Enstilar

Jeden gram piany na skórę zawiera 50 mikrogramów kalcypotriolu (Calcipotriolum) w postaci kalcypotriolu jednowodnego i 0,5 mg betametazonu (Betamethasonum) w postaci betametazonu dipropionianu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Butylohydroksytoulen (E321) 50 mikrogramów/g piany na skórę.

Pełny wykaz składników pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Piana na skórę.

Po wyciśnięciu, formuje się biała lub prawie biała piana. Piana na skórę ma wygląd nierozprężającej się piany, która po wyciśnięciu stopniowo opada.

Leczenie miejscowe łuszczycy zwyczajnej u dorosłych.

Dawkowanie

Leczenie zaostrzeń Produkt leczniczy Enstilar należy stosować na obszar skóry dotknięty chorobą raz na dobę. Zalecany okres leczenia wynosi 4 tygodnie. Jeśli po tym okresie konieczne jest kontynuowanie lub wznowienie leczenia, należy je kontynuować po kontroli lekarskiej i pod regularnym nadzorem.

Długotrwałe leczenie podtrzymujące Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź po 4 tygodniach leczenia produktem leczniczym Enstilar raz na dobę, kwalifikują się do długotrwałego leczenia podtrzymującego. Produkt leczniczy Enstilar należy nanosić dwa razy w tygodniu przez dwa nie następujące po sobie dni na powierzchnię skóry wcześniej dotkniętą łuszczycą zwykłą. Pomiędzy aplikacjami powinno upłynąć 2-3 dni bez leczenia produktem leczniczym Enstilar. W przypadku nawrotu objawów należy ponownie rozpocząć leczenie zaostrzenia raz na dobę, jak opisano powyżej.

Dawka maksymalna Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Enstilar nie powinna być większa niż 15 g, czyli np. jedno opakowanie 60 g powinno wystarczyć na przynajmniej 4 dni leczenia.

W wyniku jednego pełnego przyciśnięcia dozownika przez około 1 minutę jest dostarczane 15 g produktu leczniczego. Dwusekundowa aplikacja dostarcza około 0,5 g. Wskazówką może być fakt, iż 0,5 g piany powinno wystarczyć do pokrycia powierzchni w przybliżeniu równej wielkości dorosłej dłoni.

W przypadku stosowania innych stosowanych miejscowo produktów leczniczych zawierających kalcypotriol jednocześnie z produktem leczniczym Enstilar, całkowita dawka kalcypotriolu z obu produktów leczniczych nie powinna być większa niż 15 g na dobę.

Powierzchnia skóry leczonej nie powinna przekraczać 30% powierzchni ciała.

Populacje szczególne

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Enstilar, piana na skórę, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Enstilar u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 12 do 17 lat przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Do stosowania na skórę.

Przed zastosowaniem produktu leczniczego należy wstrząsnąć pojemnik przez kilka sekund. Produkt leczniczy Enstilar należy aplikować poprzez wyciskanie, trzymając pojemnik przynajmniej 3 cm od skóry. Pianę można wyciskać w każdej pozycji, za wyjątkiem pozycji poziomej. Produkt leczniczy Enstilar powinien być wyciskany bezpośrednio na miejsca zmienione chorobowo i delikatnie wtarty. Podczas stosowania produktu leczniczego Enstilar na owłosioną skórę głowy, lek powinien zostać naniesiony na dłoń, a następnie zaaplikowany opuszkami palców na dotknięty chorobą obszar skóry głowy. Instrukcja dotycząca mycia włosów znajduje się w ulotce dla pacjenta. Po zastosowaniu produktu leczniczego Enstilar należy umyć ręce (chyba, że produkt leczniczy był stosowany do leczenia rąk) w celu uniknięcia przypadkowego przeniesienia produktu leczniczego na inne części ciała, a także niezamierzonego wchłaniania produktu leczniczego na dłoniach. Należy unikać stosowania opatrunków okluzyjnych, ponieważ zwiększa to ogólnoustrojową absorpcję kortykosteroidów. W celu uzyskania optymalnego działania nie zaleca się prysznica czy kąpieli bezpośrednio po aplikacji produktu leczniczego Enstilar. Należy pozostawić lek na skórze i (lub) skórze głowy przez całą noc lub dzień.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkt leczniczy Enstilar jest przeciwwskazany u pacjentów z erytrodermią łuszczycową i łuszczycą krostkową.

