EndolucinBeta

Jeden ml roztworu zawiera 40 GBq chlorku lutetu (177Lu) w czasie aktywności referencyjnej ART – (w określonym dniu i określonym czasie), odpowiadających 10 mikrogramom lutetu (177Lu) (jako chlorek). Czas ART został zdefiniowany jako godz. 12:00 (południe) w planowanym dniu radioznakowania, zgodnie ze wskazaniem klienta i może przypadać między 0 a 7. dniem od dnia produkcji.

Każda fiolka o objętości 2 ml zapewnia aktywność od 3 do 80 GBq, odpowiadającą 0,73 – 19 mikrogramom lutetu (177Lu) w czasie ART. Objętość wynosi 0,075-2 ml.

Każda fiolka o objętości 10 ml zapewnia aktywność od 8 do 150 GBq, odpowiadającą 1,9 – 36 mikrogramom lutetu (177Lu) w ART. Objętość wynosi 0,2-3,75 ml.

Aktywność właściwa (177Lu) wynosi 4 110 GBq/mg lutetu. Aktywność właściwa produktu leczniczego w czasie ART jest podana na etykiecie i zawsze jest większa niż 3 000 GBq/mg lutetu.

Chlorek lutetu (177Lu) bez dodanego nośnika (n.c.a.) jest wytwarzany poprzez napromienianie iterbu (176Yb) wysoce wzbogaconego (> 99 %) w źródła neutronów za pomocą strumienia neutronów termicznych o gęstości od 1013 do 1016 cm−2 s−1. W procesie napromieniania zachodzi następująca reakcja jądrowa: 176Yb(n, γ)177Yb → 177Lu

Wytworzony iterb (177Yb) o okresie półtrwania wynoszącym 1,9 godz. rozpada się do lutetu (177Lu). W procesie chromatograficznym nagromadzony lutet (177Lu) zostaje chemicznie oddzielony od oryginalnego materiału docelowego. Lutet (177Lu) emituje zarówno cząstki β− o średniej energii, jak i kwanty promieniowania gamma widoczne w badaniach obrazowych oraz charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym 6,647 dnia. W tabeli 1 przedstawiono główne poziomy emisji promieniowania lutetu (177Lu).

Tabela 1: Główne poziomy emisji promieniowania lutetu (177Lu)
mromieniowanie	bnergia ⡫es⤪	Zawartość (%)
Beta (β−F	47,66	11,61
Beta (β−F	111,69	9,0
Beta (β−F	149,35	79,4
damma	112,9498	6,17
damma	208,3662	10,36
* średnie energie podano dla cząstek beta

Lutet (177Lu) rozpada się przez emisję promieniowania beta do stabilnego hafnu (177Hf).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Prekursor radiofarmaceutyku, roztwór.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy EndolucinBeta jest prekursorem radiofarmaceutyku i z tego względu nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów. Przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w celu radioznakowania produktów leczniczych (molekuł nośnikowych), specjalnie opracowanych i dopuszczonych do stosowania w celu znakowania chlorkiem lutetu (177Lu).

Produkt leczniczy EndolucinBeta może być stosowany wyłącznie przez fachowy personel medyczny posiadających doświadczenie w zakresie radioznakowania in vitro.

Dawkowanie

Ilość produktu leczniczego EndolucinBeta niezbędnego do radioznakowania oraz dawka produktu leczniczego radioznakowanego lutetem (177Lu) podawanego następnie pacjentowi zależą od rodzaju radioznakowanego produktu leczniczego oraz zamierzonego sposobu jego użycia. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Dzieci i młodzież Szczegółowe informacje na temat stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) u dzieci i młodzieży dostępne są w charakterystyce produktu leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy EndolucinBeta przeznaczony jest do radioznakowania in vitro produktów leczniczych, które są następnie podawane pacjentom określoną drogą podania.

Produktu leczniczego EndolucinBeta nie należy podawać bezpośrednio pacjentowi.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona lub podejrzewana ciąża, lub jeśli ciąży nie można wykluczyć (patrz punkt 4.6).

Informacje na temat przeciwwskazań do stosowania poszczególnych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Indywidualne uzasadnienie korzyści do ryzyka

W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione możliwą korzyścią. Podawana aktywność powinna być w każdym przypadku tak mała, jak to możliwe do uzyskania wymaganego efektu terapeutycznego. Produkt leczniczy EndolucinBeta nie jest przeznaczony do bezpośredniego podania pacjentowi, lecz powinien być używany do celów radioznakowania molekuł nośnikowych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty.

