Enrylaze

Jedna fiolka zawiera 0,5 ml roztworu 10 mg rekombinowanej kryzantaspazy*

Sekwencja aminokwasowa jest identyczna jak w natywnej L-asparaginazie pochodzącej z Erwinia chrysanthemi (znanej także jako kryzantaspaza).

Oznaczenie aktywności in vitro wykazało, że 1 mg rekombinowanej kryzantaspazy odpowiada około 1 000 jednostek natywnej kryzantaspazy zgodnie z porównaniami in vivo z badań klinicznych. Wykazano, że ekspozycje na aktywność asparaginazy w surowicy (ang. serum asparaginase activity, SAA) (C , stężenie po 48 i 72 godz. oraz AUC) były porównywalne w przypadku dawek 25 mg/m2 max rekombinowanej kryzantaspazy oraz 25 000 jednostek/m2 natywnej kryzantaspazy po podaniu dożylnym lub domięśniowym u zdrowych pacjentów.

*rekombinowana L-asparaginaza Erwinia chrysanthemi wytwarzana przez Pseudomonas fluorescens metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji.

Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH 7,0 ±0,5 i osmolalności: 290–350 mOsmol/kg.

Produkt leczniczy Enrylaze jest wskazany jako składnik wielolekowego schematu chemioterapeutycznego do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) i chłoniaka limfoblastycznego (ang. lymphoblastic lymphoma, LBL) u pacjentów dorosłych i pediatrycznych (w wieku 1 miesiąc i starszych), u których wystąpiła nadwrażliwość lub cicha inaktywacja asparaginazy pochodzącej z E. coli.

Produkt leczniczy Enrylaze powinien być przepisywany i podawany przez lekarzy i fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu produktów przeciwnowotworowych. Podczas podawania produktu leczniczego Enrylaze powinien być dostępny odpowiedni sprzęt do resuscytacji i inne środki niezbędne do leczenia anafilaksji.

Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Enrylaze to:

• Co 48 godzin
• 25 mg/m2 domięśniowo lub dożylnie Lub
• Poniedziałek/środa/piątek
• 25 mg/m2 domięśniowo w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m2 domięśniowo w piątek lub
• 25 mg/m2 dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m2 domięśniowo w piątek lub
• 25 mg/m2 dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m2 dożylnie w piątek

Zalecana premedykacja W celu zmniejszenia ryzyka i ciężkości reakcji związanych z wlewem / reakcji nadwrażliwości należy rozważyć premedykację pacjentów przy użyciu paracetamolu, blokera receptora H1 i blokera receptora H2, 30–60 minut przed podaniem produktu leczniczego Enrylaze, gdy jest on podawany dożylnie.

Zalecane monitorowanie Aktywność asparaginazy może różnić się u różnych osób, dlatego należy monitorować minimalne wartości SAA. Po podaniu należy co 48 godzin monitorować minimalną aktywność asparaginazy w surowicy począwszy od 48 godzin po podaniu dawki. W przypadku dawkowania w schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalną wartość SAA należy oznaczać 72 godziny po dawce piątkowej i przed podaniem kolejnej dawki poniedziałkowej. Następnie można indywidualnie dostosować schemat dawkowania lub drogę podawania (patrz punkt 4.4).

Terapię można dodatkowo dostosować zgodnie z lokalnymi protokołami leczenia.

Dawka produktu leczniczego Enrylaze jest podawana w mg/m2, a nie w jednostkach/m2, jak stosuje się w przypadku innych preparatów zawierających asparaginazę. Produktu leczniczego Enrylaze nie można stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi kryzantaspazę w celu ukończenia cyklu leczenia.

Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których wystąpi stężenie bilirubiny całkowitej ≤3-krotności górnej granicy normy (GGN) w trakcie leczenia.

Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Enrylaze, jeżeli stężenie bilirubiny całkowitej wyniesie w trakcie leczenia od >3 do ≤10-krotności GGN, leczenie można kontynuować po ustąpieniu tej nieprawidłowości. W razie zdarzenia ciężkiego (stężenie bilirubiny całkowitej >10-krotności GGN) leczenie należy przerwać i nie stosować tego leczenia ponownie u pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do-3 krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dostępne dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawki.

