Ervebo

Jedna dawka (1 ml) zawiera: szczepionkę przeciw chorobie wywołanej przez wirus Ebola-Zaire (rVSV∆G-ZEBOV-GP1,2, żywa, atenuowana) ≥ 72 miliony pfu3 1Rekombinowany wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej (ang. rVSV, recombinant vesicular stomatitis virus) szczep Indiana z delecją genu kodującego glikoproteinę otoczki (G) wirusa VSV, który zastąpiono sekwencją kodującą glikoproteinę powierzchniową (GP) wirusa należącego do szczepu Ebola-Zaire (ZEBOV) Kikwit 1995. 2Wytworzone w hodowli komórek linii Vero 3pfu (ang. plaque-forming unit)=jednostka tworząca łysinkę

Ten produkt zawiera genetycznie zmodyfikowane organizmy (ang. Genetically Modified Organism, GMO). Ta szczepionka zawiera śladową ilość białka ryżowego. Patrz punkt 4.3.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest płynem bezbarwnym do lekko brązowawo-żółtego.

Szczepionka Ervebo jest wskazana do czynnego uodparniania osób w wieku od 1 roku lub starszych w celu ochrony przed zachorowaniem na chorobę EVD (ang. EVD, Ebola Virus Disease), wywołaną przez wirus Ebola-Zaire (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Szczepionkę Ervebo należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Szczepionka Ervebo powinna być podawana przez przeszkolonego pracownika służby zdrowia.

Dawkowanie

Osoby w wieku od 1 roku lub starsze: jedna dawka (1 ml) (patrz punkt 5.1).

Dawka przypominająca Nie określono, czy istnieje potrzeba i odpowiedni czas podania dawki przypominającej. Obecnie dostępne dane są zamieszczone w punkcie 5.1.

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat jest takie samo jak u osób dorosłych (patrz punkty 4.8 oraz 5.1).

Szczepionki Ervebo nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 1 roku, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania, immunogenności ani skuteczności (patrz punkty 4.8 oraz 5.1).

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem szczepionki, patrz punkt 4.4.

Środki ostrożności dotyczące rozmrażania, przygotowania do podania i usuwania szczepionki, patrz punkt 6.6.

Szczepionkę Ervebo należy podawać drogą domięśniową. Preferowanym miejscem podania jest okolica mięśnia naramiennego ręki niedominującej lub górna, przednio-boczna część uda. Szczepionki nie należy wstrzykiwać donaczyniowo. Dane dotyczące podawania drogą podskórną lub śródskórną nie są dostępne.

Miejsce wstrzyknięcia szczepionki lub wszelkie pęcherzyki muszą być przykryte odpowiednim opatrunkiem (np. dowolny opatrunek samoprzylepny lub gaza opatrunkowa i plaster). Stanowi to barierę fizyczną zabezpieczającą przed bezpośrednim kontaktem (patrz punkty 4.4 i 5.3). Opatrunek można usunąć, gdy nie widać sączącego się płynu.

Szczepionki nie należy mieszać w tej samej strzykawce z żadnymi innymi szczepionkami ani produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancje czynne, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub białko ryżowe wymienione w punkcie 2.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nadwrażliwość i anafilaksja

Zaleca się ścisłą obserwację osób zaszczepionych po szczepieniu pod kątem występowania wczesnych objawów reakcji anafilaktycznej lub rzekomoanafilaktycznej. Podobnie jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych w postaci wstrzyknięć, należy zawsze zapewnić nadzór nad pacjentem oraz szybki dostęp do właściwego leczenia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej spowodowanej podaniem szczepionki.

Czas trwania ochrony

Podanie szczepionki Ervebo może nie zapewnić ochrony wszystkim zaszczepionym. Skuteczność szczepionki u osób dorosłych ustalono w okresie od ≥ 10 do ≤ 31 dni po szczepieniu, jednak czas trwania ochrony jest nieznany (patrz punkt 5.1). Dlatego nie należy przerywać stosowania innych środków kontroli zakażeń wirusem Ebola.

Osoby, które miały kontakt z pacjentami zakażonymi wirusem Ebola, należy zaszczepić możliwie jak najszybciej (patrz punkt 5.1).

Standardowe środki ostrożności podczas opieki nad pacjentami z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą wywołaną przez wirus Ebola

Podanie szczepionki Ervebo nie eliminuje konieczności stosowania standardowych środków ostrożności podczas opieki nad pacjentami z rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą wywołaną przez wirus Ebola. Wszyscy pracownicy służby zdrowia oraz inni pracownicy służb pomocniczych, którzy zostali zaszczepieni, nie powinni po szczepieniu zmieniać dotychczasowych procedur bezpiecznego wykonywania wstrzyknięć, przestrzegania zasad higieny oraz stosowania środków ochrony indywidualnej (ang. PPE, personal protective equipment).

Pracownicy służby zdrowia opiekujący się pacjentami z podejrzewanym lub potwierdzonym zakażeniem wirusem Ebola powinni stosować dodatkowe środki kontroli zakażeń, aby zapobiegać kontaktowi z krwią i płynami ustrojowymi pacjenta oraz ze skażonymi powierzchniami lub materiałami, takimi jak odzież i pościel. Próbkami pobranymi od ludzi i zwierząt do badań na obecność zakażenia wirusem Ebola powinien zajmować się przeszkolony personel i przetwarzać je w odpowiednio wyposażonych laboratoriach.

Osoby wykonujące szczepienia powinny zalecić osobom zaszczepionym, aby nadal chronili siebie, stosując odpowiednie środki.

Osoby z obniżoną odpornością

Z wyjątkiem osób żyjących z wirusem HIV, u których zakażenie jest kontrolowane za pomocą leczenia antyretrowirusowego, dla których dostępne są dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i immunogenności (patrz punkty 4.8 i 5.1), brak jest danych dotyczących osób z obniżoną odpornością. U osób z obniżoną odpornością odpowiedź na szczepionkę Ervebo może być słabsza niż u osób z prawidłową odpornością. W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania szczepionki Ervebo u osób, u których stwierdzono zaburzenia charakteryzujące się obniżeniem odporności lub otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym:

• Ciężkie niedobory odporności humoralnej lub komórkowej (pierwotne lub nabyte), np. ciężkie złożone niedobory odporności, agammaglobulinemia lub zakażenie HIV z chorobą wskaźnikową AIDS lub liczbą limfocytów T CD4+ poniżej 200 komórek/mm3.
• Aktualnie prowadzone leczenie immunosupresyjne, w tym dużymi dawkami kortykosteroidów. Nie dotyczy to osób otrzymujących kortykosteroidy miejscowo, wziewne lub pozajelitowo w małej dawce (np. w profilaktyce astmy lub w terapii substytucyjnej).
• Choroby krwi, takie jak białaczka, każdy rodzaj chłoniaka lub inne nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego i chłonnego.
• Występowanie wrodzonych lub dziedzicznych niedoborów odporności w rodzinie, chyba że u osoby przed ewentualnym zaszczepieniem wykazano prawidłową czynność układu immunologicznego.