Ze względu na zawartość kalcypotriolu nie należy stosować produktu leczniczego Enstilar u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu wapnia (patrz punkt 4.4).

Ze względu na zawartość kortykosteroidu produkt leczniczy Enstilar jest przeciwwskazany, jeżeli są na leczonej powierzchni skóry występuje: wirusowe zakażenia skóry (np. opryszczka lub ospa wietrzna), grzybicze lub bakteryjne zakażenia skóry, zakażenia pasożytnicze, zmiany skórne w przebiegu gruźlicy, okołowargowe zapalenie skóry, atrofia skóry, rozstępy skóry, łamliwość żył skórnych, rybia łuska, trądzik pospolity, trądzik różowaty, owrzodzenia i rany (patrz punkt 4.4).

Wpływ na układ endokrynologiczny W czasie stosowania miejscowo kortykosteroidów, mogą także wystąpić działania niepożądane występujące w przypadku stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnym, takie jak supresja czynności kory nadnerczy lub wpływ na metaboliczną kontrolę glikemii, co jest związane z wchłanianiem ogólnoustrojowym.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego pod opatrunkami okluzyjnymi, ponieważ zwiększa to ogólnoustrojowe wchłanianie kortykosteroidów. Należy unikać stosowania produktu leczniczego na dużych powierzchniach uszkodzonej skóry, błonach śluzowych i na fałdach skóry, ponieważ zwiększa to ogólnoustrojowe wchłanianie kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia widzenia Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenia lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

Wpływ na metabolizm wapnia Ze względu na zawartość kalcypotriolu w produkcie leczniczym Enstilar, może wystąpić hiperkalcemia. Po przerwaniu leczenia stężenie wapnia we krwi powraca do wartości prawidłowych. Ryzyko hiperkalcemii jest minimalne, gdy nie jest przekraczana maksymalna dawka dobowa (15 g) produktu leczniczego Enstilar (patrz punkt 4.2).

Miejscowe działania niepożądane Produkt leczniczy Enstilar zawiera silny kortykosteroid (grupa III), dlatego należy unikać jednoczesnego leczenia z innymi steroidami tej samej powierzchni skóry.

Skóra twarzy i narządów płciowych jest bardzo wrażliwa na kortykosteroidy. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany na te okolice.

Pacjent musi być poinformowany o prawidłowym sposobie stosowania produktu leczniczego, aby uniknąć wprowadzenia i przypadkowego naniesienia produktu leczniczego na twarz, usta i oczy. Po każdorazowym nałożeniu produktu leczniczego na skórę, należy dokładnie umyć ręce, aby uniknąć przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z tymi miejscami, a także niezamierzonego wchłaniania produktu leczniczego na dłoniach.

Jednocześnie występujące zakażenia skóry W przypadku wtórnego nadkażenia zmian skórnych należy zastosować leczenie przeciwdrobnoustrojowe. W razie nasilenia zakażenia należy przerwać leczenie kortykosteroidami (patrz punkt 4.3).

Przerwanie leczenia W trakcie leczenia łuszczycy miejscowo stosowanymi kortykosteroidami, istnieje ryzyko wystąpienia uogólnionej łuszczycy krostkowej lub efektu „z odbicia” po zaprzestaniu terapii. Dlatego wskazana jest wnikliwa opieka lekarza w okresie następującym po zakończeniu terapii.