Upośledzenie czynności nerek Dostępne dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawki.

Dzieci i młodzież Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci poniżej 1 miesiąca życia.

Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w starszym wieku.

Sposób podawania Produkt leczniczy Enrylaze jest przeznaczony do podawania domięśniowego i/lub dożylnego.

W przypadku podania domięśniowego należy ograniczyć objętość produktu leczniczego Enrylaze w pojedynczym miejscu wstrzyknięcia do 2 ml w przypadku pacjentów o powierzchni ciała (BSA) >0,5 m2, a w przypadku pacjentów z BSA <0,5 m2 ograniczyć objętość do 1 ml. Jeżeli objętość do podania jest większa niż wspomniane wartości graniczne, wykonać wstrzyknięcie w kilku miejscach.

W przypadku wlewu dożylnego zaleca się podawanie dawki przez 2 godziny.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem dożylnym, patrz punkt 6.6.

• Ciężkie reakcje nadwrażliwości na substancję czynną w wywiadzie
• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężkie zapalenie trzustki
• Ciężkie zapalenie trzustki w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.
• Ciężka zakrzepica w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.
• Ciężkie zdarzenia krwotoczne w wywiadzie w trakcie wcześniejszej terapii asparaginazą.

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Monitorowanie kliniczne Aktywność asparaginazy Optymalny poziom SAA znacząco różni się między pacjentami, gdy leczenie jest podawane dożylnie. Optymalny poziom SAA wynosi ≥0,1 j./ml, jeżeli nie obserwuje się takiego poziomu, schemat dawkowania można dostosować indywidualnie. W przypadku podawania produktu leczniczego Enrylaze dożylnie w schemacie poniedziałek/środa/piątek minimalne poziomy SAA należy oznaczać 72 godziny po dawce piątkowej i przed kolejnym podaniem w poniedziałek. Jeżeli nie jest obserwowany poziom SAA ≥0,1 j./ml, należy rozważyć podawanie produktu leczniczego Enrylaze domięśniowo lub przejść na 48-godzinny odstęp dawkowania (dożylnie lub domięśniowo). Jeżeli poziomy SAA są monitorowane w odstępach 48-godzinnych po dożylnym podawaniu produktu leczniczego Enrylaze i nie jest obserwowany poziom SAA ≥0,1 j./ml, należy rozważyć podawanie domięśniowe (patrz punkt 4.2).

Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości stopnia 3 i 4 po użyciu produktu leczniczego Enrylaze występowały u pacjentów w trakcie badań klinicznych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Reakcje nadwrażliwości mogą występować częściej w przypadku podawania dożylnego w porównaniu z podawaniem domięśniowym.

Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji alergicznych produkt leczniczy Enrylaze należy podawać w warunkach zapewniających dostęp do sprzętu do resuscytacji i innych środków niezbędnych do leczenia anafilaksji. Należy odstawić produkt leczniczy Enrylaze u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłaszano u pacjentów leczonych produktem leczniczym Enrylaze w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Należy ocenić pacjentów z objawami odpowiadającymi zapaleniu trzustki w celu postawienia rozpoznania.

Należy odstawić produkt leczniczy Enrylaze u pacjentów z martwiczym lub krwotocznym zapaleniem trzustki.

W razie podwyższenia aktywności lipazy lub amylazy >2-krotności GGN lub objawowego zapalenia trzustki należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Enrylaze do czasu unormowania aktywności lipazy do GGN i objawów. Po ustąpieniu zapalenia trzustki można wznowić leczenie produktem leczniczym Enrylaze.

Nietolerancja glukozy Przypadki nietolerancji glukozy zgłaszano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenia glukozy u pacjentów na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia. W razie potrzeby należy podawać terapię insulinową u pacjentów z hiperglikemią.

Zaburzenia krzepnięcia W związku z terapią L-asparaginazą zgłaszano zdarzenia zakrzepowe i krwawienia, w tym zakrzepicę zatoki strzałkowej oraz płucną zatorowość. W przypadku zdarzeń zakrzepowych lub krwotocznych należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Enrylaze do czasu ustąpienia objawów; po ustąpieniu można wznowić leczenie produktem leczniczym Enrylaze.