Kobiety w ciąży i karmiące piersią

W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania szczepionki Ervebo w okresie ciąży. Patrz punkt 4.6.

Przeniesienie wirusa

Wirus szczepionkowy może być obecny w płynach biologicznych, takich jak krew, mocz, ślina, nasienie, wydzielina z pochwy, ciecz wodnista, pokarm kobiecy, kał, pot, płyn owodniowy i łożysko. W badaniach klinicznych, RNA wirusa szczepionkowego wykryto metodą PCR w osoczu u większości dorosłych uczestników. RNA wirusa szczepionkowego wykrywano głównie w okresie od 1 do 7 dni. Wydalanie wirusa szczepionkowego wykryto metodą PCR w moczu lub ślinie u 19 z 299 zdrowych dorosłych uczestników oraz w pęcherzykach skórnych u 4 z 10 dorosłych uczestników. RNA wirusa szczepionkowego wykryto w pęcherzykach skórnych 12 dni po szczepieniu u jednego z tych czterech uczestników.

W badaniu Fazy 1, wiremię poszczepienną i wydalanie wirusa obserwowano częściej (28/39) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat w porównaniu z osobami dorosłymi. W badaniu Fazy 2, 31,7% (19/60) dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat zostało włączonych do badania podrzędnego, polegającego na obserwacji wydalania wirusa szczepionkowego ze śliną po szczepieniu. Wydalanie wirusa obserwowano częściej w dniu 7., a następnie zmniejszało się aż do braku wykrycia wydalania w dniu 56. W kolejnym badaniu Fazy 2 młodzieży i osób dorosłych żyjących z wirusem HIV, 22,9% (46/201) miało wykrywalne RNA wirusa szczepionkowego w ślinie po szczepieniu. Wydalanie wirusa obserwowano częściej w dniu 7, a następnie zmniejszało się aż do braku wykrycia wydalania w dniu 28.

Teoretycznie przyjmuje się możliwość przeniesienia wirusa szczepionkowego poprzez bliski kontakt z osobą zaszczepioną. Osoby zaszczepione powinny unikać bliskich kontaktów z osobami należącymi do grupy wysokiego ryzyka oraz narażenia ich na kontakt ze swoją krwią i płynami ustrojowymi przez co najmniej 6 tygodni po zaszczepieniu. Do osób należących do grupy wysokiego ryzyka zalicza się:

• osoby z obniżoną odpornością oraz osoby otrzymujące leczenie immunosupresyjne (patrz punkt powyżej),
• kobiety w ciąży lub karmiące piersią (patrz punkt 4.6),
• dzieci w wieku ˂ 1 roku.

Osoby, u których po otrzymaniu szczepionki pojawiła się wysypka w postaci pęcherzyków, powinny zakrywać wykwity do czasu ich wygojenia, aby zminimalizować ryzyko przeniesienia wirusa szczepionkowego przez kontakt z otwartymi pęcherzykami. Skażone opatrunki muszą zostać usunięte zgodnie z obowiązującymi w danej instytucji wytycznymi lub z polityką gospodarki odpadami medycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (ang. WHO, World Health Organisation). Patrz punkt 5.3.

Rodzice i opiekunowie młodszych osób zaszczepionych powinni przestrzegać zasad higieny, zwłaszcza w kontakcie z wydalinami i płynami ustrojowymi przez co najmniej 6 tygodni po zaszczepieniu. Jednorazowe pieluchy można szczelnie zamknąć w podwójnej plastikowej torbie i wyrzucić do domowych pojemników na odpadki. Patrz punkt 5.3.

Teoretycznie możliwe jest również nieumyślne przeniesienie wirusa szczepionkowego na zwierzęta i zwierzęta hodowlane, patrz poniżej.

Osoby, którym podano szczepionkę Ervebo, nie powinny oddawać krwi co najmniej przez 6 tygodni po zaszczepieniu.

Przeniesienie wirusa na zwierzęta i zwierzęta hodowlane

Teoretycznie przyjmuje się możliwość przeniesienia wirusa szczepionkowego poprzez bliski kontakt ze zwierzętami hodowlanymi. Osoby zaszczepione powinny starać się unikać narażenia zwierząt hodowlanych na kontakt ze swoją krwią i płynami ustrojowymi co najmniej przez 6 tygodni po zaszczepieniu. Osoby, u których po otrzymaniu szczepionki pojawiła się wysypka w postaci pęcherzyków powinny zakrywać wykwity do czasu ich wygojenia. Skażone opatrunki muszą zostać usunięte zgodnie z obowiązującymi w danej instytucji wytycznymi lub z polityką gospodarki odpadami medycznymi WHO. Patrz punkt 5.3.

Choroby współistniejące

Podanie szczepionki należy przełożyć u osób z umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi chorobami przebiegającymi z gorączką. Jednakże obecność niewielkiego zakażenia nie powinna być powodem odroczenia szczepienia.

Trombocytopenia i zaburzenia krzepnięcia

Szczepionkę należy stosować ostrożnie u osób z trombocytopenią lub innymi zaburzeniami krzepnięcia ze względu na możliwość wystąpienia krwawienia lub wylewów podskórnych po podaniu domięśniowym u tych osób.

Ochrona przed chorobą wywoływaną przez filowirusy

Szczepionka nie zapobiega chorobie wywoływanej przez filowirusy inne niż wirus Ebola-Zaire.

Wpływ na wyniki badań serologicznych

U osób zaszczepionych szczepionką Ervebo wyniki testów na obecność kwasów nukleinowych kodujących glikoproteinę (GP) wirusa Ebola, antygenów lub przeciwciał przeciwko GP wirusa stanowiących cel dla pewnych testów diagnostycznych wykrywających wirus Ebola mogą być dodatnie. Z tego względu należy wykonywać testy diagnostyczne, w których celem są części wirusa Ebola niezwiązane z GP.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ze względu na brak danych dotyczących podawania szczepionki Ervebo jednocześnie z innymi szczepionkami, nie zaleca się jednoczesnego stosowania szczepionki Ervebo z innymi szczepionkami.

Nie należy podawać immunoglobulin (IG), przetaczać krwi ani osocza jednocześnie ze szczepionką Ervebo. Podanie immunoglobulin, przetoczenie krwi lub osocza 3 miesiące przed lub przez 1 miesiąc po podaniu szczepionki Ervebo może zmienić spodziewaną odpowiedź immunologiczną.