Długotrwałe stosowanie

Podczas długotrwałego stosowania zwiększa się ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnych działań niepożądanych kortykosteroidów. Należy przerwać leczenie, jeśli wystąpią niepożądane reakcje związane z długotrwałym stosowaniem kortykosteroidów (patrz punkt 4.8).

Niezbadane przypadki stosowania Brak doświadczeń ze stosowaniem produktu leczniczego Enstilar w leczeniu łuszczycy kropelkowatej.

Działania niepożądane na substancje pomocnicze Enstilar zawiera, jako substancję pomocniczą butylohydroksytoluen (E321), który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Enstilar.

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Enstilar u kobiet w ciąży. W badaniach, w których podawano doustnie zwierzętom kalcypotriol nie wykazano działania teratogennego, aczkolwiek wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach z zastosowaniem glikokortykosteroidów wykazały ich toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3), jednak badania epidemiologiczne (u poniżej 300 zakończonych rozwiązaniem ciąż) nie wykazały wad wrodzonych u niemowląt urodzonych przez kobiety leczone kortykosteroidami w trakcie ciąży. Potencjalne ryzyko u ludzi jest niepewne. Dlatego w okresie ciąży produkt leczniczy Enstilar powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią Betametazon przenika do mleka kobiecego, jednak ryzyko niepożądanego działania na dziecko jest bardzo małe w przypadku stosowania dawek leczniczych. Nie ma danych dotyczących przenikania kalcypotriolu do mleka kobiecego. Należy zachować ostrożność w przypadku, kiedy produkt leczniczy Enstilar jest przepisywany kobietom karmiącym piersią. Pacjentkę należy pouczyć, że nie wolno stosować produktu leczniczego Enstilar na piersi w okresie karmienia piersią.

Płodność Badania polegające na podawaniu szczurom doustnych dawek kalcypotriolu lub betametazonu dipropionianu nie wykazały zaburzenia płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Enstilar nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ocena częstości występowania działań niepożądanych została przeprowadzona na podstawie analizy zbiorczej danych z badań klinicznych.

Najczęściej raportowanym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas leczenia były reakcje w miejscu podania.

Działania niepożądane są wyszczególnione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a poszczególne działania niepożądane wymieniono rozpoczynając od najczęściej raportowanych.

W obrębie każdej grupy o tej samej częstości występowania działania niepożądane wymieniono kolejno, według zmniejszającej się ciężkości objawów.

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100) Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000) Bardzo rzadko (<1/10,000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze=
Niezbyt często=≥1/1000 do <1/100= =	Zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowych
Zaburzenia układu immunologicznego=
Niezbyt często=≥1/1000 do <1/100= =	Nadwrażliwość=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania=
Niezbyt często=≥1/1000 do <1/100= =	eiperkalcem=iaG
Zaburzenia oka=
Częstość nieznana= =	kieostre⁷i=dzenie⨪
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często=≥1/1000 do <1/100= =	eipopigmentacja= ⁳kóró
kiezn=ana =	Zmiana koloru włosów**G=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania=
Niezbyt często=≥1/1000 do <1/100=	Efekt “z odbicia”= Świąd w miejscu aplikacji Podrażnienie w miejscu aplikacji Ból⁷iejscu ⨪a⨀pliG= kacji
Częstość nieznana=	Rumień w miejscu aplik⨪ac⨪ji⨀=

=

• Obserwowano przypadki łagodnej hiperkalcemii. ** Patrz także punkt 4.4 *** Raportowano przypadki przemijającej zmiany koloru białych i siwych włosów do żółtawego koloru po aplikacji na owłosioną skórę głowy. **** Ból w miejscu aplikacji uwzględnia także pieczenie w miejscu aplikacji. ***** Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic między profilami bezpieczeństwa w populacji dorosłych i młodzieży. W otwartym badaniu klinicznym leczono łącznie 106 nastolatków. Więcej informacji na temat tego badania znajduje się w punkcie 5.1

Uważa się, że wymienione poniżej działania niepożądane są związane z grupą farmakologiczną odpowiednio kalcypotriolu i betametazonu:

Kalcypotriol Działania niepożądane obejmują reakcje w miejscu stosowania, świąd, podrażnienie skóry, pieczenie i uczucie kłucia, suchość skóry, rumień, wysypkę, zapalenie skóry, zaostrzenie łuszczycy, nadwrażliwość na światło oraz reakcje nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego i obrzęku twarzy.