Hepatotoksyczność W trakcie badań klinicznych obserwowano, że terapia obejmująca produkt leczniczy Enrylaze może powodować hepatotoksyczność (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych hepatotoksyczności. Przed leczeniem produktem leczniczym Enrylaze i zgodnie z wymogami klinicznymi należy monitorować bilirubinę oraz transaminazy. W razie ciężkiej toksyczności ze strony wątroby należy odstawić leczenie produktem leczniczym Enrylaze i zapewnić opiekę podtrzymującą.

Neurotoksyczność W trakcie każdej terapii asparaginazą może wystąpić toksyczność ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym encefalopatia, napady i depresja OUN, jak również zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES może rzadko występować w trakcie leczenia dowolną asparaginazą. Zespół ten jest charakteryzowany w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) dzięki odwracalnym (od kilku dni do miesięcy) zmianom chorobowym/obrzękowi, głównie w tylnym obszarze mózgu. Objawy PRES zasadniczo obejmują podwyższone ciśnienie krwi, napady, bóle głowy, zmiany stanu umysłowego i ostre upośledzenie widzenia (głównie ślepotę korową lub hemianopsję homonimiczną).

Nie jest jasne, czy PRES jest spowodowany przez asparaginazę, leczenie równoległe lub choroby zasadnicze. PRES leczy się objawowo, w tym za pomocą leków przeciwpadaczkowych. Może być konieczne odstawienie lub zmniejszenie dawki podawanych jednocześnie immunosupresyjnych produktów leczniczych. Należy zasięgnąć porady eksperta.

Antykoncepcja Antykoncepcję należy stosować w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po otrzymaniu końcowej dawki produktu leczniczego Enrylaze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enrylaze kobiety powinny wykonać test ciążowy. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i produktem leczniczym Enrylaze, pacjentki w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ogólne Podczas podawania asparaginazy należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z produktami leczniczymi, na których właściwości farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne wpływają wywoływane przez asparaginazę zmiany czynności wątroby lub stężenia białka w osoczu. Asparaginaza może zwiększać toksyczność innych produktów leczniczych poprzez jej wpływ na czynność wątroby.

Winkrystyna Podawanie asparaginazy jednocześnie z winkrystyną lub bezpośrednio przed nią może wiązać się ze zwiększoną toksycznością winkrystyny. Asparaginaza hamuje klirens wątrobowy winkrystyny.

Metotreksat, cytarabina Dane niekliniczne wskazują, że wcześniejsze lub jednoczesne podawanie L-asparaginazy tłumi działanie metotreksatu i cytarabiny. Podawanie L-asparaginazy po metotreksacie lub cytarabinie powoduje działanie synergistyczne. Jednak skutek kliniczny zależnego od kolejności podania L asparaginazy na skuteczność metotreksatu i cytarabiny jest nieznany.

Glukokortykoidy Podawanie asparaginazy z glukokortykoidami lub bezpośrednio przed nimi (np. prednizonem) może spowodować zmianę parametrów krzepnięcia, taką jak zmniejszenie stężeń fibrynogenu i antytrombiny III.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mężczyźni i kobiety powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia chemioterapią zawierającą produkt leczniczy Enrylaze. Ponieważ upływ czasu po leczeniu asparaginazą, po którym można bezpiecznie zajść w ciążę lub spłodzić dziecko, jest nieznany, mężczyźni oraz kobiety powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu. Ponieważ nie można wykluczyć pośredniej interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i produktem leczniczym Enrylaze, pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji podczas przyjmowania leczenia (patrz punkt 4.4).

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania rekombinowanej kryzantaspazy u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie badań L-asparaginazy Erwinia chrysanthemi u zwierząt ciężarnych rekombinowana kryzantaspaza może działać szkodliwie na zarodek i płód w przypadku podawania kobietom w ciąży (patrz punkt 5.3).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Enrylaze kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Produktu leczniczego Enrylaze nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia i usprawiedliwia potencjalne ryzyko dla płodu. Jeżeli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania produktu leczniczego Enrylaze, kobietę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rekombinowana kryzantaspaza przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość ciężkich reakcji niepożądanych u karmionych piersią niemowląt/dzieci matkom należy zalecić niekarmienie piersią podczas terapii produktem leczniczym Enrylaze i przez okres do dwóch tygodni po ostatniej dawce.