Upośledzenie czynności nerek i zaburzenia hematologiczne

W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Zaleca się przeprowadzenie indywidualnych pomiarów dozymetrycznych promieniowania dla poszczególnych narządów, które mogą nie być docelowymi narządami poddawanymi leczeniu.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa Przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych izotopem lutetu (177Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, rozważając stosunek korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z możliwymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza ekspozycja na chemioterapeutyki (takie jak produkty alkilujące).

Mielosupresja Niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia i rzadziej neutropenia mogą wystąpić podczas terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Większość działań niepożądanych jest łagodna i przemijająca, ale w niektórych przypadkach pacjenci wymagali transfuzji krwi i płytek krwi. U niektórych pacjentów może to dotyczyć więcej niż jednej linii komórek i opisywano pancytopenię wymagającą przerwania leczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać morfologię krwi i monitorować ją regularnie podczas leczenia.

Napromienianie nerek Radioznakowane analogi somatostatyny są usuwane przez nerki. Nefropatię spowodowaną promieniowaniem zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny w leczeniu guzów neuroendokrynnych z użyciem innych radioizotopów. Czynność nerek, w tym współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR), należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia oraz należy rozważyć zastosowanie ochrony nerek, zgodnie z wytycznymi klinicznymi produktu leczniczego znakowanego radionuklidem.

Hepatotoksyczność

Po wprowadzeniu produktu do obrotu i w piśmiennictwie zgłoszono przypadki hepatotoksyczności u pacjentów z przerzutami w wątrobie poddawanych terapii guzów neuroendokrynnych z użyciem radionuklidów znakowanymi lutetem (177Lu) celowanych na receptory peptydowe. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiły ww. reakcje, konieczne może być zmniejszenie dawki.

Zespoły uwalniania hormonów

Odnotowano przypadki przełomu rakowiaka i innych zespołów związanych z uwalnianiem hormonów z guzów neuroendokrynnych hormonalnie czynnych po zastosowaniu terapii z użyciem radionuklidów znakowanymi lutetem (177Lu) celowanych na receptory peptydowe, które mogą być związane z napromienianiem komórek guza. Zgłoszone działania niepożądane obejmują uderzenia gorąca i biegunkę związane z niedociśnieniem. W niektórych przypadkach (np. u pacjentów z niedostateczną farmakologiczną kontrolą działań niepożądanych) należy rozważyć obserwację pacjentów podczas dobowej hospitalizacji. W przypadku kryzysów hormonalnych leczenie może obejmować: podanie dożylne dużej dawki analogów somatostatyny, podanie dożylne płynów, podanie kortykosteroidów i skorygowanie zaburzeń elektrolitowych u pacjentów, u których występuje biegunka i (lub) wymiotowanie.

Zespół rozpadu guza (TLS)

Zespół rozpadu guza (TLS) zgłoszono po terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Pacjenci z niewydolnością nerek w wywiadzie oraz z nowotworem o dużej masie mogą być narażeni na większe ryzyko i powinni być leczeni przy zachowaniu większej ostrożności. Czynności nerek, a także równowagę elektrolitową należy ocenić podczas wizyty początkowej oraz w trakcie leczenia.

Wynaczynienie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wynaczynienia ligandów znakowanych lutetem (177Lu). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego oraz niezwłocznie poinformować o tym lekarza medycyny nuklearnej oraz radiofarmaceutę. Postępowanie powinno być zgodne z lokalnymi protokołami.