Nie wiadomo, czy jednoczesne podanie leku przeciwwirusowego, w tym interferonów, może mieć wpływ na replikację wirusa szczepionkowego i skuteczność szczepionki.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania szczepionki Ervebo u kobiet w okresie ciąży lub kobiet, które zaszły w ciąże po otrzymaniu szczepionki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania szczepionki Ervebo u kobiet w ciąży.

Ze względu na ograniczenia dostępnych danych, w tym niewielkiej liczby przypadków, zaleca się ostrożność przy wyciąganiu wniosków. Brak wiarygodnych danych na temat podstawowego odsetka ciąż i stanu noworodków w regionach zagrożonych chorobą także znacznie utrudnia ocenę kontekstową.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania szczepionki Ervebo w okresie ciąży. Jednakże, ze względu na ciężkość choroby wywołanej przez wirus Ebola (EVD), nie należy rezygnować ze szczepienia, gdy istnieje wyraźne ryzyko narażenia na zakażenie wirusem Ebola.

Należy unikać zajścia w ciążę przez 2 miesiące po zaszczepieniu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wirus szczepionkowy przenika do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt związanego z karmieniem piersią przez zaszczepione matki.

Nie przeprowadzono oceny wirusa szczepionkowego w mleku zwierząt. Po podaniu szczepionki Ervebo samicom szczura u ich potomstwa zostały wykryte przeciwciała przeciwko wirusowi szczepionkowemu, prawdopodobnie nabyte od matki w czasie ciąży w wyniku przejścia matczynych przeciwciał przez łożysko oraz w okresie laktacji. Patrz punkt 5.3.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy zrezygnować ze szczepienia szczepionką Ervebo biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści dla matki związane ze szczepieniem. W pewnych sytuacjach, w których inne możliwości karmienia niż karmienie piersią są ograniczone, należy rozważyć bezpośrednie potrzeby i korzyści zdrowotne dla niemowlęcia w porównaniu z koniecznością przyjęcia szczepionki Ervebo przez matkę. W obydwu przypadkach mogą to być istotne potrzeby, które należy uwzględnić przed zaszczepieniem matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Badania na zwierzętach prowadzone u samic szczurów nie wykazują szkodliwego wpływu (patrz punkt 5.3).

Szczepionka Ervebo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże niektóre z działań wymienionych w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” mogą tymczasowo wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych, we wszystkich grupach wiekowych bardzo rzadko zgłaszano występowanie anafilaksji (< 1/10 000).

U osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszanymi po podaniu szczepionki Ervebo były: ból w miejscu wstrzyknięcia (70,3%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (16,7%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (13,7%). Najczęstszymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (55,1%), gorączka (39,2%), ból mięśni (32,5%), senność, zmniejszenie aktywności, zmęczenie (25,5%), ból stawów (18,6%), dreszcze (16,7%), zmniejszenie apetytu (15,2%), ból brzucha (13,0%), nudności (9,5%), zapalenie stawów (3,7%), wysypka (3,6%), nadmierna potliwość (3,2%) i owrzodzenie jamy ustnej

(2,2%). Na ogół działania te zgłaszano w ciągu 7 dni po zaszczepieniu. Miały one nasilenie łagodne do umiarkowanego i charakter krótkotrwały (utrzymywały się krócej niż przez 1 tydzień).

U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat, najczęstszymi działaniami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszanymi po podaniu szczepionki Ervebo były: ból w miejscu wstrzyknięcia (41,6%), świąd w miejscu wstrzyknięcia (4,1%), obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (3,0%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (0,5%). Najczęstszymi ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi były: gorączka (62,2%), ból głowy (45,7%), senność, zmniejszenie aktywności, zmęczenie (23,5%), zmniejszenie apetytu (23,4%), ból mięśni (15,8%), zawroty głowy (9,9%), płaczliwość (6,4%) i owrzodzenie jamy ustnej (2,5%). Na ogół działania te zgłaszano w ciągu 7 dni po zaszczepieniu i miały one nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Osoby w wieku od 1 roku życia i starsze W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u osób zaszczepionych szczepionką Ervebo.

U osób dorosłych, wymienione częstości występowania są oparte na wyższej częstości zgłaszanej w randomizowanych badaniach Fazy 2/3 z grupą kontrolną otrzymującą placebo, Protokole 009, Protokole 012 i Protokole 016, które obejmowały łącznie 2143 osoby.

U dzieci i młodzieży, wymienione częstości występowania odpowiadają tym zaobserwowanym w Protokole 016 i randomizowanym badaniu Fazy 2 z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które obejmowało łącznie 609 osób (w tym 95 dzieci w wieku od 1 do 3 lat, 310 dzieci w wieku od 3 do 11 lat i 204 dzieci w wieku od 12 do 17 lat).

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych u osób w wieku od 1 roku i starszych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
		Dzieci i młodzież¶	Osoby dorosłe*
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Bardzo rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	Bardzo często	Bardzo często
	Zmniejszenie apetytu	Bardzo często	Bardzo często
	Nudności	Często	Często
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
		Dzieci i młodzież¶	Osoby dorosłe*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Owrzodzenie jamy ustnej	Często	Często
	Wysypka§	Nie dotyczy	Często
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów§	Często	Bardzo często
	Ból mięśni	Bardzo często	Bardzo często
	Zapalenie stawów§	Nie dotyczy	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często	Bardzo często
	Senność†	Bardzo często	Bardzo często
	Dreszcze	Bardzo często	Bardzo często
	Płaczliwość	Często	Nie dotyczy‡
	Ból w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo często	Bardzo często
	Rumień w miejscu wstrzyknięcia	Niezbyt często	Bardzo często
	Świąd w miejscu wstrzyknięcia	Często	Często
	Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia	Często	Bardzo często
	Nadmierna potliwość	Często	Często

§Patrz opis wybranych działań niepożądanych. † Obejmuje: senność, zmniejszenie aktywności i zmęczenie. ‡ N/A (Nie dotyczy): nie oceniono dla tej populacji. ¶Działania niepożądane takie jak ból brzucha, nudności, wysypka, ból stawów, dreszcze, nadmierna potliwość występowały z różnicą <5% między grupami otrzymującymi szczepionkę a grupami otrzymującymi placebo. *Działania niepożądane takie jak zawroty głowy i świąd w miejscu wstrzyknięcia występowały z różnicą <5% między grupami otrzymującymi szczepionkę a grupami otrzymującymi placebo.

W badaniu klinicznym (Protokół 016), zgłaszano częstsze występowanie gorączki u młodszych dzieci w wieku od 1 roku do <3 lat (83,2%) w porównaniu z dziećmi w wieku od 3 do <12 lat (64,8%), młodzieżą w wieku od 12 do 17 lat (48,3%) i osobami dorosłymi (39,2%). Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania szczepionki Ervebo u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat był na ogół podobny do obserwowanego u osób dorosłych.