Płodność Brak dotyczących ludzi danych o wpływie rekombinowanej kryzantaspazy na płodność. W badaniach płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego u szczurów z zastosowaniem kryzantaspazy Erwinia chrysanthemi nie było wpływu na płodność samic lub samców (marginesy ekspozycji ludzkiej <1) (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Enrylaze wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wpływ ten opiera się na reakcjach niepożądanych, które mogą wystąpić w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie reakcje niepożądane występowały u 59% pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Enrylaze w badaniu klinicznym. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi były gorączka neutropeniczna (29%), gorączka (10%), wymioty (8%), sepsa (7%), nadwrażliwość na produkt leczniczy (6%), nudności (6%) i zapalenie trzustki (5%).

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi były niedokrwistość (52%), wymioty (49%), małopłytkowość (42%), neutropenia (41%), nudności (38%), gorączka neutropeniczna (32%), zmęczenie (32%), gorączka (32%), zmniejszony apetyt (29%), podwyższone transaminazy (29%), ból w jamie brzusznej (27%), liczba krwinek białych obniżona (27%), ból głowy (25%), biegunka (22%) i liczba limfocytów obniżona (20%).

Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym są wymienione w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Zidentyfikowane częstotliwości pochodzą od pacjentów (n=228), którzy otrzymali 6 dawek produktu leczniczego Enrylaze wraz z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym. Określone reakcje niepożądane wymienione poniżej, takie jak reakcje wynikające z supresji szpiku kostnego i zakażenia, są znane jako powiązane z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym i przyczynowa rola produktu leczniczego Enrylaze w ich występowaniu nie jest jasna. W poszczególnych przypadkach reakcji niepożądanych do ich występowania mogą przyczyniać się inne produkty lecznicze stosowane w ramach schematu.

Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości reakcje niepożądane są prezentowane w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1: Reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze z chemioterapią wielolekową (badanie JZP458-201)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Sepsa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Nadwrażliwość na lek
	Często	Reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hiperglikemia, hipoalbuminemia
	Często	Hipertrójglicerydemia, hipoglikemia, hiperamonemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Lęk
	Często	Drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Zawroty głowy
	Niezbyt często	Zakrzepica zatoki strzałkowej górnej
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie
	Niezbyt często	Zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Płucna zatorowość
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, biegunka
	Często	Zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Plamisto-grudkowa wysypka, świąd, wysypka, pokrzywka, wysypka rumieniowa
Zaburzenia mięśniowo - szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból w kończynie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, gorączka
	Często	Ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Transaminazy podwyższone, liczba krwinek białych obniżona, liczba limfocytów obniżona, masa ciała obniżona, bilirubina we krwi podwyższona
	Często	Kreatynina we krwi podwyższona, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji wydłużony, fibrynogen we krwi obniżony, obniżona antytrombina III
Urazy, zatrucia i	Bardzo często	Stłuczenie

powikłania po zabiegach Często Reakcja związana z wlewem

Opis wybranych reakcji niepożądanych Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości były reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniu klinicznym produktu leczniczego Enrylaze. Częstość występowania nadwrażliwości na produkt leczniczy wynosiła 11% i była ona ciężka u 8% pacjentów. Częstość występowania reakcji anafilaktycznej wynosiła 2% i była ona ciężka u wszystkich pacjentów. Ogółem reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze dożylnie. Częstość reakcji nadwrażliwości prowadzących do odstawienia wynosiła 10% (patrz punkt 4.4).

Zapalenie trzustki Przypadki zapalenia trzustki, w tym zagrażające życiu, były zgłaszane w badaniu klinicznym produktu leczniczego Enrylaze. Częstość występowania zapalenia trzustki wynosiła 7%; częstość występowania ciężkich zapaleń trzustki wynosiła 5%; częstość występowania zagrażającego życiu zapalenia trzustki wynosiła 1%. U jednego pacjenta wystąpiła torbiel rzekoma trzustki po ostrym zapaleniu trzustki, która ustąpiła bez następstw. Częstość zapalenia trzustki prowadzącego do odstawienia produktu w badaniu JZP458-201 wynosiła 5% (patrz punkt 4.4). Dorośli i inne szczególne grupy pacjentów Chociaż profil bezpieczeństwa u dorosłych powyżej 25 roku życia nie był badany, niektóre reakcje niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, zakrzepica i zapalenie trzustki były zgłaszane częściej u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną otrzymujących inne asparaginazy niż u dzieci.