Ochrona radiologiczna

Oszacowanie emisji z punktów źródłowych pokazuje, że średnia moc dawki 20 godzin po podaniu dawki 7,3 GBq radiofarmaceutyku znakowanego produktem leczniczym EndolucinBeta (radioaktywność resztkowa 1,5 GBq), na jaką narażona jest osoba znajdująca się w odległości 1 metra od środka ciała pacjenta o promieniu brzusznym wynoszącym 15 cm, to 3,5 µSv/godzinę. Dwukrotne zwiększenie odległości od pacjenta do 2 metrów zmniejsza moc dawki czterokrotnie, do wartości 0,9 µSv/godzinę. Ta sama dawka u pacjenta z promieniem brzusznym wynoszącym 25 cm daje moc dawki rzędu 2,6 µSv/godzinę przy odległości 1 m. Próg uznany ogólnie za dopuszczalny do wypisania ze szpitala leczonego pacjenta wynosi 20 µSv/godzinę. W większości krajów limit ekspozycji dla personelu szpitala ustalono na tym samym poziomie jak dla ogółu społeczeństwa i wynosi on 1 mSv/rok. Przy założeniu średniej mocy dawki na poziomie 3,5 µSv/godzinę pozwoliłoby to personelowi szpitala pracować około 300 godzin/rok w bliskim otoczeniu pacjentów leczonych radiofarmaceutykami znakowanymi produktem leczniczym EndolucinBeta bez stosowania środków ochrony indywidualnej przeciw promieniowaniu. Naturalnie oczekuje się, że personel zakładu medycyny nuklearnej będzie stosował standardowe środki ochrony radiologicznej. Wszelkie inne osoby przebywające w bliskim otoczeniu leczonego pacjenta należy poinformować o możliwych metodach zmniejszenia ekspozycji na promieniowanie emitowane przez pacjenta.

Szczególne ostrzeżenia

Informacje o specjalnych ostrzeżeniach i szczególnych środkach ostrożności dotyczących stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje na temat środków ostrożności dla krewnych, opiekunów oraz personelu szpitala zamieszczono w punkcie 6.6.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji chlorku lutetu (177Lu) z innymi produktami leczniczymi.

Informacje dotyczące interakcji w związku z użyciem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Kobiety w okresie rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia lekami znakowanymi za pomocą produktu EndolucinBeta i przez 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Jeśli zachodzi potrzeba podania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) kobiecie w wieku rozrodczym, konieczne jest ustalenie, czy nie jest ona w ciąży. Jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka w przewidywanym terminie, należy uznać, że jest ona w ciąży do chwili, gdy ciąża nie zostanie wykluczona. W razie wątpliwości dotyczących możliwej ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce alternatywne metody terapii, bez użycia promieniowania jonizującego (jeśli takie istnieją). Ciążę należy wykluczyć za pomocą odpowiedniego, zatwierdzonego testu przed podaniem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).

Mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka

Należy zalecić pacjentom płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym stosowanie metody antykoncepcji opartej na barierze mechanicznej (np. prezerwatywy) wraz z inną wysoce skuteczną metodą antykoncepcji podczas leczenia lekami znakowanymi za pomocą produktu EndolucinBeta i przez 4 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Ze względu na zagrożenie dla płodu związane z ekspozycją na promieniowanie jonizujące stosowanie produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) jest przeciwwskazane w przypadku stwierdzenia podejrzenia ciąży, lub jeśli ciąży nie wykluczono (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce karmiącej piersią należy rozważyć ewentualne odroczenie podania radiofarmaceutyku do chwili zakończenia karmienia piersią oraz wybór najkorzystniejszego preparatu radiofarmaceutycznego pod względem przenikania aktywności do mleka. Jeśli podanie produktu leczniczego uznano za konieczne, należy zaprzestać karmienia piersią i odrzucić cały ściągnięty pokarm.

Płodność

Biorąc pod uwagę dane pochodzące z piśmiennictwa oraz przyjmując podejście konserwatywne (maksymalna dawka dla pacjenta wynosząca 10 GBq, średnia wydajność znakowania oraz brak dodatkowych środków zabezpieczających), można uznać, że produkty lecznicze znakowane lutetem (177Lu) nie mają szkodliwego wpływu na reprodukcję, w tym na uszkodzenia w procesie spermatogenezy w męskich jądrach ani na uszkodzenia genetyczne w męskich jądrach lub żeńskich jajnikach.

Dalsze informacje dotyczące stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) w odniesieniu do płodności przedstawiono w Charakterystyce Produktu Leczniczego danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje dotyczące wpływu produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane występujące w wyniku podania znakowanego lutetem (177Lu) produktu leczniczego przygotowanego w drodze radioznakowania produktem leczniczym EndolucinBeta są zależne od zastosowanego produktu leczniczego. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Narażenie na promieniowanie jonizujące jest powiązane z ryzykiem wywołania chorób nowotworowych i wad wrodzonych.

