem, jest zapalenie płuc.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u > 10% pacjentów) podczas leczenia elotuzumabem były IRR, biegunka, półpasiec, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, kaszel, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, limfopenia i zmniejszenie masy ciała.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 5. przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, których leczono elotuzumabem w 8 badaniach klinicznych.

Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z malejącym nasileniem.

Tabela 5.: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem Empliciti

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Całkowita częstość	Częstość występowania w stopniu 3./4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucᵃ	Bardzo często	Często
	Półpasiecᵇ	Często	Niezbyt często
	Zapalenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	Często
	Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopeniaᶜ	Bardzo często	Często
	Leukopenia	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często	Niezbyt często
	Nadwrażliwość	Często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Zmiany nastroju	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
	Niedoczulica	Często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepica żył głębokich	Często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszelᵈ	Bardzo często	Niezbyt często
	Ból w jamie ustno-gardłowej	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nocne poty	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej	Często	Często
	Zmęczenie	Bardzo często	Często
	Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcja na wlew	Często	Niezbyt często

ᵃ Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc.

ᵇ Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca.

ᶜ Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i spadek liczby limfocytów.

ᵈ Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi.

W Tabeli 6. przedstawiono zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych (wszystkie stopnie i stopnia 3./4.) w Badaniu CA204004, badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim porównującym leczenie produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) do leczenia lenalidomidem i deksametazonem (N = 317).

Tabela 6.: Zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Empliciti w porównaniu z pacjentami leczonymi lenalidomidem i deksametazonem [obejmuje wielokrotne wystąpienia powikłań u wszystkich leczonych pacjentów] w badaniu CA204004

	Empliciti + Lenalidomid i Deksametazon N = 318 Wszystkie stopnie Stopień 3/4				Lenalidomid i Deksametazon N = 317 Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)
Biegunka	303	59,2	19	3,7	206	49,3	13	3,1
Gorączka	220	43,0	8	1,6	116	27,7	10	2,4
Zmęczenie	205	40,0	33	6,4	145	34,7	26	6,2
Kaszelᵃ	170	33,2	1	0,2	85	20,3	-	-
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	151	29,5	-	-	116	27,7	-	-
Zapalenie górnych dróg oddechowych	129	25,2	2	0,4	95	22,7	4	1,0
Limfopeniaᵇ	90	17,6	65	12,7	57	13,6	31	7,4
Ból głowy	88	17,2	1	0,2	40	9,6	1	0,2
Zapalenie płucᶜ	80	15,6	54	10,5	54	12,9	34	8,1
Leukopenia	70	13,7	19	3,7	65	15,5	21	5,0
Półpasiecᵈ	51	10,0	5	1,0	24	5,7	3	0,7
Ból w jamie ustno-gardłowej	45	8,8	-	-	17	4,1	-	-
Zmniejszenie masy ciała	44	8,6	4	0,8	20	4,8	-	-
Nocne poty	31	6,1	-	-	12	2,9	-	-
Ból w klatce piersiowej	29	5,7	2	0,4	12	2,9	1	0,2
Zakrzepica żył głębokich	26	5,1	18	3,5	12	2,9	7	1,7
Niedoczulica	25	4,9	1	0,2	12	2,9	-	-
Zmiany nastroju	23	4,5	-	-	8	1,9	-	-
Nadwrażliwość	10	2,0	-	-	4	1,0	1	0,2

ᵃ Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi.

ᵇ Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów.

ᶜ Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc.

ᵈ Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca.

W Tabeli 7. przedstawiono zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych (wszystkie stopnie i stopnia 3./4.) w badaniu CA204125, badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim porównującym leczenie produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) do leczenia pomalidomidem i deksametazonem (N = 55).

Tabela 7.: Zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Empliciti w porównaniu z pacjentami leczonymi pomalidomidem i deksametazonem [obejmuje wielokrotne wystąpienia powikłań u wszystkich leczonych pacjentów] w badaniu CA204125

	Empliciti + Lenalidomid i Deksametazon N = 60 Wszystkie stopnie Stopień 3/4				Lenalidomid i Deksametazon N = 55 Wszystkie stopnie Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)	Liczba zdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pacjentolat)
Kaszelᵃ	12	25,2	1	2,1	9	26,2	-	-
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	12	25,2	-	-	10	29,1	-	-
Zapalenie górnych dróg oddechowych	9	18,9	-	-	10	29,1	1	2,9
Leukopenia	13	27,3	9	18,9	3	8,7	2	5,8
Limfopeniaᵇ	10	21,0	6	12,6	1	2,9	1	2,9
Zapalenie płucᶜ	6	12,6	4	8,4	9	26,2	8	23,3
Półpasiecᵈ	5	10,5	-	-	3	8,7	-	-
Reakcja na wlew	2	4,2	1	2,1	1	2,9	-	-
Ból w klatce piersiowej	2	4,2	-	-	1	2,9	-	-
Nocne poty	1	2,1	-	-	-	0,0	-	-
Niedoczulica	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-
Zmiany nastroju	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-

ᵃ Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi.

ᵇ Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów.

ᶜ Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc.

ᵈ Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca.