Immunogenność Zgłaszano brak reaktywności krzyżowej lub niewielką reaktywność krzyżową między kryzantaspazą a innymi asparaginazami pochodzącymi z E. coli.

Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych występuje możliwość immunogenności. Oznaczenia immunogenności są wysoce zależne od czułości i swoistości oznaczenia i może na nie wpływać szereg czynników, takich jak metodologia oznaczenia, postępowanie z próbką, czas pobrania próbki, jednocześnie przyjmowane leczenie i choroba zasadnicza. Z tych powodów porównanie częstości występowania przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

Analiza pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enrylaze jako wstrzyknięcie domięśniowe (n=167) lub wlew dożylny (n=61) pokazała, że 116 spośród 228 (51%) pacjentów miało potwierdzoną obecność przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze, 8 (7%) spośród nich miało dodatni wynik ADA przed 1. dawką.

Łącznie 23 (20%) pacjentów mających ADA doświadczyło reakcji nadwrażliwości, spośród których 6 (5%) miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 7/112 (6%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości.

W trakcie leczenia 73 (63%) pacjentów miało co najmniej raz miało ujemny wynik na obecność przeciwciał ADA.

Wlew dożylny

• Łącznie 34 (56%) pacjentów okazało się mieć wynik ADA dodatni.

• 1 pacjent miał dodatni wynik na obecność przeciwciał ADA przed 1. dawką.

• U 33 pacjentów wystąpiły ADA skierowane przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze po podaniu produktu leczniczego Enrylaze. 18 spośród tych pacjentów miało następnie ujemne wyniki na obecność przeciwciał ADA co najmniej raz w trakcie badania.

• 12 (35%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości w trakcie badania i 2 spośród tych pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 4/27 (15%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości.

Wstrzyknięcie domięśniowe

• Łącznie 82 (49%) pacjentów okazało się mieć wynik dodatni na obecność ADA.
• 7 pacjentów miało dodatni wynik na obecność przeciwciał ADA przed 1. dawką.
• U 75 pacjentów wystąpiły ADA skierowane przeciwko produktowi leczniczemu Enrylaze po podaniu produktu leczniczego Enrylaze. 55 spośród tych pacjentów miało następnie ujemne wyniki na obecność przeciwciał ADA co najmniej raz w trakcie badania.
• 11 (13%) pacjentów doświadczyło reakcji nadwrażliwości i 4 spośród tych pacjentów miało przeciwciała neutralizujące. Spośród pacjentów ujemnych pod względem ADA 7/85 (8%) doświadczyło reakcji nadwrażliwości.

Obecność ADA wydaje się nie mieć korelacji z występowaniem reakcji nadwrażliwości. Poziomy SAA nie wpływały na odpowiednich pacjentów z dodatnimi przeciwciałami ADA, ponieważ utrzymywali oni poziomy SAA ≥0,1 j./ml we wszystkich dostępnych 48- i 72-godzinnych punktach czasowych w trakcie cyklu 1. Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego Enrylaze i status ADA nie okazał się być istotnym czynnikiem w populacyjnej analizie farmakokinetycznej.

Dzieci i młodzież Większością pacjentów w badaniu JZP458-201 były dzieci w wieku <18 lat, 197/228 (86%) i dlatego porównanie częstości i ciężkości reakcji niepożądanych z innymi grupami wiekowymi było niewłaściwe.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania produktu leczniczego Enrylaze z objawami klinicznymi i nie ma swoistego antidotum. Leczenie jest objawowe i podtrzymujące.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Kod ATC innych leków przeciwnowotworowych: L01XX02.