Bezpieczeństwo stosowania u osób dorosłych i młodzieży żyjących z wirusem HIV W Protokole 015, profil bezpieczeństwa stosowania szczepionki Ervebo u 52 młodzieży i u 149 osób dorosłych żyjących z wirusem HIV, poddawanych leczeniu antyretrowirusowemu z niewykrywalnym poziomem wiremii i z liczbą limfocytów T CD4+ większą lub równą 200 komórek/mm³, był na ogół zgodny z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa stosowania szczepionki Ervebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ból stawów i zapalenie stawów Ból stawów zgłaszano na ogół w ciągu kliku pierwszych dni po szczepieniu, miały one nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowały w ciągu tygodnia po wystąpieniu. Zapalenie stawów (zapalenie stawu, wysięk w stawie, obrzęk stawu, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapalenie jednostawowe lub wielostawowe) zgłaszano na ogół w ciągu kliku pierwszych tygodni po szczepieniu. W badaniach klinicznych, w których zgłaszano zapalenie stawów, mediana wystąpienia wahała się od 10 do 12 dni (zakres od 0 do 25 dni). Uczestnicy badań klinicznych zgłaszali zapalenie stawów z częstością wahającą się od 0% w kilku protokołach do 23,5% w jednym badaniu Fazy 1. Większość odczynów stawowych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Mediana czasu trwania zapalenia stawów w badaniach klinicznych, w których zgłaszano zapalenie stawów, wahała się od 2 dni do 81,5 dnia (w tym czas trwania nawracającego zapalenia stawów), przy czym maksymalnie było to 330 dni. Przyczyny różnic dotyczących zgłaszania zapalenia stawów w badaniach nie są znane, ale mogą wynikać z różnic populacji badanych lub różnic w zasadach zgłaszania wyników. W badaniu Fazy 1 z najwyższym odsetkiem przypadków zapalenia stawów, u 6 z 24 pacjentów (25%) zgłaszających zapalenie stawów po szczepieniu, przewlekłe objawy stawowe występowały jeszcze dwa lata po zaszczepieniu. U niewielkiej liczby uczestników w próbkach wysięku ze stawów wykryto wirusa szczepionkowego, co wskazuje na proces poszczepienny wywołany przez wirusa.

Wysypka W badaniach klinicznych wysypkę określano w różny sposób, w tym jako wysypkę uogólnioną (2,3%), wysypkę w postaci pęcherzyków (0,5%), zapalenie skóry (0,3%) lub zapalenie naczyń krwionośnych skóry (0,01%). W różnych badaniach, mediana początku wystąpienia wysypki wynosiła od 7,5 do 10,5 dnia (zakres od 0 do 47 dni). Mediana czasu trwania wahała się od 6 do 18 dni. U 6 z 18 zbadanych uczestników w wykwitach (opisywanych jako zapalenie skóry, pęcherzyki lub zmiany występujące w przebiegu zapalenia naczyń krwionośnych skóry) wykryto wirusa szczepionkowego, co wskazuje na proces poszczepienny wywołany przez wirusa.

Przemijające zmniejszenie liczby krwinek białych W badaniach Fazy 1/2 bardzo często obserwowano przemijające zmniejszenie liczby limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych i całkowitej liczby krwinek białych w ciągu pierwszych 3 dni po szczepieniu; te działania niepożądane ustępowały na ogół po pierwszym tygodniu po szczepieniu. W badaniach Fazy 1/2 nie odnotowano działań niepożądanych w postaci zakażeń.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie funkcji życiowych i ewentualne leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: szczepionki, szczepionki przeciwwirusowe, kod ATC: J07BX02

Mechanizm działania

Szczepionka Ervebo zawiera żywe, atenuowane, rekombinowane wektory wirusowe skonstruowane na bazie wirusa pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej, wykazujące ekspresję genu kodującego glikoproteinę otoczki wirusa Ebola-Zaire (rVSV∆G-ZEBOV-GP). Uodpornienie szczepionką wywołuje odpowiedź immunologiczną i chroni przed zachorowaniem na chorobę wywołaną przez wirus Ebola-Zaire (ang. EVD, Ebola Virus Disease). Stosunkowy udział odporności wrodzonej, humoralnej i komórkowej w ochronie przed zakażeniem wirusem Ebola-Zaire jest nieznany.

Immunogenność i skuteczność kliniczna

Program klinicznych badań rozwojowych obejmował siedem badań klinicznych Fazy 2/3 (Protokoły 009, 010, 011, 012, 015, 016 i 018). Wszyscy uczestnicy badań otrzymali jedną dawkę szczepionki, z wyjątkiem podgrupy uczestników Protokołu 002 (n=30), Protokołu 015 (n=40) i Protokołu 016 (n=385), którzy otrzymali dwie dawki szczepionki.

Skuteczność kliniczna U osób dorosłych, skuteczność kliniczną szczepionki Ervebo oceniano w Protokole 010.

Protokół 010 (badanie ze szczepieniem pierścieniowym) był badaniem Fazy 3 z randomizacją grupową prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem strategii szczepienia pierścieniowego (szczepienie osób mających kontakt z pierwszym chorym i osób, które się z nimi stykały [ang. CCCs, contacts and contacts of contacts]), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania szczepionki Ervebo w Gwinei. W tym badaniu 9096 uczestników w wieku ≥ 18 lat uznanych za kontakt CCCs z potwierdzoną EVD na podstawie wyników badań laboratoryjnych randomizowano do grupy zaszczepionej szczepionką Ervebo natychmiastowo (4539 uczestników w 51 grupach) lub do grupy zaszczepionej z 21-dniowym opóźnieniem (4557 uczestników w 47 grupach). 4160 spośród tych 9096 uczestników otrzymało szczepionkę Ervebo (2119 uczestników w grupie, w której wykonano natychmiastowe szczepienia, i 2041 uczestników w grupie, w której wykonano szczepienia odroczone). Mediana wieku osób uznanych za kontakt CCCs, które wyraziły zgodę na udział w badaniu, wyniosła 35 lat. Ostateczna analiza pierwotna obejmowała 2108 uczestników (51 grup), którzy zostali zaszczepieni natychmiastowo oraz 1429 uczestników (46 grup), z ramienia z odroczonym szczepieniem, którzy zostali zakwalifikowani i wyrazili zgodę w dniu 0.

Ostateczna analiza pierwotna miała na celu ocenę skuteczności w stosunku do EVD potwierdzonej na podstawie wyników badań laboratoryjnych poprzez porównanie częstości występowania przypadków zachorowania w okresie od 10 do 31 dni po randomizacji w grupie, w której wykonano natychmiastowe szczepienia pierścieniowe, z częstością występowania przypadków zachorowania u uczestników, którzy wyrazili zgodę w dniu 0, w grupie w której wykonano odroczone szczepienia pierścieniowe. Skuteczność szczepionki wynosiła 100% (nieskorygowany 95% CI: 63,5% do 100%; CI skorygowany z uwzględnieniem liczby weryfikowanych hipotez: 14,4% do 100%) (0 przypadków w grupie zaszczepionej natychmiastowo; 10 przypadków w 4 pierścieniach w grupie, w której wykonano odroczone szczepienia). Randomizację zatrzymano po analizie cząstkowej z p=0,0036, która nie spełniała założonego poziomu istotności statystycznej alfa wynoszącego 0,0027. W tych 10 przypadkach 7 osób miało bezpośredni kontakt z pierwszym chorym, a 3 z osobami, które się z nim stykały. Biorąc pod uwagę ograniczenia metodologii oraz wyjątkowe okoliczności w czasie przeprowadzania badania, nadal nie ma pewności co do poziomu, czasu trwania i rodzaju ochrony.

Immunogenność kliniczna

Nie określono immunologicznych korelatów ochrony.

Protokół 009 o nazwie Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (ang. PREVAIL) był randomizowanym badaniem Fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i immunogenność potencjalnych szczepionek przeciw chorobie wywołanej przez wirus Ebola, w tym szczepionki Ervebo. W tym badaniu porównywano szczepionkę Ervebo z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej u 1000 osób dorosłych w wieku ≥ 18 lat w Liberii.

Protokół 011 o nazwie Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (ang. STRIVE) był randomizowanym badaniem Fazy 2/3 prowadzonym metodą otwartej próby, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i immunogenność szczepionki Ervebo u osób dorosłych w wieku ≥ 18 lat pracujących w placówkach ochrony zdrowia lub działających w głównej grupie operacyjnej reagującej na chorobę wywołaną przez wirus Ebola w Sierra Leone. W tym badaniu, 8673 dorosłych uczestników włączono do badania a 8651 uczestników, którzy wyrazili zgodę randomizowano do grupy zaszczepionej szczepionką Ervebo natychmiast (w ciągu 7 dni od włączenia do badania) lub do grupy, w której szczepienie odroczono (18 do 24 tygodni po włączeniu do badania). Badanie dodatkowe dotyczące immunogenności obejmowało 508 uczestników, którzy byli szczepieni i dostarczyli próbki do oceny immunogenności.

Protokół 012 był randomizowanym badaniem Fazy 3 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i immunogenność trzech serii szczepionki

Ervebo badanych pod kątem wywoływania jednolitej odpowiedzi oraz serii szczepionki w wysokiej dawce (około pięciokrotnie wyższej od dawki w seriach badanych pod kątem wywoływania jednolitej odpowiedzi i od dawki stosowanej w innych badaniach Fazy 2/3) w porównaniu z placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. Do badania włączono łącznie 1197 zdrowych uczestników w wieku od 18 do 65 lat w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i w Hiszpanii.

Protokół 015 o nazwie African-Canadian Study of HIV-Infected Adults and a Vaccine for Ebola (ang. ACHIV-Ebola) był randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem Fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i immunogenność szczepionki Ervebo u osób dorosłych i nastoletnich uczestników żyjących z wirusem HIV, poddawanych leczeniu antyretrowirusowemu z niewykrywalnym poziomem wiremii i z liczbą limfocytów T CD4+ większą lub równą 200 komórek/mm³, którzy otrzymali jedną dawkę szczepionki Ervebo (n=161) lub placebo (n=39), lub dwie dawki szczepionki Ervebo (n=40) lub placebo (n=10) podane w odstępie 56 dni. W tym badaniu włączono łącznie 65 młodzieży w wieku od 13 lat do 17 lat oraz 186 dorosłych w wieku 18 lat i starszych w Kanadzie, Burkina Faso i Senegalu.

Protokół 016 o nazwie Partnership for Research on Ebola VACcination (ang. PREVAC) był randomizowanym badaniem Fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i immunogenność szczepionki Ervebo u uczestników, którzy otrzymali: jedną dawkę szczepionki Ervebo i placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej podane w odstępie 56 dni, dwie dawki szczepionki Ervebo podane w odstępie 56 dni lub dwie dawki placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej. W tym badaniu włączono łącznie 998 dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat oraz 1004 osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych w Gwinei, Liberii, Mali i Sierra Leone.

Protokół 018 był badaniem Fazy 3 prowadzonym metodą otwartej próby, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i immunogenność szczepionki Ervebo u zaszczepionych pracowników pierwszej linii w wieku 18 lat i starszych w Gwinei, które zostało wdrożone jako część B badania ze szczepieniem pierścieniowym Fazy 3 dla Protokołu 010. Do tego badania włączono łącznie 2115 uczestników, a 2016 uczestników zostało zaszczepionych szczepionką Ervebo. Badanie dodatkowe dotyczące immunogenności obejmowało 1217 uczestników, którzy byli zaszczepieni i dostarczyli próbki do oceny immunogenności.

Dane dotyczące immunogenności pochodzą z badania prowadzonego w Liberii w Protokole 009, badania prowadzonego w Sierra Leone w Protokole 011, badania prowadzonego w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Europie w Protokole 012, badania prowadzonego w Kanadzie, Burkina Faso, i Senegalu w Protokole 015, badania prowadzonego w Gwinei, Liberii, Mali i Sierra Leone w Protokole 016 oraz badania prowadzonego w Gwinei w Protokole 018. Napromienianie próbek promieniami gamma (z regionów objętych epidemią wywołaną przez wirus Ebola) zostało przeprowadzone w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia pracowników laboratorium wirusem Ebola typu dzikiego, ale zwiększyło wartości odpowiedzi immunologicznej w teście immunoenzymatycznym do oznaczania ludzkich przeciwciał skierowanych przeciwko glikoproteinie GP-ELISA (ang. GP-ELISA, enzyme linked immunosorbent assay) przed szczepieniem o około 20% i zmniejszyło wartości odpowiedzi immunologicznej w teście GP-ELISA i w łysinkowym teście neutralizacji (ang. PRNT, plaque reduction neutralization test) po szczepieniu o około 20%. W Protokole 012 i Protokole 015 próbki nie zostały napromieniowane promieniami gamma. Brak napromieniowania promieniami gamma, niższa seropozytywność w punkcie wyjścia oraz inne czynniki wpłynęły na większe wartości odpowiedzi immunologicznej w Protokole 012.

Immunogenność kliniczna u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych Badania immunogenności wykonano w Protokole 009, Protokole 011, Protokole 012, Protokole 015, Protokole 016 i Protokole 018, i obejmowały one ocenę wiązania immunoglobuliny G (IgG) swoistej wobec oczyszczonej glikoproteiny wirusa Kikwit ZEBOV-GP w zwalidowanym teście GP-ELISA, a także zwalidowanej neutralizacji wirusa szczepionkowego w teście PRNT.

Jak pokazano w Tabelach 2 i 3, średnie geometryczne miana (ang. GMT, geometric mean titres) przeciwciał w teście GP-ELISA i teście PRNT zwiększyły się od okresu przed szczepieniem do okresu po szczepieniu.

Ponad 93,8% osób zaszczepionych z Protokołów 009, 011, 012, 016 i 018 spełniło kryteria odpowiedzi serologicznej zdefiniowane jako ≥ 2-krotne zwiększenie miana w porównaniu z poziomem wyjściowym i miano ≥ 200 EU/ml w dowolnym terminie po szczepieniu w teście GP ELISA, a ponad 80,0% uczestników spełniło kryteria odpowiedzi serologicznej zdefiniowane jako ≥ 4-krotny wzrost miana w porównaniu z poziomem wyjściowym w dowolnym terminie po szczepieniu w teście PRNT. Po upływie 12 miesięcy ponad 80,3% uczestników nadal spełniało kryteria odpowiedzi serologicznej w teście GP-ELISA, a ponad 63,8% osób zaszczepionych nadal spełniało kryteria odpowiedzi serologicznej w teście PRNT. Znaczenie kliniczne danych dotyczących immunogenności obecnie nie jest znane.

Tabela 2: Podsumowanie średnich geometrycznych miana przeciwciał w teście GP-ELISA z protokołów badań klinicznych 009, 011, 012, 016 oraz 018 u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych

Punkt czasowy	GMT (n) [95% CI]
	Protokół 009†	Protokół 011†	Protokół 012‡	Protokół 016†	Protokół 018†
Punkt wyjścia	120,7 (487) [110,8; 131,5]	92,7 (503) [85,3; 100,9]	< 36,11 (696) [< 36,11; < 36,11]	140,2 (379) [129,0; 152,4]	78,3 (1123) [74,7; 82,0]
Miesiąc 1	999,7 (489) [920,1; 1086,1]	964,3 (443) [878,7; 1058,3]	1262,0 (696) [1168,9; 1362,6]	1241,2 (343) [1116,4; 1380,0]	1106,5 (1023) [1053,4; 1162,2]
Miesiąc 6	713,8 (485) [661,4; 770,3]	751,8 (383) [690,6; 818,4]	1113,4 (664) [1029,5; 1204,0]	ND	1008,8 (75) [849,8; 1197,6]
Miesiąc 12§	664,3 (484) [616,5; 715,8]	760,8 (396) [697,6; 829,8]	1078,4 (327) [960,6; 1210,7]	1088,4 (292) [983,5; 1204,6]	ND
Miesiąc 24	766,3 (441) [705,0; 832,9]	ND	920,3 (303) [820,4; 1032,3]	ND	ND
Miesiąc 36	755,7 (434) [691,6; 825,7]	ND	ND	ND	ND
Miesiąc 48	835,4 (400) [769,3; 907,2]	ND	ND	ND	ND
Miesiąc 60	785,9 (397) [722,3; 855,2]	ND	ND	ND	ND

Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. Full Analysis Set) była główną populacją wyodrębnioną do analiz immunogenności w Protokołach 009, 011 oraz 018 i składała się ze wszystkich uczestników zaszczepionych, których dane serologiczne były dostępne i od których pobrano próbkę surowicy w dopuszczalnym przedziale dni. Populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem (ang. Per-Protocol) do oceny immunogenności była główną populacją uwzględnioną w analizach immunogenności w Protokole 012 i składała się ze wszystkich uczestników, którzy przestrzegali protokołu, otrzymali szczepionkę, byli seronegatywni w dniu 1. i od których pobrano próbkę surowicy co najmniej w jednym punkcie czasowym w dopuszczalnym przedziale dni. Populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem do oceny immunogenności była główną populacją uwzględnioną w analizach immunogenności w Protokole 016 i składała się ze wszystkich uczestników zaszczepionych, których dane serologiczne były dostępne, którzy przestrzegali protokołu i od których pobrano próbkę surowicy w dopuszczalnym przedziale dni. n=Liczba uczestników uwzględnionych w analizie. CI (ang. Confidence Interval)=przedział ufności; GP-ELISA (ang. Anti-Glycoprotein Human Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) = test immunoenzymatyczny do oznaczania ludzkich przeciwciał skierowanych przeciwko glikoproteinie (EU/ml); GMT=średnia geometryczna miana §Protokół 011, miesiące 9-12 †W Protokołach 009, 011, 016 oraz 018 zastosowano napromienianie próbek promieniami gamma w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia pracowników laboratorium wirusem Ebola typu dzikiego. ‡Grupa, w której podano połączone serie, badane pod kątem wywoływania jednolitej odpowiedzi

Tabela 3: Podsumowanie średnich geometrycznych miana przeciwciał w teście PRNT z protokołów badań klinicznych 009, 011, 012, 016 oraz 018 u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych

Punkt czasowy	GMT (n) [95% CI]
	Protokół 009†	Protokół 011†	Protokół 012‡	Protokół 016†	Protokół 018†
Punkt wyjścia	<35 (451) [<35; <35]	<35 (438) [<35; <35]	<35 (696) [<35; <35]	17,5 (92) [16,7; 18,4]	<35 (1107) [<35; <35]
Miesiąc 1	117,1 (490) [106,4; 128,9]	116,0 (437) [105,7; 127,4]	202,1 (696) [187,9; 217,4]	170,1 (98) [144,1; 200,7]	160,0 (1024) [151,6; 168,9]
Miesiąc 6	76,7 (485) [69,8; 84,2]	95,3 (382) [86,3; 105,3]	266,5 (664) [247,4; 287,0]	ND	117,0 (75) [96,0; 142,6]
Miesiąc 12§	100,2 (485) [91,3; 110,0]	119,9 (396) [107,9; 133,2]	271,4 (327) [243,4; 302,7]	144,3 (84) [122,2; 170,4]	ND
Miesiąc 24	ND	ND	267,6 (302) [239,4; 299,2]	ND	ND
Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. Full Analysis Set) była główną populacją wyodrębnioną do analiz immunogenności w Protokołach 009, 011 oraz 018 i składała się ze wszystkich uczestników zaszczepionych, których dane serologiczne były dostępne i od których pobrano próbkę surowicy w dopuszczalnym przedziale dni. Populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem (ang. Per-Protocol) do oceny immunogenności była główną populacją uwzględnioną w analizach immunogenności w Protokole 012 i składała się ze wszystkich uczestników, którzy przestrzegali protokołu, otrzymali szczepionkę, byli seronegatywni w dniu 1. i od których pobrano próbkę surowicy co najmniej w jednym punkcie czasowym w dopuszczalnym przedziale dni. Populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem do oceny immunogenności była główną populacją uwzględnioną w analizach immunogenności w Protokole 016 i składała się ze wszystkich uczestników zaszczepionych, których dane serologiczne, były dostępne którzy przestrzegali protokołu i od których pobrano próbkę surowicy w dopuszczalnym przedziale dni. n=Liczba uczestników uwzględnionych w analizie. CI (ang. Confidence Interval)=przedział ufności; GMT=średnia geometryczna miana; PRNT=łysinkowy test neutralizacji §Protokół 011, miesiące 9-12 †W Protokołach 009, 011, 016 oraz 018 zastosowano napromienianie próbek promieniami gamma w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia pracowników laboratorium wirusem Ebola typu dzikiego. ‡Grupa, w której podano połączone serie, badane pod kątem wywoływania jednolitej odpowiedzi

Immunogenność u osób dorosłych i młodzieży żyjących z wirusem HIV W Protokole 015, osoby dorosłe i młodzież (13 - 17 lat) żyjące z wirusem HIV, stosujące terapię antyretrowirusową z liczbą limfocytów T CD4+ ≥200 komórek/mm³, wykazywali utrzymujące się odpowiedzi immunologiczne po podaniu pojedynczej dawki szczepionki Ervebo. W dowolnym terminie po szczepieniu ≥ 97,5% uczestników spełniało kryteria odpowiedzi serologicznej zarówno według testu GP-ELISA (≥2-krotne zwiększenie miana w porównaniu z poziomem wyjściowym i ≥200 EU/mL), jak i testu PRNT ( ≥4-krotny wzrost w porównaniu z poziomem wyjściowym). U osób dorosłych, średnie geometryczne miana GMT przeciwciał w teście GP-ELISA zwiększyły się z 32,3 EU/mL na początku do 1170,8 w miesiącu 1, 1724,0 w miesiącu 6 i 1942,7 w miesiącu 12. Średnie geometryczne miana GMT przeciwciał w teście PRNT zwiększyły się z 17,8 na początku do 223,8 w miesiącu 1, 237,5 w miesiącu 6 i 338,0 w miesiącu 12. U młodzieży, średnie geometryczne miana GMT przeciwciał w teście GP-ELISA zwiększyły się z 36,3 EU/mL na początku do 1432,8 w miesiącu 1, 2256,4 w miesiącu 6 i 2951,3 w miesiącu 12. Średnie geometryczne miana GMT przeciwciał w teście PRNT zwiększyły się z 17,5 na początku do 281,9 w miesiącu 1, 293,0 w miesiącu 6 i 440,9 w miesiącu 12.

Dzieci i młodzież

Immunogenność kliniczna u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat

Protokół 016 Jak pokazano w Tabelach 4 i 5, średnie geometryczne miana GMT przeciwciał w teście GP-ELISA i teście PRNT zwiększyły się od okresu przed szczepieniem do okresu po szczepieniu. W Protokole 016, 95,7% uczestników spełniło kryteria odpowiedzi serologicznej zdefiniowane jako ≥2-krotne zwiększenie miana w porównaniu z poziomem wyjściowym i miano ≥200 EU/ml w dowolnym terminie po szczepieniu w teście GP-ELISA, a 95,8% uczestników spełniło kryteria odpowiedzi serologicznej zdefiniowane jako ≥4-krotny wzrost w porównaniu z poziomem wyjściowym w dowolnym terminie po szczepieniu za pomocą PRNT. Po upływie 12 miesięcy od szczepienia 93,2% uczestników nadal spełniało kryteria odpowiedzi serologicznej w teście GP-ELISA i 95,3% nadal spełniało kryteria odpowiedzi serologicznej w teście PRNT. Tabele 4 i 5 przedstawiają podsumowanie średnich geometrycznych miana GMT przeciwciał, odpowiednio w testach GP-ELISA i PRNT według przedziału wiekowego.

Odpowiedź immunologiczna po zaszczepieniu szczepionką Ervebo nie była gorsza u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi w 1. miesiącu po szczepieniu. Znaczenie kliniczne danych dotyczących immunogenności obecnie nie jest znane.

Tabela 4: Podsumowanie średnich geometrycznych miana przeciwciał w teście GP-ELISA u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z protokołu badania klinicznego 016§

Wiek	Punkt wyjścia GMT (n) [95% CI]	1. miesiąc GMT (n) [95% CI]	12. miesiąc GMT (n) [95% CI]
1 do < 3 lat	50,2 (43) [40,2; 62,7]	1192,1 (45) [827,6; 1717,1]	1719,3 (45) [1245,7; 2373,1]
3 do < 12 lat	93,3 (180) [80,6; 108,1]	1845,1 (171) [1552,1; 2193,4]	1368,4 (153) [1189,3; 1574,5]
12 do 17 lat	140,0 (128) [120,9; 162,2]	2103,3 (120) [1772,2; 2496,4]	1451,6 (86) [1188,6; 1772,8]
Populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem (ang. Per-Protocol) do oceny immunogenności była główną populacją uwzględnioną w analizach immunogenności w Protokole 016 i składała się ze wszystkich uczestników zaszczepionych, których dane serologiczne były dostępne którzy przestrzegali protokołu i od których pobrano próbki surowicy w dopuszczalnym przedziale dni. n=Liczba uczestników uwzględnionych w analizie. CI (ang. Confidence Interval)=przedział ufności; GMT=średnia geometryczna miana; GP-ELISA (ang. Anti-Glycoprotein Human Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)=test immunoenzymatyczny do oznaczania ludzkich przeciwciał skierowanych przeciwko glikoproteinie (EU/ml). W Protokole 016 zastosowano napromienianie próbek promieniami gamma w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia pracowników laboratorium wirusem Ebola typu dzikiego. §grupa 1-dawkowa

Tabela 5: Podsumowanie średnich geometrycznych miana przeciwciał w teście PRNT u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 17 lat z protokołu badania klinicznego 016§

Wiek	Punkt wyjścia GMT (n) [95% CI]	1. miesiąc GMT (n) [95% CI]	12. miesiąc GMT (n) [95% CI]
1 do < 3 lat	17,5 (39) [< 0; < 0]	321,0 (33) [231,1; 445,7]	494,7 (32) [386,5; 633,3]
3 do < 12 lat	17,9 (134) [16,9; 18,8]	280,4 (114) [241,3; 325,7]	312,7 (88) [271,0; 360,8]
12 do 17 lat	17,5 (111) [17,4; 17,6]	273,3 (119) [237,5; 314,6]	251,7 (85) [215,7; 293,7]
Populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem (ang. Per-Protocol) do oceny immunogenności była główną populacją uwzględnioną w analizach immunogenności w Protokole 016 i składała się ze wszystkich uczestników zaszczepionych, których dane serologiczne były dostępne którzy przestrzegali protokołu i od których pobrano próbki surowicy w dopuszczalnym przedziale dni. n=Liczba uczestników uwzględnionych w analizie. CI (ang. Confidence Interval)=przedział ufności; GMT=średnia geometryczna miana; PRNT=łysinkowy test neutralizacji W Protokole 016 zastosowano napromienianie próbek promieniami gamma w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia pracowników laboratorium wirusem Ebola typu dzikiego. §grupa 1-dawkowa

Immunogenność kliniczna u uczestników otrzymujących dawkę przypominającą

Mimo, iż obserwowano zwiększenie odpowiedzi immunologicznej u dzieci i młodzieży (n=207) oraz osób dorosłych (n=222) po podaniu drugiej dawki szczepionki Ervebo w dniu 56. (Protokół 015 i Protokół 016), zwiększenie miana przeciwciał nie utrzymywało się powyżej poziomu miana obserwowanego po jednej dawce (n=426 dla dzieci i młodzieży, n=507 dla dorosłych) w 12. miesiącu po szczepieniu.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Po podaniu szczepionki Ervebo samicom szczura u płodów i potomstwa wykrywano przeciwciała przeciwko wirusowi szczepionkowemu, prawdopodobnie nabyte od matki odpowiednio w wyniku przejścia przez łożysko matczynych przeciwciał w czasie ciąży oraz ich przeniesienia w okresie laktacji (patrz punkt 4.6).

Szczepionka Ervebo podana samicom szczura nie wpływała na kojarzenie w pary, płodność lub rozwój płodu/noworodka.

Szczepionka Ervebo podana samicom szczura nie wpływała na rozwój ani zachowanie potomstwa.

Ocena ryzyka dla środowiska

Wirus szczepionkowy jest organizmem zmodyfikowanym genetycznie (GMO). Przeprowadzono ocenę ryzyka dla środowiska, aby określić potencjalny wpływ tej szczepionki na zdrowie u ludzi i na środowisko. Ponieważ szczepionkę tę stworzono na bazie wirusa pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej (VSV), znanego patogenu u zwierząt hodowlanych (np. koni, bydła, świń), w ocenie ryzyka uwzględniono gatunki istotne dla VSV typu dzikiego stanowiącego podstawę tej szczepionki.

W badaniu biodystrybucji prowadzonym z udziałem zwierząt z rzędu naczelnych RNA wirusa szczepionkowego wykrywano w narządach limfatycznych w okresie do 112 dni po szczepieniu. Jednak wirus zakaźny wykryto w dniu 1., a przetrwałego wirusa zakaźnego nie wykryto w żadnym z późniejszych ocenianych punktów czasowych (dzień 56., 84. i 112.).

Na podstawie danych dotyczących przejściowego wydalania wirusa u osób dorosłych i dzieci w wieku od 1 roku (n=5 dla dzieci w wieku od 1 roku do < 3 lat), wyników badania toksyczności u zwierząt z rzędu naczelnych i braku transmisji poziomej u świń ustalono, że całkowite ryzyko dla zdrowia ludzi i środowiska związane ze szczepionką Ervebo uważa się za nieistotne. Jednak w ramach środków ostrożności osoby zaszczepione i ich opiekunowie powinny starać się unikać narażenia zwierząt hodowlanych na kontakt z krwią i płynami ustrojowymi osób zaszczepionych przez co najmniej 6 tygodni po szczepieniu, aby zapobiec teoretycznemu ryzyku rozprzestrzeniania się wirusa szczepionkowego. W przypadku młodszych osób zaszczepionych, jeśli to możliwe, zabrudzone pieluchy można czyścić odpowiednimi detergentami lub środkami dezynfekującymi; jednorazowe pieluchy można szczelnie zamknąć w podwójnej plastikowej torbie i wyrzucać do domowych pojemników na odpadki przez co najmniej 6 tygodni po szczepieniu. Osoby, u których po otrzymaniu szczepionki pojawiła się wysypka w postaci pęcherzyków, powinny zakrywać wykwity do czasu ich wygojenia. Miejsce szczepienia lub wszelkie pęcherzyki muszą być przykryte odpowiednim opatrunkiem (np. opatrunek samoprzylepny lub gaza opatrunkowa i plaster). Stanowi to barierę fizyczną zabezpieczającą przed bezpośrednim kontaktem z płynem z pęcherzyków (patrz punkt 4.2). Opatrunek można usunąć, gdy nie widać sączącego się płynu. Aby uniknąć niezamierzonego narażenia zwierząt hodowlanych, odpady medyczne oraz inne środki czyszczące nie mogą mieć kontaktu ze zwierzętami hodowlanymi.

Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.4 i 6.6.

6.1 Substancje pomocnicze

Rekombinowana albumina surowicy ludzkiej Trometamol bufor Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym w temperaturze od -80 °C do -60 °C.

Po rozmrożeniu szczepionkę należy natychmiast zużyć; jednakże wykazano, że przed użyciem, po rozmrożeniu szczepionka zachowuje stabilność maksymalnie przez 14 dni w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Po upływie 14 dni szczepionkę należy zużyć lub wyrzucić. Po wyjęciu z zamrażarki, szczepionkę należy oznaczyć zarówno datą wyjęcia z zamrażarki jak i nową datą utylizacji [w miejscu nadrukowanej daty ważności (EXP)]. Po rozmrożeniu szczepionki nie można ponownie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

1 ml roztworu do podania 1 dawki w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (chlorobutyl) i plastikowym zamknięciem typu flip-offz aluminiowym uszczelnieniem.

Opakowanie zawiera 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

• Szczepionkę, którą przechowuje się w stanie zamrożonym w temperaturze od -80°C do -60°C, należy wyjąć z zamrażarki i rozmrażać krócej niż przez 4 godziny, aż nie będzie widać żadnych kryształków lodu. Nie rozmrażać fiolki w lodówce, ponieważ nie ma gwarancji, że zawartość rozmrozi się w czasie krótszym niż 4 godziny. Po rozmrożeniu fiolkę należy delikatnie odwrócić do góry dnem kilka razy przed pobraniem zawartości do strzykawki.
• Szczepionka powinna mieć postać bezbarwnego do lekko brązowawo-żółtego płynu bez widocznych cząstek stałych. Szczepionkę należy wyrzucić, jeśli obecne są cząstki stałe.
• Pobrać całą zawartość szczepionki z fiolki używając sterylnej igły i strzykawki.

Jeśli to możliwe, należy zebrać płyn pozostały po płukaniu oczu i odkazić go przed wylaniem do kanalizacji.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z obowiązującymi w danej instytucji wytycznymi dotyczącymi postępowania z organizmami zmodyfikowanymi genetycznie lub odpadami stanowiącymi zagrożenie biologiczne, stosownie do okoliczności.

Dowiedziono, że w razie stłuczenia fiolki / rozlania płynu środki dezynfekujące, takie jak aldehydy, alkohole i detergenty, ograniczają możliwość zakażenia wirusem już w ciągu kilku minut.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1392/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 listopada 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 września 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.