Dawka promieniowania pochłonięta w wyniku terapeutycznej ekspozycji może prowadzić do zwiększonej zachorowalności na choroby nowotworowe i do zwiększenia występowania mutacji. W każdym przypadku należy ocenić ryzyko stosowania produktu leczniczego, czyli czy zagrożenie wynikające z napromieniowania jest mniejsze niż ryzyko wynikające z samej choroby.

Działania niepożądane podzielono na grupy zgodnie z konwencją częstości występowania według MedDRA: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja MedDRA
Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
układów i narządów
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową dysplazją (zespołem mielodysplastycz nym) (patrz punkt 4.4)	Ostra białaczka szpikowa (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Neutropenia		Pancytopenia
	Małopłytkowość
	Leukopenia
	Limfopenia
Zaburzenia endokrynologiczne				Przełom rakowiaka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania				Zespół rozpadu guza
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności			Suchość ust
	Wymiotowanie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie

Opis wybranych działań niepożądanych

Wśród pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami otrzymujących radioligandy znakowane lutetem (177Lu) celowane na specyficzny antygen błony stercza (PSMA) zgłaszano suchość w jamie ustnej, która była przemijająca.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wśród pacjentów otrzymujących terapię z użyciem radionuklidów znakowanych lutetem (177Lu) celowanych na receptory peptydowe w leczeniu guzów neuroendokrynnych obserwowano łysienie, opisywane jako łagodne i przemijające.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Obecność wolnego chlorku lutetu (177Lu) w organizmie w wyniku nieumyślnego podania produktu leczniczego EndolucinBeta prowadzi do nasilonego działania toksycznego na szpik kostny i uszkodzenia hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego w przypadku nieumyślnego podania produktu leczniczego EndolucinBeta radiotoksyczność w organizmie pacjenta musi zostać zmniejszona przez natychmiastowe podanie (tj. w ciągu 1 godz.) substancji chelatujących, takich jak sole wapniowo-sodowe Ca-DTPA lub Ca-EDTA, w celu przyśpieszenia eliminacji radionuklidu z organizmu.

Placówki medyczne stosujące produkt leczniczy EndolucinBeta do znakowania molekuł nośnikowych dla celów terapeutycznych muszą dysponować następującymi substancjami:

• Ca-DTPA (dietylenodiaminooctan trisodu wapnia) lub
• Ca-EDTA (etylenodiaminooctan disodu wapnia).

Powyższe produkty chelatujące eliminują radiotoksyczność lutetu (177Lu) poprzez wymianę jonów wapnia w kompleksie na jony lutetu (177Lu). Dzięki zdolności do tworzenia rozpuszczalnych w wodzie kompleksów z ligandami chelatującymi (DTPA, EDTA) kompleksy lutetu (177Lu) są szybko usuwane przez nerki.

Jeden gram substancji chelatującej należy podać w postaci powolnego, trwającego 3–4 minuty dożylnego wstrzyknięcia lub wlewu (1 g na 100–250 ml roztworu glukozy lub 9 mg/ml [0,9 %] roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań).

Skuteczność chelatowania jest największa bezpośrednio po podaniu lub w ciągu jednej godziny od podania, kiedy radionuklid ciągle jeszcze krąży lub dostępny jest w płynach tkankowych i osoczu. Nawet po upływie więcej niż 1 godziny od ekspozycji nie należy rezygnować z podania czynnika chelatującego, który jednak będzie miał ograniczoną skuteczność. Dożylne podawanie znakowanego produktu leczniczego nie powinno trwać dłużej niż 2 godziny.

Należy zawsze monitorować parametry krwi pacjenta i natychmiast podjąć stosowne działania w przypadku wystąpienia objawów radiotoksyczności.

Toksyczność wolnego lutetu (177Lu) z powodu jego uwalniania się in vivo ze znakowanych produktów leczniczych do organizmu w trakcie terapii może zostać zmniejszona poprzez podanie czynników chelatujących.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne terapeutyczne preparaty radiofarmaceutyczne, kod ATC: V10X

Właściwości farmakodynamiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Lutet (177Lu) emituje cząstki β o średniej maksymalnej energii (0,498 MeV) przy maksymalnej penetracji tkanki na głębokość około 2 mm. Lutet (177Lu) emituje również niskoenergetyczne promieniowanie γ, które umożliwia scyntygrafię, badania biodystrybucji i dozymetrii z użyciem tych samych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EndolucinBeta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży na podstawie tego, że określony produkt leczniczy nie niesie ze sobą istotnych korzyści terapeutycznych w stosunku do istniejącego leczenia w przypadku dzieci i młodzieży. Uchylenie obowiązku nie obejmuje jednak zastosowań terapeutycznych produktu leczniczego, gdy jest połączony z molekułą nośnikową (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży można znaleźć w punkcie 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu.

Dystrybucja po nieumyślnym dożylnym podaniu chlorku lutetu (177Lu)

U samców i samic szczurów chlorek lutetu (177Lu) jest szybko usuwany z krwi po dożylnym podaniu: po 5 minutach od podania wstrzyknięcia we krwi wykrywa się jedynie 1,52 % poziomu podanej aktywności (%ID) (co odpowiada 0,08 %ID/g), a po upływie 1 godziny od podania dawki nie stwierdza się aktywności powyżej poziomu podstawowego. Chlorek lutetu (177Lu) ulega dystrybucji głównie do wątroby, śledziony i kości. Po jednej godzinie nagromadzona w wątrobie ilość stanowi 9,56 % podanej aktywności na jeden gram (%ID/g), natomiast w śledzionie: 5,26 %ID/g. Zawartość w kościach zwiększa się z 0,01 %ID/g po 5 minutach do 0.23 %ID/g po 12 godzinach. W ciągu kolejnych 28 dni obserwuje się dalszy wychwyt lutetu (177Lu) w kościach, który jest kompensowany częściowo rozkładem radioaktywnym. Uwzględniając okres półtrwania radioaktywnego izotopu lutetu (177Lu) wynoszący 6,647 dnia, radioaktywność utrzymująca się w kościach po 28 dniach wynosi jedynie około 0,06 %ID/g. Wydalanie z kałem i moczem jest powolne. W wyniku wydalania i rozkładu radioaktywnego całkowita radioaktywność pozostała w organizmie po 28 dniach stanowi około 1,8 % podanej dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Właściwości toksykologiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego poddanego radioznakowaniu.

Toksyczność nieradioaktywnego chlorku lutetu była przedmiotem badań na różnych ssakach i z wykorzystaniem różnych dróg podania. Po podaniu dootrzewnowym wartość LD 50 u myszy wyniosła około 315 mg/kg. U kotów nie obserwowano żadnego wpływu farmakologicznego na czynność układu oddechowego i układu krążenia w przypadku dożylnego podania dawki kumulacyjnej wynoszącej do 10 mg/kg. Wysoka dawka 10 GBq chlorku lutetu (177Lu) zawiera 2,4 µg lutetu, co odpowiada dawce u człowieka wynoszącej 0,034 µg/kg. Ta dawka jest o około 7 rzędów wielkości niższa od wartości LD 50 po podaniu dootrzewnowym u myszy i o ponad 5 rzędów wielkości niższa od poziomu NOEL obserwowanego u kotów. Dlatego można wykluczyć toksyczność jonów lutetu w produktach leczniczych znakowanych produktem EndolucinBeta.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas solny, rozcieńczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Radioznakowanie produktów leczniczych takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty chlorku lutetu (177Lu) jest bardzo czułe na obecność śladowych zanieczyszczeń metalami.

Stąd bardzo ważne jest, aby wszelkie naczynia szklane, igły do strzykawek itp., używane do sporządzania radioznakowanego produktu leczniczego, zostały uprzednio dokładnie wyczyszczone w celu wyeliminowania możliwości wystąpienia takich śladowych zanieczyszczeń metalami. W celu zminimalizowania śladowych zanieczyszczeń metalami należy używać tylko igieł odpornych na rozcieńczone kwasy (np. innych niż metalowe).

Nie mieszać niniejszego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi innymi niż produkt leczniczy do znakowania, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Do 9 dni od daty produkcji.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda pobrania produktu leczniczego z fiolki lub wstrzyknięcia innej substancji do fiolki nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed promieniowaniem.

Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się zgodnie z obowiązującymi w danym kraju przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych.

Brak specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 2 ml lub 10 ml - odpowiednio - w kształcie litery V lub z płaskim dnem, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej oraz zabezpieczona aluminiowym uszczelnieniem.

Fiolki znajdują się w ołowianym pojemniku w celu zapewnienia ochrony.

Wielkość opakowania: 1 fiolka

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy EndolucinBeta nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów.