Działania ogólnoustrojowe po zastosowaniu miejscowym mogą pojawiać się bardzo rzadko, powodując hiperkalcemię lub hiperkalciurię (patrz punkt 4.4).

Betametazon (w postaci betametazonu dipropionianu) Po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego mogą wystąpić reakcje miejscowe, zwłaszcza podczas długotrwałego stosowania, obejmujące zaniki skóry, teleangiektazje, rozstępy, zapalenie mieszków włosowych, nadmierne owłosienie, zapalenie okołowargowe, uczuleniowe kontaktowe zapalenie skóry, odbarwienia i prosaki koloidowe.

W trakcie leczenia łuszczycy kortykosteroidami do stosowania miejscowego istnieje ryzyko wystąpienia uogólnionej łuszczycy krostkowej.

Reakcje ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu kortykosteroidów występują u dorosłych rzadko, lecz mogą być ciężkie. Może wystąpić zahamowanie czynności kory nadnerczy, zaćma, zakażenia, zaburzona kontrola glikemii w przypadku cukrzycy i wzrost ciśnienia w gałce ocznej, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Reakcje ogólnoustrojowe występują częściej, jeżeli produkt leczniczy stosuje się pod opatrunkiem okluzyjnym (folia, fałdy skóry) albo, kiedy stosowany jest długotrwale oraz na duże powierzchnie skóry (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Stosowanie dawek większych niż zalecane może prowadzić do nadmiernego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy, które po przerwaniu stosowania produktu leczniczego powraca do wartości prawidłowych. Do objawów hiperkalcemii należą: poliuria, zaparcia, osłabienie mięśni, zaburzenia orientacji i śpiączka

Długotrwałe i nadmierne miejscowe stosowanie kortykosteroidów może prowadzić do zahamowania czynności kory nadnerczy, zazwyczaj odwracalnej. W takich przypadkach wskazane jest leczenie objawowe.

W razie przewlekłego zatrucia leczenie kortykosteroidami należy odstawiać stopniowo.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwłuszczycowe; inne leki przeciwłuszczycowe do stosowania miejscowego zawierające kalcypotriol, kod ATC: D05AX52.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Enstilar w postaci piany łączy działania farmakologiczne dwóch substancji: kalcypotriolu jednowodnego - syntetycznego analogu witaminy D3 i betametazonu dipropionainu - syntetycznego kortykosteroidu.

W łuszczycy witamina D i jej analogi działają głównie poprzez hamowanie proliferacji i indukowanie zróżnicowania się keratynocytów. Zasadniczy antyproliferacyjny mechanizm działania witaminy D na keratynocyty polega na indukowaniu hamowania transformującego czynnika wzrostu β i inhibitorów cyklino-zależnych kinaz z następowym zahamowaniem wzrostu w fazie G1 cyklu komórkowego oraz regulację w dół (ang. down-regulation) dwóch czynników proliferacyjnych - odpowiedzi na wczesny wzrost-1 (ang: early growth response factor-1) oraz polokinazy-2 (ang. polo-like kinase-2).

Dodatkowo, witamina D wykazuje działanie immunomodulujące, hamując aktywację i różnicowanie komórek Th17/Th1 i indukując odpowiedź Th2/Threg.

Kortykosteroidy w łuszczycy hamują układ immunologiczny, zwłaszcza prozapalne cytokiny i chemokiny, a tym samym hamują aktywację komórek T. Na poziomie komórkowym, kortykosteroidy działają poprzez wewnątrzkomórkowy receptor glikokortykoidowy i ich działanie przeciwzapalne jest wynikiem transrepresji prozapalnych czynników transkrypcji, takich jak jądrowy czynnik κB, aktywator proteiny-1 i czynnik regulujący interferon-3.

Stosowane w skojarzeniu kalcypotriol jednowodny i betametazonu dipropionian wykazują silniejsze działanie przeciwzapalne i antyproliferacyjne, niż każdy z tych składników osobno.

Działanie farmakodynamiczne

Dane z krótkoterminowej obserwacji W warunkach maksymalnego wykorzystania, odpowiedź nadnerczy na działanie ACTH określono poprzez pomiar stężenia kortyzolu w surowicy krwi u pacjentów zarówno z rozległą łuszczycą skóry gładkiej oraz owłosionej skóry głowy leczonych przez okres do 4 tygodni. U żadnego z 35 pacjentów nie stwierdzono zahamowanego wydzielania kortyzolu w surowicy po 30 i 60 minutach po stymulacji ACTH. W związku z tym, wydaje się, że ryzyko supresji nadnerczy w wyniku stosowania produktu leczniczego Enstilar u pacjentów z rozległą łuszczycą przez 4 tygodnie jest małe. Podobnie, nie stwierdzono objawów nieprawidłowego metabolizmu wapnia w następstwie stosowania produktu leczniczego Enstilar w przypadku rozległej łuszczycy przez 4 tygodnie.

Dane z długoterminowej obserwacji Odpowiedź nadnerczy na działanie ACTH oceniano u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, obejmującą co najmniej 10% powierzchni ciała. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Enstilar lub podłoże piany dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni (długotrwałe leczenie podtrzymujące). Pacjenci, u których wystąpił nawrót, byli leczeni produktem leczniczym Enstilar raz dziennie przez 4 tygodnie, a następnie kontynuowano leczenie z randomizacją. Wyniki badania były zgodne z niskim ryzykiem zahamowania czynności kory nadnerczy u pacjentów z rozległą łuszczycą (BSA 10-30%) stosujących produkt leczniczy Enstilar dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni. W badaniu nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na metabolizm wapnia.

Skuteczność kliniczna

Dane z krótkoterminowej obserwacji Skuteczność stosowania produktu leczniczego Enstilar raz na dobę zbadano w trzech 4-tygodniowych, badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby bądź zaślepionych dla badacza, obejmujących ogółem ponad 1100 pacjentów z łuszczycą (także łuszczycą owłosionej skóry głowy w badaniu 2), o co najmniej łagodnym stopniu zaawansowania w ocenie nasilenia choroby przez lekarza (ang: Physician’s Global Assessment - PGA), z zajęciem co najmniej 2% powierzchni ciała (ang. Body Surface Area - BSA) oraz zmodyfikowanym wskaźnikiem nasilenia łuszczycy i pola zmian (ang. modified Psoriasis Area Severity Index – m-PASI) przynajmniej o wartości 2. Globalna ocena lekarza była przeprowadzana na podstawie 5-stopniowej skali objawów zmian łuszczycowych (brak objawów, prawie brak objawów, objawy łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym byli pacjenci z „sukcesem leczenia” (bez lub prawie bez objawów w przypadku pacjentów z przynajmniej umiarkowanymi objawami na początku leczenia, bez objawów dla pacjentów z łagodną postacią choroby na początku leczenia) na podstawie PGA w tygodniu 4.

Charakterystyka wyjściowa związana z chorobą

	Badanie 1 Badanie 2 (N=426) (N=302)
Ciężkość choroby na początku= (PGA):
Łagodne=	65 (15,3%) 41 (13,6%)
Umiarkowane=	319 (74,9%) 230 (76,2%)
Ciężkie=	42 (9,9%) 31 (10,3%)
Średnie=BpA (zakreFs=	7,5% (2-30%) 7,1% (2-28%)
Średnie=mJPASI zakreFs=	7,5 (2,0-47,0) 7,6 (2,0-28,0)

Badanie 3 (N=376) 63 (16,8%) 292 (77,7%) 21 (5,6%) 7,5% (2-30%) 6,8 (2,0-22,6)

Procent pacjentów z “sukcesem leczenia” skóry gładkiej na podstawie oceny PGA w tygodniu 4

	Enstilar	Podłoże piany	Betametazon w podłożu piany	Kalcypotriol w podłożu piany	Daivobet maść	Podłoże maści
Badanie 1	(N=323) 53,3%	(N=103) 4,8%	–	–	–	–
Badanie 2	(N=100) 45, 0%	–	(N=101) 30, 7%=	EkZ101)= 14I9%=	–	–
Badanie 3	(N=141) 54, 6%	(N=49) 6, 1%	–	–	(N=135) 43, 0%	(N=51) 7I8%=

Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego „sukces leczenia” skóry ciała (PGA) w tygodniu 4 wykazały, że produkt leczniczy Enstilar jest istotnie statystycznie bardziej efektywny niż wszystkie leki porównywane i odpowiedzi na leczenie obserwowane we wszystkich stanach, w odniesieniu do ciężkości choroby na początku leczenia.

W badaniu 2, wpływ produktu leczniczego Enstilar na owłosioną skórę głowy badano jako procent pacjentów z „sukcesem leczenia” skóry głowy w odniesieniu do PGA w tygodniu 4.

Procent pacjentów z „sukcesem leczenia” owłosionej skóry głowy na podstawie oceny PGA w tygodniu 4

	Enstilar	Betametazon w podłożu piany		Kalcypotriol w podłożu piany
Badanie 2	(N=100) 53, 0 %	(N=101) 47I5 %=	= =	EkZ101)= = 35I6 %= =

Produkt leczniczy Enstilar był statystycznie istotnie bardziej efektywny w porównaniu z kalcypotriolem i wykazywał większy współczynnik sukcesu leczenia niż betametazon, aczkolwiek w tym porównaniu nie stwierdzono istotności statystycznej.

Działanie produktu leczniczego Enstilar na świąd a także bezsenność związaną ze świądem obserwowano w badaniu 1 z zastosowaniem wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analogue Scale - VAS) mieszczącej się w granicach od 0 mm (brak świądu/brak bezsenności) do 100 mm (najsilniejszy świąd, jaki można sobie wyobrazić/utrata snu). Istotnie statystycznie większa liczba pacjentów w grupie stosującej produkt leczniczy Enstilar w porównaniu z grupą stosującą podłoże osiągnęła 70% redukcję świądu i związanej ze świądem bezsenności od dnia 3 i przez cały okres leczenia.

Wpływ produktu leczniczego Enstilar, na jakość życia był oceniany w badaniu 1 z użyciem generycznego kwestionariusza EQ-5D-5L i specyficznego, dermatologicznego kwestionariusza DLQI. Statystycznie istotną poprawę jakości życia na korzyść produktu leczniczego Enstilar wykazano w DLQI od pierwszego tygodnia i poprzez cały okres leczenia oraz dla EQ-5D-5L w tygodniu 4.

Dane z długoterminowej obserwacji Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia produktem leczniczym Enstilar oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym podłożem (badanie czwarte). Pacjentom podawano raz na dobę w fazie otwartej badania produkt leczniczy Enstilar przez 4 tygodnie, a następnie osoby, które odpowiedziały na leczenie były losowo przydzielane do grupy otrzymującej produkt leczniczy Enstilar (długotrwałe leczenie podtrzymujące) lub podłoże piany dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni. Pacjenci w obu ramionach leczenia, u których doszło do nawrotu choroby, byli leczeni produktem leczniczym Enstilar raz dziennie przez 4 tygodnie, a osoby odpowiadające kontynuowały leczenie randomizowane.

Wyjściowa charakterystyka związana z chorobą (wszyscy zrandomizowani pacjenci)

	Badanie czwarte (N=545)
Nasilenie choroby (PGA) Łagodna Umiarkowana Ciężka=	= 58 (10,6%) 447 (82,0%) 40 (7I3%)=
Średnia BSA Ezakre=s)	UI3 (NIMJ38I0)=
Średnia mJmApf zakr=es)	7I8 (OIMJ28I0)=

U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Enstilar odnotowano dłuższy czas do pierwszego nawrotu choroby, większą liczbę dni w okresie remisji w czasie trwania badania i mniej nawrotów niż u osób otrzymujących podłoże piany. Poniższa tabela przedstawia podsumowanie danych dotyczących nawrotu choroby w tym badaniu.

Podsumowanie skuteczności do 52 tygodni długotrwałego leczenia podtrzymującego (badanie czwarte)

Punkt końcowy	Dane zaobserwowane w badaniu=		Wynik analizy statystycznej (N=521)*
	Długotrwałe= leczenie podtrzymujące + leczenie nawrotów (N=256)	Podłoże + leczenie nawrotów (N=265)	Szacunki [95% CI]	p- wartość
Pierwszorzędowy: Czas do pierwszego nawrotu	Mediana czasu do pierwszego nawrotu = 56 dni	Mediana czasu do pierwszego nawrotu = 30 dni	HR=0,57 [0,47; 0,69] (Redukcja 43% [31%; 53%])	p<0.001
Drugorzędowy: Odsetek dni w okresie remisji=	Mediana dni = 69,3%	Mediana dni = 56,6%	DP=11% [8%;14%] (Wzrost 41 [29; 53] dni)	p<0.001
Drugorzędowy: Liczba nawrotów	Mediana liczby nawrotów = 2, 0	Mediana liczby nawrotów = 3, 0	RR=0, 54 [0I46;0I63]= (Redukcja 46% [37%; 54%])=	p<0.001

• Analiza statystyczna porównuje długotrwałe leczenie podtrzymujące + leczenie nawrotów z podłożem + leczeniem nawrotów CI: przedział ufności; DP: różnica w proporcji dni w roku; HR: współczynnik ryzyka; N: liczba badanych w całkowitym zbiorze analiz; RR: współczynnik szybkości

Dzieci i młodzież

W 4-tygodniowym, niekontrolowanym, otwartym badaniu z udziałem 106 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z łuszczycą owłosionej skóry głowy oraz łuszczycą umiejscowioną na ciele obserwowano wpływ produktu leczniczego Enstilar na metabolizm wapnia. Produkt leczniczy Enstilar stosowano w ilości do 105 g na tydzień. Nie stwierdzono żadnego przypadku hiperkalcemii ani klinicznie istotnych zmian stężenia wapnia w moczu. Odpowiedź nadnerczy na test prowokacji ACTH była mierzona w podgrupie 33 pacjentów z rozległą łuszczycą plackowatą zajmującą co najmniej 20% skóry głowy i 10% powierzchni ciała. Po 4 tygodniach leczenia produktem leczniczym Enstilar u 2 pacjentów poziom kortyzolu wyniósł ≤18 mcg/dL po 30 minutach po prowokacji ACTH, a po 60 minutach zaobserwowano u tych pacjentów odpowiedź prawidłową. U trzeciego pacjenta stwierdzono minimalną odpowiedź kortyzolu na test prowokacji ACTH wyjściowo co skutkowało brakiem konkluzywnych wyników po leczeniu. U żadnego z tych pacjentów nie zaobserwowano jakichkolwiek objawów klinicznych.

5.2 Farmakokinetyka

Po ekspozycji ogólnoustrojowej obie substancje czynne - kalcypotriol i dipropionian betametazonu - są szybko i w znacznym stopniu metabolizowane.

Kalcypotriol jest wydalany głównie z kałem (szczury i świnki), a dipropionian betametazonu z moczem (szczury i myszy). Badania dotyczące dystrybucji w tkankach, przeprowadzone na szczurach po zastosowaniu odpowiednio kalcypotriolu i dipropionianu betametazonu znakowane radioizotopem wykazały, że nerki i wątroba miały najwyższy poziom radioaktywności.

Zakres przezskórnej absorpcji obu substancji czynnych po aplikacji miejscowej oceniano w badaniu osi podwzgórze-przyssadka-nadnercza (HPA) u pacjentów z rozległą łuszczycą (patrz punkt 5.1). Kalcypotriol i dipropionian betametazonu były poniżej dolnej granicy oznaczalności w większości próbek pobranych od 35 pacjentów z rozległą łuszczycą na skórze i głowie leczonych raz na dobę przez 4 tygodnie. Kalcypotriol był oznaczalny u jednego pacjenta, betametazon u 5 pacjentów a metabolity kalcypotriolu i betametazonu były oznaczalne odpowiednio u 3 i 27 pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne na zwierzętach z zastosowaniem kortykosteroidów wykazały ich niekorzystny wpływ na płód (rozszczep podniebienia, wady rozwojowe szkieletu). W badaniach dotyczących toksycznego działania na rozrodczość, długotrwałe doustne stosowanie kortykosteroidów u szczurów spowodowało przedłużenie trwania ciąży oraz wystąpienie trudności w trakcie porodu. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa, zmniejszenie masy ciała oraz przyrostu masy ciała. Nie odnotowano upośledzenia płodności. Znaczenie wyników tych badań w odniesieniu do ludzi jest nieznane.

Wykazano toksyczne działanie kalcypotriolu na matkę i płód w badaniach na szczurach i królikach, w których kalcypotriol podawano doustnie w dawkach odpowiednio 54 µg/kg mc./dobę i 12 µg/kg mc./dobę. Nieprawidłowości płodu z równoczesną toksycznością dla matki obejmowały objawy sugerujące niedojrzałość układu kostnego (niecałkowite skostnienie kości łonowej oraz paliczków kończyny przedniej, powiększone ciemiączko) oraz zwiększoną częstość występowania nadliczbowych żeber.

Dane niekliniczne otrzymane z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały jakiegokolwiek niebezpieczeństwa dla ludzi.

W badaniach na myszach dotyczących działania rakotwórczego kalcypotriolu i betametazonu dipropionianu po podaniu na skórę oraz w badaniach dotyczących działania rakotwórczego po podaniu doustnym przeprowadzonym na szczurach, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi.

W trakcie miejscowych badań tolerancji przeprowadzonych na świnkach, produkt leczniczy Enstilar spowodował łagodne do umiarkowanych podrażnienia skóry.

6.1 Substancje pomocnicze

Wazelina biała Polioksypropylenu eter stearylowy Parafina ciekła all-rac-α-Tokoferol Butylohydroksytoluen Butan Dimetylowy eter

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu pojemnika: 6 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Uwaga: Skrajnie łatwopalny aerozol. Pojemnik pod ciśnieniem: ogrzanie grozi wybuchem. Chronić przed światłem słonecznym. Nie wystawiać na działanie temperatury powyżej 50°C. Nie przekłuwać ani nie spalać nawet po zużyciu. Nie wyciskać nad otwartym ogniem lub innym źródłem zapłonu. Przechowywać z dala od iskier, otwartego ognia i innych źródeł zapłonu. Nie palić papierosów w pobliżu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik aluminiowy pokryty od wewnątrz lakierem poliamidoimidowym, z zaworem oraz dozownikiem (PP/Poliacetal) z nasadką ochronną z PP, w tekturowym pudełku.

Pojemnik zawiera 60 g piany, nie uwzględniając ilości nośnika.

Wielkości opakowań: 60 g i 2 x 60 g. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dania

8. Numer pozwolenia

23299

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01 lipca 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 stycznia 2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

30.07.2022