Mechanizm działania Asparaginaza to enzym, który katalizuje konwersję aminokwasu L-asparaginy do kwasu L asparaginowego i amoniaku. Działanie farmakologiczne produktu leczniczego Enrylaze opiera się na zabijaniu komórek białaczki poprzez usunięcie asparaginy z osocza. Komórki białaczki z niską ekspresję syntetazy asparaginy mają obniżoną zdolność syntezy asparaginy i dlatego są zależne od egzogennego źródła asparaginy, koniecznego do przeżycia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Enrylaze ustalono w badaniach klinicznych, otwartym, dwuczęściowym, wielokohortowym, wieloośrodkowym badaniu z wielolekowym schematem chemioterapeutycznym, w którym leczono 228 pacjentów dorosłych i dzieci z ALL lub LBL, u których wystąpiła nadwrażliwość na długo działające asparaginazy pochodzące z E. coli. Mediana wieku pacjentów wynosiła 10 lat (zakres od 1 do 25 lat).

Wcześniejsze leczenie długo działającą asparaginazą pochodzącą od E. coli obejmowało pegaspargazę u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, który otrzymywał innego rodzaju asparaginazę pochodzącą z E. coli. W badaniu JZP458-201 190 (83%) pacjentów doświadczyło nadwrażliwości (stopnia ≥3) na długo działające asparaginazy pochodzące z E. coli, 15 (7%) pacjentów doświadczyło cichej inaktywacji, a 23 (10%) pacjentów doświadczyło reakcji alergicznej z inaktywacją. Liczba otrzymanych cykli produktu leczniczego Enrylaze wahała się od 1 do 15.

Pacjenci otrzymali 6 dawek produktu leczniczego Enrylaze, domięśniowo w dawce 25 mg/m2 lub 37,5 mg/m2 trzy razy w tygodniu (poniedziałek/środa/piątek) lub 25 mg/m2 w poniedziałek i środę, następnie 50 mg/m2 w piątek jako wlew dożylny lub wstrzyknięcie domięśniowe jako zamiennik każdej dawki asparaginazy pochodzącej z E. coli pozostającej w planie leczenia pacjenta.

Określenie skuteczności opierało się na wykazaniu osiągnięcia i utrzymania poziomu nadiru aktywności asparaginazy w surowicy (ang. nadir serum asparaginase activity, NSAA) ≥0,1 j./ml. Wykazano, że minimalna aktywność asparaginazy w surowicy ≥0,1 j./ml koreluje z utratą asparaginy, co prognozuje skuteczność kliniczną (patrz punkt 5.2).

Obserwowane poziomy NSAA w trakcie badań klinicznych dla wskazanych schematów dawkowania przedstawia Tabela 2.

Tabela 2: Obserwowane poziomy NSAA ≥0,1 j./ml w trakcie badań klinicznych

Punkt czasowy	Domięśniowo 25 (PnŚr)/ 50 (Pt) mg/m2	Dożylnie 25 (PnŚr)/ 50 (Pt) mg/m2
Ostatni 48-godzinny	95,9% [90,4%; 100,0%]	89,8% [82,1%; 97,5%]
Ostatni 72-godzinny	89,8% [81,3%; 98,3%]	40,0% [26,4%; 53,6%]

PnŚr = poniedziałek, środa; PnŚrPt = poniedziałek, środa, piątek

Inne zalecane schematy dawkowania opierają się na interpolacji farmakokinetyki (PK) i współczynników odpowiedzi obserwowanych z bardzo podobnymi badanymi schematami.

Dzieci i młodzież Nie oczekuje się istotnej klinicznie różnicy pod względem prawdopodobieństwa osiągnięcia terapeutycznej NSAA ≥0,1 j./ml na podstawie wieku (od 1 miesiąca do 39 lat) zgodnie z proponowanymi schematami dawkowania zależnymi od powierzchni ciała (ang. Body surface area, BSA).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę produktu leczniczego Enrylaze określono na podstawie wartości SAA. Pacjenci otrzymali 6 różnych dawek produktu leczniczego Enrylaze domięśniowo w poniedziałek, środę i piątek lub 25 mg/m2 podawane domięśniowo lub dożylnie w poniedziałek i środę oraz 50 mg/m2 w piątek jako zamiennik każdej dawki długo działającej asparaginazy pochodzącej z E. coli, pozostającej w ich pierwotnym planie leczenia. Maksymalna wartość SAA (C max) oraz pole pod krzywą SAA-czas (AUC) rekombinowanej kryzantaspazy rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie w zakresie dawek od 12,5 do 50 mg/m2. Minimalny poziom SAA w okresie 48 godzin (Cmin,48) i 72 godzin (C min,72) po podaniu ostatniej dawki w odniesieniu do rekombinowanej kryzantaspazy podsumowano w Tabeli 3.

Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Enrylaze na podstawie SAA

	Średnia (95% CI) po ostatniej dawce
Parametr PKa
	25/25/50 mg/m2		25/25/50 mg/m2
	Poniedziałek, środa, piątek		Poniedziałek, środa, piątek
	Domięśniowo		Dożylnie
Cmin,48 (j./ml)	N=49	0,66 (0,54–0,77)	N=59	0,25 (0,20–0,29)
Cmin,72 (j./ml)	N=49	0,47 (0,35–0,59)	N=50	0,10 (0,07–0,13)

a: Cmin,48: minimalny poziom SAA w ciągu 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki 25 mg/m2 w cyklu 1; C min,72: minimalny poziom SAA w ciągu 72 godzin po przyjęciu ostatniej dawki 50 mg/m2 w cyklu 1.

Wchłanianie Mediana T rekombinowanej kryzantaspazy to 16 godziny po podaniu domięśniowym. Średnia max bezwzględna dostępność biologiczna w przypadku podania domięśniowego wynosi 38%.

Dystrybucja Po podaniu dożylnym średnia geometryczna (%CV) objętości dystrybucji rekombinowanej kryzantaspazy wynosi 1,75 l/m2 (14%).

Metabolizm Przewiduje się, że rekombinowana kryzantaspaza powinna być metabolizowana do małych peptydów za pośrednictwem szlaków katabolicznych.

Eliminacja Po podaniu dożylnym średnia geometryczna (%CV) klirensu rekombinowanej kryzantaspazy wynosi 0,14 l/godz./m2 (20%).

Średnia geometryczna (%CV) czasu półtrwania wynosi 8,6 godz. (13%) po podaniu dożylnym i 18,8 godz. (11%) po podaniu domięśniowym.

Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono odrębnego badania u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby z użyciem produktu leczniczego Enrylaze.

W trakcie leczenia dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym ≤3-krotność górnej granicy normy; dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Enrylaze u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej wynoszącym od >3 do ≤10-krotności GGN.

Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z wcześniej ujawnionym łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do 3-krotności GGN lub AST powyżej GGN). Dostępne dane u pacjentów z wcześniej stwierdzonym ciężkim upośledzeniem czynności wątroby są niewystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania. Dostępne dane u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek są niewystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania.

Wiek, masa ciała, powierzchnia ciała i płeć Nie ma istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki produktu leczniczego Enrylaze zależnych od masy ciała (od 9 do 131 kg) lub płci (n=138 mężczyzn; n=88 kobiet) po dostosowaniu dawki według powierzchni ciała (BSA).

Objętość dystrybucji i klirens rekombinowanej kryzantaspazy rośnie wraz ze wzrostem BSA (od 0,44 do 2,53 m2).

Wiek wpływa na szybkość wchłaniania, przy czym młodsi uczestnicy mają większą szybkość wchłaniania, co prowadzi do wcześniejszego osiągnięcia wartości Tmax.

Rasa Pacjenci rasy czarnej lub afroamerykańskiej (n=24) mieli o 25% niższy klirens, co może zwiększać ekspozycję SAA w porównaniu do średniej w populacji (n=226). Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów populacji afroamerykańskiej. Nie było istotnych klinicznie różnic pod względem klirensu między pacjentami latynoskimi (n=73) i nielatynoskimi (n=139).