Ostrzeżenie ogólne

Preparaty radiofarmaceutyczne mogą być odbierane, przygotowywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w odpowiednich warunkach klinicznych. Odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie preparatów radiofarmaceutycznych regulują rozporządzenia i (lub) odpowiednie pozwolenia wydawane przez właściwe organy.

Przygotowanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się w sposób odpowiadający zarówno wymaganiom ochrony radiologicznej, jak i tym dotyczącym jakości produktów farmaceutycznych. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie aseptyki.

Instrukcja dotycząca sporządzenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12.

Jeżeli w dowolnym momencie sporządzania produktu leczniczego dojdzie do uszkodzenia pojemnika, nie należy stosować produktu.

Produkt leczniczy należy podawać w sposób minimalizujący ryzyko jego zanieczyszczenia oraz narażenia operatorów na promieniowanie. Należy obowiązkowo stosować odpowiednią osłonę.

Wskaźniki dawki powierzchniowej oraz dawka skumulowana zależą od wielu czynników. Pomiary wykonywane w placówce oraz podczas pracy mają krytyczne znaczenie i należy je wykonywać w celu dokładnego określenia i poinformowania o ogólnej dawce promieniowania przyjętego przez personel. Zaleca się, aby fachowy personel medyczny ograniczył czas bliskiego kontaktu z pacjentami, którym wstrzyknięto radiofarmaceutyki znakowane lutetem (177Lu). Do monitorowania pacjentów zaleca się stosowanie systemu monitorów telewizyjnych. Biorąc pod uwagę okres półtrwania lutetu (177Lu), jest to szczególnie zalecane dla uniknięcia skażenia wewnętrznego. Z tego względu w przypadku każdego bezpośredniego kontaktu z radiofarmaceutykiem (fiolką i strzykawką) i pacjentem obowiązkowe jest stosowanie rękawic ochronnych (lateksowych lub nitrylowych) wysokiej jakości. Nie ma konkretnych zaleceń w celu zminimalizowania narażenia na promieniowanie w wyniku wielokrotnego narażenia poza ścisłym przestrzeganiem powyższych zasad.

Podawanie radiofarmaceutyków stwarza ryzyko dla innych osób związane z zewnętrznym promieniowaniem lub skażeniem spowodowanym rozlaniem moczu, wymiocin itp. W związku z tym należy zastosować środki ochrony radiologicznej zgodne z krajowymi przepisami.

Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

ITM Medical Isotopes GmbH Lichtenbergstrasse 1

85748 Garching/Munich

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Fiolka 2 ml: EU/1/16/1105/001 Fiolka 10 ml: EU/1/16/1105/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06 lipca 2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 lutego 2021 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11. DOZYMETRIA

Dawka promieniowania pochłonięta przez poszczególne narządy w wyniku dożylnego podania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) zależy od typu cząsteczki poddanej radioznakowaniu.

Informacje dotyczące dozymetrii radiacyjnej każdego produktu leczniczego po podaniu produktu leczniczego radioznakowanego są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w Ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Poniższa tabela dozymetryczna umożliwia ocenę udziału niezwiązanego lutetu (177Lu) w dawce promieniowania przyjętej po podaniu produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) lub w wyniku przypadkowego dożylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego EndolucinBeta.

Szacunkowe dane dozymetryczne opierają się na badaniu biodystrybucji u szczurów, przeprowadzonym zgodnie z wytycznymi MIRD nr 16, a obliczenia przeprowadzono przy użyciu oprogramowania OLINDA 1.1. Punkty czasowe pomiarów były następujące: 5 minut, 1 godzina, 12 godzin, 2 dni, 7 dni i 28 dni.

Tabela 2: Szacunkowe dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd i dawki skuteczne (mSv/MBq) po nieumyślnym dożylnym podaniu 177LuCl3 w różnych grupach wiekowych u ludzi, na podstawie danych z badań na szczurach (n = 24)

Narząd	Dawka pochłonięta na jednostkę podanej radioaktywności (mSv/MBq)
	Dorośli (73,7 kg)	15 lat (56,8 kg)	10 lat (33,2 kg)	5 lat (19,8 kg)	1 rok (9,7 kg)
kadneczar	0,2130	0,3070	0,4450	6,0400	0,9120
Mózg	0,0056	0,0068	0,0089	1,3500	0,0197
miersi	0,0107	0,0134	0,0239	0,0377	0,0697
Ściana pęcherzyka żółciowego	0,1090	0,1240	0,1610	0,2530	0,4500
Ściana dolnej części jelita grubego	0,0104	0,0097	0,0167	0,0292	0,0522
Jelito cienkie	0,1090	0,0244	0,0434	0,0731	0,1260
Ściana żołądka	0,0556	0,0381	0,0648	0,1040	0,1860
Ściana górnej części jelita grubego	0,0297	0,0334	0,0609	0,1050	0,1830
Ściana serca	0,0415	0,0535	0,0805	0,1190	0,2090
Narząd	Dawka pochłonięta na jednostkę podanej radioaktywności (mSv/MBq)
	Dorośli (73,7 kg)	15 lat (56,8 kg)	10 lat (33,2 kg)	5 lat (19,8 kg)	1 rok (9,7 kg)
Nerki	0,3720	0,4490	0,6460	0,956	1,7200
Wątroba	5,5600	7,5600	11,900	17,900	35,700
Płuca	0,0574	0,0808	0,1140	0,1720	0,3230
Mięśnie	0,0143	0,0180	0,0260	0,0386	0,0697
Jajniki	0,0106	0,0129	0,0224	0,0379	0,0709
Trzustka	0,0663	0,0818	0,1250	0,1900	0,3050
Szpik kostny czerwonó	0,5910	0,6670	1,2300	2,6200	6,6000
Preosteoblasty	2,1500	2,8100	4,5900	7,8000	18,800
Skóra	0,0073	0,0091	0,0140	0,0217	0,0412
Śledziona	5,7300	8,5000	13,500	21,600	40,700
Jądra	0,0022	0,0029	0,0049	0,0088	0,0188
drasica	0,0102	0,0128	0,0179	0,0276	0,0469
Tarczyca	0,0058	0,0075	0,0113	0,0206	0,0377
Ściana pęcherza moczowego	0,0043	0,0056	0,0116	0,0247	0,0435
Macica	0,0085	0,0102	0,0184	0,0331	0,0635
Reszta organizmu	0,2330	0,2990	0,5060	0,8380	1,6900
Dawka skuteczna (mSv/MBq)	0,534	0,721	1,160	1,88	3,88

Dawka skuteczna u dorosłej osoby o masie ciała wynoszącej 73,7 kg w następstwie nieumyślnego dożylnego wstrzyknięcia aktywności 1 GBq wyniosłaby 534 mSv.

12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PRODUKTÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH

Przed użyciem produktu leczniczego należy sprawdzić opakowanie oraz poziom radioaktywności. Aktywność można zmierzyć za pomocą komory jonizacyjnej.

Lutet (177Lu) jest źródłem promieniowania beta (-) oraz gamma. Pomiary aktywności przy użyciu komory jonizacyjnej są bardzo wrażliwe na czynniki geometryczne, dlatego powinny być wykonywane wyłącznie w odpowiednio zwalidowanych warunkach geometrycznych.

Należy zachować ogólne środki ostrożności dotyczące sterylności i radioaktywności.

Produkt leczniczy należy pobrać z fiolki w warunkach aseptycznych. Fiolki można otwierać dopiero po uprzednim zdezynfekowaniu korka. Roztwór należy pobrać z fiolki przez korek przy użyciu jednodawkowej strzykawki pokrytej odpowiednią osłoną ochronną i sterylnej igły jednorazowego użytku, bądź za pomocą zarejestrowanego automatycznego systemu podawania.

W przypadku uszkodzenia fiolki nie należy stosować produktu leczniczego.

Środek kompleksujący i inne odczynniki należy dodać do fiolki z chlorkiem lutetu (177Lu). Wolny lutet (177Lu) jest wychwytywany i gromadzony w kościach. Może to skutkować rozwojem kostniakomięsaków. Przed dożylnym podaniem koniugatów znakowanych lutetem (177Lu) zaleca się dodanie środka wiążącego, np. DTPA, aby utworzył on kompleks z potencjalnie występującym wolnym lutetem (177Lu) umożliwiający szybkie wydalenie lutetu (177Lu) przez nerki.

Należy zapewnić odpowiednią kontrolę czystości radiochemicznej gotowych do użycia preparatów radiofarmaceutycznych uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym EndolucinBeta. Graniczne poziomy zanieczyszczeń radiochemicznych należy ustalić, uwzględniając radiotoksyczny potencjał lutetu (177Lu). W konsekwencji należy zminimalizować ilość wolnego, niezwiązanego lutetu (177Lu).

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.