Opis wybranych działań niepożądanych

IRR

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim IRR zgłaszano u około 10% pacjentów poddanych premedykacji, leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 3% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) (patrz punkt 4.4). IRR o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały z częstością > 50% u pacjentów, u których nie stosowano premedykacji. Wszystkie zgłaszane IRR były stopnia ≤ 3. IRR stopnia 3. wystąpiły u 1% pacjentów. W badaniu CA204004 najczęstsze objawy IRR obejmowały gorączkę, dreszcze i nadciśnienie tętnicze. U pięciu procent (5%) pacjentów konieczne było przerwanie podawania produktu Empliciti na średnio 25 minut z powodu wystąpienia IRR, a u 1% pacjentów odstawiono całkowicie leczenie z powodu tych reakcji. Wśród pacjentów, u których wystąpiła IRR, u 70% pacjentów (23/33) reakcja ta wystąpiła podczas podawania pierwszej dawki. W badaniu CA204125 wszystkie zgłoszone IRR wystąpiły w czasie pierwszego cyklu leczenia i były ≤ stopnia 2.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa w przypadku leczenia produktem Empliciti w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (badanie CA204004) zakażenia zgłaszano odpowiednio u 81,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) i u 74,4% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Zakażenia stopnia 3. do 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 24,3% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Zakażenia zakończone zgonem występowały rzadko i zgłaszano je u 2,5% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem oraz u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Częstość występowania zapalenia płuc była większa w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z grupą leczoną lenalidomidem i deksametazonem, i wynosiła odpowiednio 15,1% vs 11,7%, przy czym odsetek przypadków zakończonych zgonem wynosił 0,6% vs 0%.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (CA204125) zakażenia zgłaszano odpowiednio u 65% pacjentów w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) i u 65,5% pacjentów w grupie leczonej pomalidomidem i deksametazonem (N = 55). Zakażenia stopnia 3. do 4. obserwowano odpowiednio u 13,3% i 21,8% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych pomalidomidem i deksametazonem. Zakażenia zakończone zgonem (tj. zakażenia stopnia 5.) występowały rzadko i zgłaszano je u 5% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem oraz u 3,6% pacjentów leczonych pomalidomidem i deksametazonem.

SPM

Częstość występowania SPM była większa w przypadku leczenia produktem Empliciti w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim badanie CA204004) przypadki inwazyjnych SPM obserwowano u 6,9% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 4,1% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Wiadomo, że przypadki SPM są związane z ekspozycją na lenalidomid, która była przedłużona w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pacjentami leczonymi lenalidomidem i deksametazonem. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu leczonych grupach (1,6%). Guzy lite zgłaszano odpowiednio u 2,5% i 1,9% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Nieczerniakowego raka skóry zgłaszano odpowiednio u 3,1% i 1,6% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem.

Nie stwierdzono przypadków drugiego, pierwotnego nowotworu (ang. Second Primary Malignancy - SPM) u pacjentów w grupie badanej leczonej produktem Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60), natomiast stwierdzono 1 (1,8%) przypadek w grupie leczonej pomalidomidem i deksametazonem (N = 55) w badaniu CA204125.

Zakrzepica żył głębokich

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (badanie CA204004), zakrzepicę żył głębokich odnotowano u 7,2% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 3,8% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Wśród pacjentów leczonych aspiryną, zakrzepicę żył głębokich odnotowano u 4,1% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (E-Ld) oraz u 1,4% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (Ld). U pacjentów przyjmujących profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową częstość zakrzepicy żył głębokich obserwowana między leczonymi grupami była podobna (2,2% w obu grupach leczonych), a u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K częstość wynosiła 0% u pacjentów leczonych schematem E-Ld oraz 6,7% u pacjentów leczonych schematem Ld.

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na produkt Empliciti.

W grupie 390 pacjentów uczestniczących w czterech badaniach klinicznych, których leczono produktem Empliciti i u których oceniono obecność przeciwciał przeciwko produktowi, u 72 pacjentów (18,5%) uzyskano dodatni wynik oznaczenia tych przeciwciał pojawiających się w trakcie leczenia w badaniu metodą elektrochemiluminescencyjną (ang. electrochemiluminescent ECL). Przeciwciała neutralizujące wykryto u 19 na 299 pacjentów uczestniczących w badaniu CA204004. U większości pacjentów reakcje immunologiczne wystąpiły na wczesnym etapie leczenia, miały charakterystykę przemijającą i ustąpiły w ciągu 2 do 4 miesięcy. Nie znaleziono wyraźnych dowodów na potwierdzenie związku przyczynowo-skutkowego między zmienionymi profilami farmakokinetyki, skuteczności lub toksyczności a rozwojem przeciwciał przeciwko produktowi na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i zależności między ekspozycją a odpowiedzią na lek.

W grupie 53 pacjentów uczestniczących w badaniu CA204125, których leczono produktem Empliciti i u których oceniono obecność przeciwciał przeciwko produktowi, u 19 pacjentów (36%) uzyskano dodatni wynik oznaczenia tych przeciwciał wykrywanych w trakcie leczenia w badaniu metodą ECL, przy czym u 1 pacjenta dodatni wynik utrzymywał się. U tych 19 pacjentów przeciwciała przeciw lekowi pojawiły się w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Empliciti. Przeciwciała skierowane przeciw lekowi zanikły po upływie 2 do 3 miesięcy u 18 (95%) spośród 19 pacjentów. Obecność przeciwciał neutralizujących stwierdzono u 2 spośród 53 pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U jednego pacjenta zgłoszono przedawkowanie elotuzumabu w dawce 23,3 mg/kg mc. stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem. U pacjenta tego nie wystąpiły objawy, nie wymagał on żadnego leczenia z powodu przedawkowania i mógł kontynuować terapię elotuzumabem.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami. Kod ATC: L01FX08.

Mechanizm działania

Elotuzumab jest immunostymulującym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, którego działanie jest specyficznie ukierunkowane na białko należące do rodziny cząsteczek sygnalizujących aktywację limfocytów 7 (SLAMF7). Ekspresja białka SLAMF7 jest bardzo wysoka w komórkach szpiczaka mnogiego, niezależnie od nieprawidłowości cytogenetycznych. Ekspresja białka SLAMF7 jest obserwowana również w komórkach NK (ang. natural killer, NK), prawidłowych komórkach plazmatycznych i innych komórkach układu odpornościowego, w tym w niektórych podgrupach limfocytów T, monocytach, limfocytach B, makrofagach i pDC (plazmocytoidalne komórki dendrytyczne), lecz nie jest wykrywana w prawidłowych tkankach miąższowych ani krwiotwórczych komórkach macierzystych.

Elotuzumab bezpośrednio aktywuje komórki NK zarówno poprzez szlak SLAMF7, jak i receptory Fc, wzmacniając działanie przeciwszpiczakowe w warunkach in vitro. Działanie elotuzumabu jest również skierowane na białko SLAMF7 w komórkach szpiczakowych i przez interakcję z receptorami Fc na specyficznych komórkach układu immunologicznego przyczynia się do zabijania komórek szpiczakowych na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), w której pośredniczą komórki NK i na drodze fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. macrophage mediated antibody dependant cellular phagocytosis - ADCP), w której uczestniczą makrofagi. W modelach nieklinicznych elotuzumab wykazywał działanie synergiczne, gdy był stosowany w połączeniu z lenalidomidem, pomalidomidem lub bortezomibem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (CA204004).

Badanie CA204004 jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa produktu Empliciti stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (E-Ld) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną do trzech terapii. U wszystkich pacjentów udokumentowano progresję choroby po zastosowaniu ostatniej terapii. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą oporną na leczenie lenalidomidem, a 6% pacjentów leczonych było wcześniej lenalidomidem. Pacjenci musieli zakończyć okres rekonwalescencji po przeszczepie trwający minimalnie 12 tygodni w przypadku autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) i 16 tygodni w przypadku alogenicznego SCT. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z amyloidozą w obrębie serca lub z białaczką plazmocytową.

Kwalifikujących się do oceny pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub terapii lenalidomidem i deksametazonem (Ld). Leczenie podawano w 4-tygodniowych cyklach do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Elotuzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 cykle, a następnie co 2 tygodnie. Przed podaniem wlewu produktu Empliciti podawano deksametazon w dawce podzielonej: 28 mg doustnie i 8 mg dożylnie. W grupie kontrolnej i w tygodniach, w które nie stosowano produktu Empliciti, podawano deksametazon w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 40 mg raz w tygodniu. Lenalidomid w dawce 25 mg podawano doustnie raz na dobę przez pierwsze 3 tygodnie każdego cyklu. Ocenę odpowiedzi guza na leczenie przeprowadzano co 4 tygodnie.

Łącznie zrandomizowano do leczenia 646 pacjentów: 321 pacjentów do stosowania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem oraz 325 pacjentów do stosowania lenalidomidu i deksametazonu.

Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem demograficznym oraz charakterystyki wyjściowej. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres od 37 do 91); 57% pacjentów było w wieku powyżej 65. roku życia, 60% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% badanej populacji było rasy białej, 10% azjatyckiej, a 4% czarnej. Według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System, ISS) szpiczak w stadium I występował u 43% pacjentów, w stadium II u 32% pacjentów i w stadium III u 21% pacjentów. Kategorie wysokiego ryzyka cytogenetycznego: del17p i t(4;14) stwierdzono odpowiednio u 32% i 9% pacjentów. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2. U trzydziestu pięciu procent (35%) pacjentów stwierdzono oporność na leczenie (progresja w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu), a u 65% nastąpił nawrót choroby (progresja po 60 dniach od ostatnio stosowanego leczenia). Wcześniejsze terapie obejmowały: przeszczepienie komórek macierzystych (55%), leczenie bortezomibem (70%), melfalanem (65%), talidomidem (48%) i lenalidomidem (6%).

Pierwszorzędowe punkty końcowe tego badania: czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), oceniane na podstawie ryzyka względnego, oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określono na podstawie ocen przeprowadzonych przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych Niezależną Komisję Rewizyjną (ang. Independent Review Committee - IRC). W Tabeli 8. i na Rycinie 1. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 19 w grupie stosującej produkt Empliciti i 14 w grupie stosującej leczenie porównawcze.

Przeżycie całkowite (ang. overall survival - OS) było drugorzędowym punktem końcowym w uprzednio zaplanowanej analizie końcowej wartości OS, po wystąpieniu co najmniej 427 zgonów.

Tabela 8.: Wyniki skuteczności w badaniu CA204004

	E-Ld N = 321	Ld N = 325
PFS (ITT)
Współczynnik ryzyka [97,61% CI]	0,68 [0,55; 0,85]
wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rankᵃ	0,0001
1-roczny współczynnik PFS (%) [95% CI]	68 [63; 73]	56 [50; 61]
2-letni współczynnik PFS (%) [95% CI]	39 [34; 45]	26 [21; 31]
3-letni współczynnik PFSᵇ(%) [95% CI]	23 [18; 28]	15 [10; 20]
Mediana PFS w miesiącach [95% CI]	18,5 [16,5; 21,4]	14,3 [12,0; 16,0]
Odpowiedź
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)ᶜ n (%) [95% CI]	252 (78,5) [73,6; 82,9]	213 (65,5) [60,1; 70,7]
wartość pᵈ	0,0002
Odpowiedź całkowita (CR + sCR)ᵉ n (%)	14 (4,4)ᶠ	24 (7,4)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n (%)	91 (28,3)	67 (20,6)
Odpowiedź częściowa (RR/PR) n (%)	147 (45,8)	122 (37,5)
Odpowiedź łączna (CR+sCR+VGPR) n (%)	105 (32,7)	91 (28,0)
Całkowite przeżycieᵍ
Współczynnik ryzyka [95,4% CI]	0,82 [0,68; 1,00]
wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rank	0,0408ʰ
Mediana OS in miesiącach [95% CI]	48,30 [40,34; 51,94]	39,62 [33,25; 45,27]

a wartość p oparta na teście logarytmicznych rang, stratyfikowanym według stężenia mikroglobulin B2 (<3,5 mg/l w porównaniu z ≥ 3,5 mg/l), liczby wcześniej stosowanych linii terapii (1 w porównaniu z 2 lub 3) oraz wcześniejszego zastosowania terapii immunomodulacyjnej (brak porównania z wcześniejszym leczeniem talidomidem w monoterapii z innymi schematami leczenia).

b uprzednio zdefiniowana analiza wskaźnika 3-letniego PFS została wykonana na podstawie minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 33 miesiące.

c kryteria Europejskiej Grupy ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku (EBMT).

d wartość p obliczona w oparciu o test chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowany według stężenia mikroglobulin B2 (< 3,5 mg/l w porównaniu z ≥ 3,5 mg/l), liczby wcześniej stosowanych linii terapii (1 w porównaniu z 2 lub 3) oraz wcześniejszego zastosowania terapii immunomodulacyjnej (brak porównania z wcześniejszym leczeniem talidomidem w monoterapii z innymi schematami leczenia).

e odpowiedź całkowita (CR) + rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR).

f wskaźniki remisji całkowitej w grupie leczonej produktem Empliciti mogą być niedoszacowane z powodu zafałszowania wyników testu immunofiksacji i elektroferezy białek surowicy przez elotuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym.

g uprzednio zdefiniowana analiza końcowa wartości OS została przeprowadzona po wystąpieniu co najmniej 427 zgonów z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 70,6 miesiąca.

h analiza końcowa wartości OS osiągnęła określoną w protokole granicę istotności statystycznej (p ≤ 0,046).

CI: przedział ufności

Rycina 1.: Czas przeżycia bez progresji w badaniu CA204004

E-Ld

Ld

Prawdopodobieństwo bez progresji (%)

HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85)

wartość p: 0,0001

Czas przeżycia bez progresji (Miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

E-Ld	321	282	240	206	164	133	87	43	12	1
Ld	325	262	204	168	130	97	53	24	7

Obserwowane poprawy w zakresie PFS były podobne we wszystkich podgrupach, niezależnie od wieku (< 65 lat w porównaniu z ≥ 65 lat), statusu ryzyka, występowania lub braku kategorii cytogenetycznych del17p lub t(4;14), stadium szpiczaka w klasyfikacji ISS, liczby wcześniejszych terapii, wcześniejszej ekspozycji na leczenie immunomodulacyjne, wcześniejszej ekspozycji na bortezomib, nawrotowej lub opornej postaci choroby bądź czynności nerek, przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9.: Wyniki skuteczności dla podgrup w badaniu CA204004

	E-Ld N = 321	Ld N = 325
Opis podgrupy	Mediana PFS (miesiące) [95% CI]	Mediana PFS (miesiące) [95% CI]	HR [95% CI]
Wiek
< 65 lat	19,4 [15,9; 23,1]	15,7 [11,2; 18,5]	0,74 [0,55; 1,00]
≥ 65 lat	18,5 [15,7; 22,2]	12,9 [10,9; 14,9]	0,64 [0,50; 0,82]
Czynniki ryzyka
Wysokie ryzyko	14,8 [9,1; 19,6]	7,2 [5,6; 11,2]	0,63 [0,41; 0,95]
Standardowe ryzyko	19,4 [16,5; 22,7]	16,4 [13,9; 18,5]	0,75 [0,59; 0,94]
Kategoria cytogenetyczna
Występowanie del17p	19,6 [15,8; NE]	14,9 [10,6; 17,5]	0,65 [0,45; 0,93]
Brak del17p	18,5 [15,8; 22,1]	13,9 [11,1; 16,4]	0,68 [0,54; 0,86]
Występowanie t(4;14)	15,8 [8,4; 18,4]	5,5 [3,1; 10,3]	0,55 [0,32; 0,98]
Brak t(4;14)	19,6 [17,0; 23,0]	14,9 [12,4; 17,1]	0,68 [0,55; 0,84]
Stopień ISS
I	22,2 [17,8; 31,3]	16,4 [14,5; 18,6]	0,61 [0,45; 0,83]
II	15,9 [9,5; 23,1]	12,9 [11,1; 18,5]	0,83 [0,60; 1,16]
III	14,0 [9,3; 17,3]	7,4 [5,6; 11,7]	0,70 [0,48; 1,04]
Wcześniejsze terapie
Linie wcześniejszej terapii = 1	18,5 [15,8; 20,7]	14,5 [10,9; 17,5]	0,71 [0,54; 0,94]
Linie wcześniejszej terapii = 2 lub 3	18,5 [15,9; 23,9]	14,0 [11,1; 15,7]	0,65 [0,50; 0,85]
Wcześniejsza ekspozycja na talidomid	18,4 [14,1; 23,1]	12,3 [9,3; 14,9]	0,61 [0,46; 0,80]
Brak wcześniejszej ekspozycji na leczenie immunomodulujące	18,9 [15,8; 22,2]	17,5 [13,0; 20,0]	0,78 [0,59; 1,04]
Wcześniejsza ekspozycja na bortezomib	17,8 [15,8; 20,3]	12,3 [10,2; 14,9]	0,67 [0,53; 0,84]
Brak wcześniejszej ekspozycji na bortezomib	21,4 [16,6; NE]	17,5 [13,1; 21,3]	0,70 [0,48; 1,00]
Odpowiedź na leczenie
Wznowa	19,4 [16,6; 22,2]	16,6 [13,0; 18,9]	0,75 [0,59; 0,96]
Oporność na leczenie	16,6 [14,5; 23,3]	10,4 [6,6; 13,3]	0,55 [0,40; 0,76]
Czynność nerek
Wartość wyjściowa CrCl < 60 ml/min	18,5 [14,8; 23,3]	11,7 [7,5; 17,4]	0,56 [0,39; 0,80]
Wartość wyjściowa CrCl ≥ 60 ml/min	18,5 [15,9; 22,2]	14,9 [12,1; 16,7]	0,72 [0,57; 0,90]

Wskaźniki 1-, 2-, 3-, 4- i 5-letniego przeżycia całkowitego w przypadku leczenia produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem wynosiły odpowiednio 91%, 73%, 60%, 50% i 40%, w porównaniu z 83%, 69%, 53%, 43% i 33% w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem (Patrz Rycina 2.).

Uprzednio zaplanowaną analizę końcową wartości OS przeprowadzono po wystąpieniu 212 zgonów w ramieniu E-Ld i 225 zgonów w ramieniu Ld. Minimalny czas obserwacji wynosił 70,6 miesiąca. Istotną statystycznie korzyść dla wartości OS obserwowano u pacjentów w ramieniu E-Ld w porównaniu do pacjentów w ramieniu Ld. Mediana wartości OS w ramieniu E-Ld wynosiła 48,30 miesiąca w porównaniu do 39,62 miesiąca w ramieniu Ld. U pacjentów w ramieniu E-Ld ryzyko zgonu było zmniejszone o 18% w porównaniu z pacjentami w ramieniu Ld (HR = 0,82; 95,4% CI: 0.68; 1,00; wartość p = 0,0408). Patrz Tabela 8. i Rycina 2.

Rycina 2.: Całkowite przeżycie w badaniu CA204004

E-Ld

Ld

Prawdopodobieństwo przeżycia

HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00)

wartość p: 0,0408

Całkowite przeżycie (Miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

E-Ld	321	303	283	250	224	197	181	163	149	129	115	105	57	15	2
Ld	325	287	255	228	208	184	159	142	128	116	98	86	47	9

Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (CA204125)

Badanie CA204125 jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (E-Pd) u pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie linie terapii, w tym lenalidomid i inhibitor proteasomów (ang. proteasome inhibitor - PI) i u których stwierdzono progresję w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu. Pacjenci byli oporni na leczenie, jeśli progresja wystąpiła w trakcie leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z PI lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu, lub progresja wystąpiła w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu, lub mieli nawrót i byli oporni na leczenie, jeśli uzyskali co najmniej częściową odpowiedź na wcześniejsze leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z PI, ale wystąpiła u nich progresja w ciągu 6 miesięcy lub u których stwierdzono progresję w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu. Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego byli wykluczeni z badań klinicznych z zastosowaniem E-Pd.

Łącznie zrandomizowano do leczenia 117 pacjentów w proporcji 1:1: 60 pacjentów do stosowania elotuzumabu w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (E-Pd) oraz 57 pacjentów do stosowania pomalidomidu i deksametazonu (Pd). Leczenie podawano w 4-tygodniowych cyklach (28-dniowy cykl) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Elotuzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 cykle, a następnie w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

Deksametazon podawany był w dniu 1., 8., 15. i 22. każdego cyklu. W tygodniach, w których wykonywano wlew Empliciti, deksametazon podawany był przed Empliciti w dawce podzielonej:

pacjenci w wieku ≤ 75 lat otrzymywali 28 mg doustnie oraz 8 mg dożylnie, natomiast pacjenci w wieku > 75 lat otrzymywali 8 mg doustnie i 8 mg dożylnie. W tygodniach bez wlewu Empliciti oraz w grupie kontrolnej deksametazon podawano pacjentom w wieku ≤ 75 lat, doustnie w dawce 40 mg, a pacjentom w wieku > 75 lat, doustnie w dawce 20 mg. Ocenę odpowiedzi guza na leczenie przeprowadzano co 4 tygodnie.

Grupy terapeutyczne były zrównoważone pod względem demograficznym oraz charakterystyki wyjściowej. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres od 36 do 81); 62% pacjentów było w wieku powyżej 65. roku życia, 57% pacjentów stanowili mężczyźni, 77% badanej populacji było rasy białej, 21% azjatyckiej, a 1% czarnej. Według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System, ISS) szpiczak w stadium I występował u 50% pacjentów, w stadium II u 38% pacjentów i w stadium III u 12% pacjentów. Aberracje chromosomowe wykryte metodą FISH w postaci del(17p), t(4;14) oraz t(14;16) występowały odpowiednio u 5%, 11% i 7 % pacjentów. Jedenastu (9,4%) pacjentów miało szpiczaka obarczonego wysokim ryzykiem. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3. Osiemdziesiąt siedem procent (87%) pacjentów wykazywało oporność na leczenie lenalidomidem, 80% na leczenie PI, a u 70% nieskuteczne były leczenia jednym i drugim lekiem. Wcześniejsze terapie obejmowały: przeszczepienie komórek macierzystych (55%), leczenie bortezomibem (100%), lenalidomidem (99%), cyclofosfamidem (66%), melfalanem (63%), carfilzomibem (21%), iksazomibem (6%) i daratumumabem (3%).

Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 w grupie E-Pd i 5 w grupie Pd.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów International Myeloma Working Group (IMWG). Mediana PFS w populacji ITT wyniosła 10,25 miesiąca [95% CI: 5,59; nie do oszacowania (NE)] w ramieniu E-Pd wobec 4,67 miesiąca (95% CI: 2,83; 7,16) w ramieniu Pd. Wyniki PFS i ORR zostały ocenione również przez IRC.

Wyniki PFS według oceny badacza oraz IRC zawiera Tabela 10. (minimalny czas obserwacji:

9,1 miesiąca). Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS według badacza przedstawia Rycina 3.

Tabela 10.: Czas przeżycia bez progresji i odpowiedź całkowita w badaniu CA204125

	Ocena badacza		Ocena IRCᶠ
	E-Pd N = 60	Pd N = 57	E-Pd N = 60	Pd N = 57
PFS (ITT)
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,54 [0,34; 0,86]		0,51 [0,32; 0,82]
wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rankᵃ	0,0078		0,0043
Mediana PFS w miesiącach [95% CI]	10,25 [5,59; NE]	4,67 [2,83; 7,16]	10,25 [6,54; NE]	4,70 [2,83; 7,62]
Odpowiedź
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)ᵇ n (%) [95% CI]	32 (53,3) [40,0; 66,3]	15 (26,3) [15,5; 39,7]	35 (58,3) [44,9; 70,9]	14 (24,6) [14,1; 37,8]
wartość pᶜ	0,0029		0,0002
Odpowiedź całkowita (CR + sCR)ᵈ n (%)	5 (8,3)ᵉ	1 (1,8)	0 (0,0)ᵉ	0 (0,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n (%)	7 (11,7)	4 (7,0)	9 (15,0)	5 (8,8)
Odpowiedź częściowa (RR/PR) n (%)	20 (33,3)	10 (17,5)	26 (43,3)	9 (15,8)
Odpowiedź łączna (CR+sCR+VGPR) n (%)	12 (20,0)	5 (8,8)	9 (15,0)	5 (8,8)

a wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji.

b zmodyfikowane kryteria International Myeloma Working Group (IMWG).

c wartość p na podstawie testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji.

d odpowiedź całkowita (CR) + rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR).

e wskaźniki remisji całkowitej w grupie leczonej produktem Empliciti mogą być niedoszacowane z powodu zafałszowania wyników testu immunofiksacji i elektroferezy białek surowicy przez elotuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym.

f ocena przez IRC była oceną post hoc. NE: nie do oszacowania

Rycina 3.: CA204125 Ocena PFS według badacza

E-Pd

Pd

Prawdopodobieństwo bez progresji (%)

HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86)

wartość p: 0,0078

Czas przeżycia bez progresji (Miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

E-Pd	60	48	43	37	32	25	7	1	1	1	1
Pd	57	42	31	22	16	10	6	2	1

Ocena PFS ITT według badacza obejmowała kilka podgrup, w tym wyróżnionych na podstawie wieku (< 65 lat wobec ≥ 65 lat), rasy, stopnia zaawansowania wg ISS, przebytych terapii, przeszczepienia, kategorii ryzyka, sprawności w skali ECOG, klirensu kreatyniny oraz aberracji cytogenetycznych. We wszystkich ocenianych podgrupach PFS był zgodny z wynikiem dla populacji ITT w grupach leczenia. Wyniki należy jednak traktować ostrożnie, gdyż ocenę zgodności efektu między podgrupami utrudniała bardzo mała liczba pacjentów w poszczególnych podgrupach.

Przeżycie całkowite (OS) stanowiło główny drugorzędowy punkt końcowy badania. Uprzednio zaplanowaną analizę końcową wartości OS przeprowadzono po wystąpieniu co najmniej 78 zgonów. Minimalny czas obserwacji wynosił 45,0 miesiąca. Wyniki OS w analizie końcowej osiągnęły istotność statystyczną. U pacjentów w ramieniu E-Pd w porównaniu do pacjentów w ramieniu Pd obserwowano istotnie dłuższe wartości OS (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; wartość p 0,0217), odpowiadające zmniejszeniu ryzyka zgonu o 41%. W Tabeli 11. i na Rycinie 4. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności.

Tabela 11.: Wyniki dotyczące całkowitego przeżycia w badaniu CA204125

	E-Pd N = 60	Pd N = 57
Całkowite przeżycie (OS)**
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,59 [0,37; 0,93]
wartość p w oparciu o stratyfikowany test log-rank*	0,0217***
Mediana OS w miesiącach [95% CI]	29,80 [22,87; 45,67]	17,41 [13,83; 27,70]

• wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji.

** uprzednio zdefiniowana analiza końcowa wartości OS została przeprowadzona po wystąpieniu co najmniej 78 zgonów (z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 45,0 miesiąca).

*** analiza końcowa wartości OS przekroczyła ustaloną wcześniej granicę poziomu alfa dla istotności statystycznej (p ≤ 0,20), jak również rygorystyczny poziom 0,05.

Rycina 4.: Całkowite przeżycie w badaniu CA204125

Prawdopodobieństwo przeżycia

OS (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

E-Pd	60	57	53	48	43	41	37	36	34	29	27	25	21	21	21	15	7	1	0
Pd	57	49	43	36	34	29	25	22	22	18	17	15	14	12	10	8	3	1	0

──∆─── E-Pd (zdarzenia: 37/60), mediana i 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67)

• • -•- - - Pd (zdarzenia: 41/57), mediana i 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd wobec Pd – współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), wartość p: 0,0217

Skorygowany poziom alfa = 0,2.

Symbole oznaczają obserwacje cenzurowane.

Ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (PK) elotuzumabu badano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Elotuzumab wykazuje nieliniową PK ze zmniejszeniem klirensu wraz ze zwiększeniem dawki od 0,5 do 20 mg/kg mc.

Wchłanianie

Elotuzumab jest podawany drogą dożylną i dlatego jest natychmiast i całkowicie biodostępny.

Dystrybucja

Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym elotuzumabu w zalecanym schemacie dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem wynosiła odpowiednio 5,7 L [współczynnik zmienności (CV): 23%)] i 5,6 L (CV: 21%).

Metabolizm

Nie opisano szlaków metabolicznych elotuzumabu. Ponieważ elotuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG, oczekuje się, że będzie on rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych.

Eliminacja

Średnia geometryczna klirensu całkowitego w stanie stacjonarnym elotuzumabu w dawce

10 mg/kg mc. (w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem) wynosiła 0,194 L/dobę (CV: 62,9%). Po przerwaniu stosowania elotuzumabu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem stężenia elotuzunabu zmniejszą się do około 3% (około 97% eliminacja z organizmu oszacowana na podstawie 5 okresów półtrwania) przewidzianego dla populacji maksymalnego stężenia w surowicy w stanie równowagi dynamicznej przed upływem 3 miesięcy.

Specjalne populacje

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji 440 pacjentów, klirens elotuzumabu zwiększał się wraz ze wzrostem mc., co potwierdza zasadność określania dawki w oparciu o masę ciała. Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że następujące czynniki nie miały znaczącego klinicznie wpływu na klirens elotuzumabu: wiek, płeć, rasa, wyjściowa aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby i skojarzone podanie z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem. Eliminacja elotuzumabu warunkowana wiązaniem się z komórkami docelowymi rosła wraz ze zwiększeniem stężenia białka monoklonalnego w surowicy.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby oceniano farmakokinetykę elotuzumabu stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (badanie CA204007) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klasyfikowanym na podstawie wartości CrCl). Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę elotuzumabu oceniano u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 90 ml/min; N = 8), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy (CrCl < 30 ml/min; N = 9) lub ze schyłkową niewydolnością nerek z konieczną dializą (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elotuzumabu między pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wymagającymi dializy lub nie) i pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Empliciti jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które jest głównie eliminowane na drodze katabolizmu. Dlatego też prawdopodobieństwo, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego klirens, jest niewielkie. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens produktu Empliciti oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (TB ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN, bądź stężenie TB < 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT; N = 33). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu produktu Empliciti między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu Empliciti u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie

TB > 1,5 do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie TB > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Elotuzumab rozpoznaje jedynie ludzkie białko SLAMF7. Ponieważ elotuzumab nie rozpoznaje innych niż ludzka postaci białka SLAMF7, dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach in vivo nie mają zastosowania. Podobnie, nie są dostępne dane dotyczące rakotwórczości elotuzumabu u zwierząt, jak również nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących toksycznego wpływu na płodność oraz rozwój zarodka i płodu. Niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z ograniczonych badań in vitro przeprowadzonych na komórkach/tkankach ludzkich, w których nie zidentyfikowano żadnych wyników dotyczących bezpieczeństwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza

Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy jednowodny

Polisorbat 80 (E433)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

4 lata.

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu

Po rekonstytucji, roztwór należy niezwłocznie przenieść z fiolki do worka infuzyjnego.

Wykazano, że roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, bez dostępu światła.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, bez dostępu światła. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu. Roztwór do wlewu można przechowywać maksymalnie przez 8 godzin z tych 24 godzin w temperaturze 20°C – 25°C, w pomieszczeniu z dostępem światła. Ten 8-godzinny okres powinien obejmować czas podania produktu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o objętości 20 ml, wykonana ze szkła typu I, zamknięta szarym korkiem butylowym i zabezpieczona aluminiowym karbowanym uszczelnieniem z polipropylenową nasadką typu „flip off”, zawierająca 300 mg lub 400 mg elotuzumabu. Zdejmowana nasadka typu „flip off” jest w kolorze kości słoniowej w przypadku fiolki zawierającej 300 mg leku lub niebieska w przypadku fiolki zawierającej 400 mg.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wyliczenie dawki

Obliczyć dawkę (mg) i określić liczbę fiolek koniecznych do podania dawki (10 mg/kg mc lub 20 mg/kg mc.) na podstawie mc. pacjenta. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, konieczne może być zużycie więcej niż jednej fiolki produktu Empliciti.

• Całkowita dawka elotuzumabu w mg równa się mc. pacjenta w kg pomnożonej przez dawkę elotuzumabu (10 lub 20 mg/kg mc., patrz punkt 4.2).

Rekonstytucja fiolek

Każdą fiolkę produktu Empliciti należy poddać rekonstytucji w warunkach aseptycznych za pomocą strzykawki o odpowiedniej objętości i igły 18 G lub mniejszej, jak pokazano w Tabeli 12. Podczas podawania wody do wstrzykiwań może być odczuwane niewielkie ciśnienie wsteczne, co jest uważane za prawidłowe.

Tabela 12.: Instrukcje dotyczące rekonstytucji

Moc	Objętość wody do wstrzykiwań koniecznej do rekonstytucji produktu	Końcowa objętość produktu Empliciti po rekonstytucji w fiolce (w tym objętość wyparta przez bryłkę)	Stężenie po rekonstytucji
Fiolka 300 mg	13,0 ml	13,6 ml	25 mg/ml
Fiolka 400 mg	17,0 ml	17,6 ml	25 mg/ml

Przytrzymać fiolkę pionowo i wirować roztwór obracając fiolkę do rozpuszczenia liofilizowanej bryłki. Następnie odwrócić fiolkę kilkakrotnie do góry dnem w celu rozpuszczenia wszelkich pozostałości proszku, który może zalegać w górnej części fiolki lub na korku. Nie poruszać fiolką zbyt energicznie, NIE WSTRZĄSAĆ. Liofilizowany proszek powinien ulec rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 10 minut.

Po całkowitym rozpuszczeniu wszelkich stałych cząstek odstawić roztwór po rekonstytucji na 5 do 10 minut. Roztwór po rekonstytucji jest bezbarwny lub lekko żółty i przezroczysty lub mocno opalizujący. Przed podaniem produkt Empliciti należy uważnie obejrzeć na obecność cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych lub przebarwienia roztwór należy wyrzucić.

Przygotowanie roztworu do wlewu

Przygotowany roztwór należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań w celu uzyskania docelowego stężenia w płynie infuzyjnym między 1 mg/ml a 6 mg/ml. Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań należy dostosować tak, aby nie przekraczała 5 ml/kg mc. na każdą dawkę produktu Empliciti.

Obliczyć objętość (ml) rozcieńczalnika (roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań) potrzebną do przygotowania roztworu do wlewu dla pacjenta.

Pobrać wymaganą objętość stosownie do obliczonej dawki z każdej fiolki, do maksymalnej objętości 16 ml z fiolki 400 mg i 12 ml z fiolki 300 mg. Każda fiolka zawiera niewielki nadmiar aby było możliwe pobranie odpowiedniej objętości.

Ze wszystkich fiolek, koniecznych do przygotowania obliczonej dawki dla danego pacjenta, przenieść pobrane objętości do jednego worka do wlewu wykonanego z chlorku poliwinylowego lub poliolefiny, zawierającego obliczoną ilość rozpuszczalnika. Delikatnie wymieszać wlew przez obracanie w rękach. Nie wstrząsać.

Produkt Empliciti przeznaczony jest tylko do jednorazowego użytku. Każda niewykorzystana zawartość fiolki musi być usunięta.

Podawanie

Cały wlew produktu Empliciti należy podać za pomocą zestawu infuzyjnego i jałowego, niepirogennego filtra o niskim stopniu wiązania białka (o wielkości porów 0,2–1,2 µm) z użyciem automatycznej pompy infuzyjnej.

Do infuzji produktu Empliciti można stosować:

• pojemniki z PCV i poliolefiny
• zestawy infuzyjne z PVC
• wbudowane filtry polieterosulfonowe i nylonowe o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm.

Podawanie wlewu produktu Empliciti należy rozpocząć z prędkością 0,5 ml/min dla dawki

10 mg/kg mc. i 3 ml/min dla dawki 20 mg/kg mc. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania, jak opisano w Tabelach 3 i 4. (patrz punkt 4.2 Sposób podawania). Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min.

Roztwór infuzyjny produktu Empliciti należy podać niezwłocznie. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C − 8°C, bez dostępu światła. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu. Roztwór do wlewu można przechowywać maksymalnie przez 8 godzin z tych 24 godzin w temperaturze 20°C − 25°C, w pomieszczeniu z dostępem światła. Ten 8-godzinny okres powinien obejmować czas podania produktu.

Usuwanie

Nie przechowywać niewykorzystanej pozostałości roztworu do infuzji w celu ponownego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/16/1088/001-002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 maja 2016

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 grudnia 2020