Przeciwciała neutralizujące Podobnie, jak w przypadku innych preparatów asparaginazy, przy powtarzanym dawkowaniu stwierdzono powstawanie swoistych przeciwciał neutralizujących.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu podawano rekombinowaną kryzantaspazę dożylnie grupom szczurów przez maksymalnie 14 kolejnych dni. Działania niepożądane, które były typowe dla asparaginazy, odnotowano u nieleczonych wcześniej zwierząt wtedy, gdy narażenie było 3,6-krotnie większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, mutagenności i toksycznego wpływu na rozrodczość produktu leczniczego Enrylaze.

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego na szczurach i królikach L-asparaginaza Erwinia chrysanthemi powodowała toksyczność u matek, zwiększoną częstość resorpcji, utratę płodu po zagnieżdżeniu, toksyczność zarodkowo-płodową i/lub ciężkie nieprawidłowości przy narażeniach mniejszych niż obserwowane w warunkach klinicznych (margines narażenia <1).

W badaniu płodności szczurów oraz rozwoju przed- i poporodowego z wykorzystaniem L asparaginazy Erwinia chrysanthemi nie było efektów ubocznych w zakresie płodności lub rozwoju, ale narażenia były niższe niż obserwowane w warunkach klinicznych (margines narażenia <1).

6.1 Substancje pomocnicze

Trehaloza dwuwodna Chlorek sodu Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Fosforan disodowy Jednowodny diwodorofosforan sodu Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Obejmuje to wlew innych produktów leczniczych przy użyciu tej samej linii infuzyjnej co produktu leczniczego Enrylaze.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 4 lata.

Dane dotyczące stabilności użytkowej Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwarcia/rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za czasy i warunki przechowywania użytkowego odpowiedzialność ponosi użytkownik.

Preparat domięśniowy Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową w przypadku preparatów domięśniowych w strzykawce polipropylenowej wykazano do 8 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin po schłodzeniu (2–8 °C).

Preparat dożylny Chemiczną i fizyczną stabilność użytkową w przypadku preparatów dożylnych w strzykawce polipropylenowej wykazano do 12 godzin w temperaturze pokojowej (15–25 °C) lub 24 godzin po schłodzeniu (2–8 °C). Czas przechowywania rozpoczyna się od pobrania wymaganej objętości z nieotwartych fiolek. Czas przechowywania w wewnętrznym worku polietylenowym obejmuje 2 godzinny czas podawania (patrz punkt 6.6).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2–8 °C) w pozycji pionowej.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła borokrzemowego typu 1 o pojemności 2 ml zamknięta korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym zaciskanym wieczkiem oraz fioletowym plastikowym korkiem.

Wielkość opakowania: 3 fiolki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności Zgodność wykazano w następujących materiałach. Nie przeprowadzono badań innych materiałów.

• Strzykawki wykonane z polipropylenu
• Zestawy do wlewu dożylnego wykonane z PVC, poliolefiny, poliamidu oraz kopolimeru etylenu/octanu winylu

Instrukcje przygotowania

• Określić dawkowanie i liczbę fiolek produktu leczniczego Enrylaze na podstawie wartości BSA danego pacjenta, jak opisano w punkcie 4.2. Do podania pełnej dawki może być potrzebna więcej niż jedna fiolka
• Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu leczniczego Enrylaze z chłodziarki o Nie potrząsać fiolkami o Każdą fiolkę należy sprawdzić pod kątem cząstek stałych. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych i/lub gdy ciecz w fiolce nie jest przezroczysta, fiolki nie wolno używać
• Pobrać wymaganą objętość produktu leczniczego Enrylaze do strzykawki

Kolejne etapy przygotowania wlewu dożylnego

• Przygotowana dawka produktu leczniczego Enrylaze w strzykawce powinna być dodatkowo rozcieńczona w worku infuzyjnym zawierającym 100 ml chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór do wstrzykiwań
• Dawka przygotowanego wlewu dożylnego powinna być przezroczystym płynem bez widocznych cząstek stałych o W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w przygotowanej dawce wlewu dożylnego roztworu nie wolno używać o Początek wspomnianego okresu przechowywania rozpoczyna się od pobrania wymaganej objętości z fiolki (patrz punkt 6.3) o Czas 12- lub 24-godzinnego przechowywania obejmuje zalecany 2-godzinny czas wlewu

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd 5th Floor Waterloo Exchange Waterloo Road Dublin 4 D04 E5W7 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1747/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 września 2023 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu