Evrysdi

Każda butelka zawiera 60 mg rysdyplamu w 2 g proszku do sporządzania roztworu doustnego.

Każdy ml sporządzonego roztworu zawiera 0,75 mg rysdyplamu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml zawiera 0,38 mg benzoesanu sodu (E 211) i 2,97 mg izomaltu (E 953).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu doustnego.

Proszek w kolorze jasnożółtym, żółtym, szarawożółtym, zielonkawożółtym lub jasnozielonym.

Produkt leczniczy Evrysdi jest wskazany do stosowania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni 5q (SMA) u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, typu 2 lub typu 3 lub posiadających od jednej do czterech kopii genu SMN2.

Leczenie rysdyplamem powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu SMA.

Dawkowanie

Zalecaną dobową dawkę rysdyplamu ustala się według wieku i masy ciała pacjentów (patrz Tabela 1). Tabela 1. Schemat dawkowania produktu leczniczego Evrysdi proszek do sporządzania roztworu doustnego według wieku i masy ciała

Wiek* i masa ciała Zalecana dawka dobowa <2 miesiące 0,15 mg/kg mc. 2 miesiące do <2 lat 0,20 mg/kg mc. ≥ 2 lat (<20 kg) 0,25 mg/kg mc. ≥ 2 lat (≥ 20 kg) 5 mg *na podstawie wieku skorygowanego w przypadku wcześniaków

Dostępne jest również dawkowanie alternatywnej postaci leku, tabletki powlekanej, przeznaczonej dla pacjentów w wieku ≥ 2 lat o masie ciała ≥ 20 kg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) Evrysdi tabletki powlekane. Lekarz powinien przepisać odpowiednią postać farmaceutyczną produktu leczniczego w zależności od wymaganej dawki i potrzeb pacjenta, w tym jego zdolności do połykania. W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połknięciem całej tabletki lub wymagają podania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną, tabletkę powlekaną można rozpuścić w wodzie lub przepisać proszek do sporządzania roztworu doustnego.

Nie badano leczenia dawką dobową powyżej 5 mg.

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeżeli zaplanowana dawka nie zostanie przyjęta i upłynęło nie więcej niż 6 godzin od zaplanowanego przyjęcia, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę. W innym razie należy opuścić pominiętą dawkę i podać kolejną dawkę zaplanowaną na kolejny dzień.

Jeżeli dawka nie zostanie w pełni połknięta lub po przyjęciu dawki rysdyplamu wystąpią wymioty, nie należy podawać kolejnej dawki w celu uzupełnienia niepełnej dawki. Kolejną dawkę należy podać w ustalonym czasie.

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych pochodzących od pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania rysdyplamu w tej grupie pacjentów. Można oczekiwać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i może u nich wystąpić zwiększona ekspozycja rysdyplamu (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów w wieku poniżej 16 dni.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Evrysdi proszek do sporządzania roztworu doustnego musi być przygotowany przez fachowy personel medyczny (np. farmaceutę) przed wydaniem pacjentowi. Zaleca się, aby osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób przygotowania zaleconej dobowej dawki leku, przed jej pierwszym podaniem.

Produkt leczniczy Evrysdi przyjmuje się doustnie, raz na dobę z posiłkiem lub bez, o mniej więcej tej samej porze każdego dnia, stosując dołączoną strzykawkę doustną wielokrotnego użytku. Nie należy mieszać produktu leczniczego Evrysdi z mlekiem lub mlekiem modyfikowanym.

Produkt leczniczy Evrysdi należy przyjąć bezpośrednio po pobraniu go do strzykawki doustnej. Jeśli produkt nie zostanie przyjęty w ciągu 5 minut, należy usunąć go ze strzykawki doustnej i przygotować nową dawkę. Jeśli produkt leczniczy Evrysdi rozleje się lub zetknie ze skórą, miejsce kontaktu należy przemyć wodą z mydłem.

Pacjent powinien napić się wody po przyjęciu produktu leczniczego Evrysdi, aby upewnić się, że produkt leczniczy został połknięty w całości. Jeżeli pacjent nie jest w stanie przełykać i ma sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną in situ, produkt leczniczy Evrysdi proszek do sporządzania roztworu doustnego może być podawany przez sondę. Sondę należy przepłukać wodą po podaniu produktu leczniczego Evrysdi.

Wybór strzykawki doustnej dla przepisanej dawki dobowej:

Rozmiar strzykawki	Objętość dawki	Dokładność podziałki strzykawki
1 ml	0,3 ml do 1 ml	0,01 ml
6 ml	1 ml do 6 ml	0,1 ml
12 ml	6,2 ml do 6,6 ml	0,2 ml

W celu obliczenia objętości dawki należy uwzględnić dokładność podziałki strzykawki. Objętość należy zaokrąglić do najbliższej kreski podziałki na wybranej strzykawce doustnej.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Potencjalny toksyczny wpływ na zarodek i płód

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Pacjenci w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o ryzyku i muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przynajmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki przez kobiety oraz 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki przez mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia rysdyplamem należy wykluczyć ciążę u pacjentek w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6).

Potencjalny wpływ na płodność u mężczyzn

W oparciu o obserwacje z badań na zwierzętach, mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki rysdyplamu. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić strategię zachowania płodności z pacjentami płci męskiej w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6 i 5.3). Wpływ rysdyplamu na płodność mężczyzn nie był badany.

Substancje pomocnicze

Izomalt Produkt leczniczy Evrysdi zawiera izomalt (2,97 mg na ml). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

Sód Produkt leczniczy Evrysdi zawiera 0,375 mg benzoesanu sodu na ml. Benzoesan sodu może nasilać żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia).

Produkt leczniczy Evrysdi zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę 5 mg, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na rysdyplam

Po jednoczesnym podaniu 200 mg itrakonazolu dwa razy na dobę, silnego inhibitora CYP3A, z pojedynczą doustną dawką 6 mg rysdyplamu nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie C o 9%). max Dostosowanie dawki nie jest konieczne, gdy rysdyplam podaje się jednocześnie z inhibitorem CYP3A.

Można oczekiwać, że nie wystąpią żadne interakcje typu lek-lek za pośrednictwem szlaku FMO1 i FMO3.

Wpływ rysdyplamu na inne produkty lecznicze

Rysdyplam jest słabym inhibitorem CYP3A. Doustne podawanie rysdyplamu zdrowym dorosłym raz na dobę przez 2 tygodnie nieznacznie zwiększało ekspozycję midazolamu, sensytywnego substratu CYP3A (zwiększenie AUC o 11%; zwiększenie C max o 16%). Zakres tej interakcji nie uważa się za istotny klinicznie i w związku z tym dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku substratów CYP3A.

W badaniach in vitro wykazano, że rysdyplam i jego główny metabolit w organizmie człowieka, M1, nie są znaczącymi inhibitorami ludzkiego MDR1, polipeptydu transportującego anion organiczny (ang. organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1, OATP1B3, transportera anionu organicznego (ang. organic anion transporter) 1 i 3 (OAT 1 i 3). Jednakże rysdyplam i jego główny metabolit są w warunkach in vitro inhibitorami ludzkiego transportera kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter 2, OCT2) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion, MATE) 1 i MATE2-K. Nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji z substratami OCT2, gdy lek jest podawany w stężeniach terapeutycznych. Wpływ jednoczesnego podawania rysdyplamu na farmakokinetykę substratów MATE1 i MATE2-K u ludzi jest nieznany. Dane z badań in vitro wskazują, że rysdyplam może zwiększać osoczowe stężenie produktów leczniczych eliminowanych za pośrednictwem MATE1 lub MATE2-K, takich jak metformina. Jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy monitorować działania toksyczne związane z lekami i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego produktu leczniczego.

Brak jest danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania potwierdzających zasadność jednoczesnego stosowania rysdyplamu i nusinersenu.

Pacjenci w wieku rozrodczym

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci i pacjentki w wieku rozrodczym powinni stosować się do następujących wymagań związanych z antykoncepcją:

● Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję o wysokiej skuteczności podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

● Zarówno pacjenci, jak i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni zapewnić antykoncepcję o wysokiej skuteczności podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

Testy ciążowe

Przed rozpoczęciem terapii rysdyplamem należy sprawdzić czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Kobiety w ciąży należy wyraźnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania rysdyplamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Rysdyplam nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy rysdyplam przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Na podstawie badań na szczurach stwierdzono przenikanie rysdyplamu do mleka (patrz punkt 5.3). Ponieważ potencjalne szkodliwe działanie na niemowlę karmione piersią nie jest znane, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.

Płodność

Mężczyźni

Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że płodność u mężczyzn może zostać zmniejszona podczas leczenia. Obserwowano degenerację plemników i zmniejszoną liczbę plemników w narządach rozrodczych szczurów i małp (patrz punkt 5.3). Na podstawie obserwacji w badaniach na zwierzętach należy oczekiwać, że wpływ na plemniki będzie odwracalny po zakończeniu leczenia rysdyplamem.

Mężczyźni mogą rozważyć przechowanie plemników przed rozpoczęciem leczenia lub po okresie bez leczenia trwającym co najmniej 4 miesiące. Mężczyźni, którzy chcieliby zostać ojcami powinni przerwać leczenie na minimum 4 miesiące. Leczenie można wznowić po poczęciu dziecka.

Kobiety

Na podstawie danych nieklinicznych (patrz punkt 5.3) można spodziewać się braku wpływu rysdyplamu na płodność kobiet.

Rysdyplam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

U pacjentów z niemowlęcą postacią SMA do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z rysdyplamem należała gorączka (54,8%), wysypka (29,0%) i biegunka (19,4%).

U pacjentów z SMA o późniejszym początku do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z rysdyplamem należała gorączka (21,7%), ból głowy (20,0%), biegunka (16,7%) i wysypka (16,7%).

Działania niepożądane wymienione wyżej występowały bez możliwego do określenia wzorca klinicznego lub czasowego oraz na ogół ustępowały pomimo kontynuowania leczenia u pacjentów z postacią niemowlęcą SMA i SMA o późniejszym początku.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane w każdej kategorii częstości występowania sklasyfikowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

Tabela 2. Działania niepożądane występujące u pacjentów z postacią niemowlęcą SMA i SMA o późniejszym początku na podstawie badań klinicznych z rysdyplamem i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Postać niemowlęca SMA (Typ 1)	SMA o późniejszym początku (Typ 2 i 3)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie układu moczowego (w tym zapalenie pęcherza)=	Często	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy=	kie⁤otyc=zó	Bardzo często=
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często=	Bardzo często=
Nudności=	kie⁤otyc=zó	Często=
lwrzodzeniaamó i aft=y	=ustnej= Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka*	Bardzo często=	Bardzo często=
Zapalenie naczyń skóry**=	kiezn=ana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	Nie dotyczy	Często=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka (w tym bardzo wysoka gorączka)	Bardzo często	Bardzo często

*Obejmuje zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, rumień, zapalenie mieszków włosowych, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową **Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia naczyń skóry. Objawy ustąpiły po trwałym zaprzestaniu stosowania rysdyplamu. Częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych.

Profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów przedobjawowych

Na podstawie analizy pierwszorzędowych wyników badania RAINBOWFISH profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Evrysdi u pacjentów przedobjawowych jest spójny z profilem bezpieczeństwa u objawowych pacjentów z niemowlęcą postacią SMA i z SMA o późniejszym początku. Do badania RAINBOWFISH włączono 26 pacjentów z przedobjawowym SMA w wieku od 16 do 41 dni w momencie podania pierwszej dawki (zakres masy ciała od 3,1 do 5,7 kg). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 20,4 miesiąca (zakres: 10,6 do 41,9 miesiąca). Dostępne są ograniczone dane po wprowadzeniu do obrotu u noworodków w wieku <20 dni.

Profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów leczonych wcześniej innymi lekami modyfikującymi przebieg SMA

Profil bezpieczeństwa stosowania rysdyplamu w leczeniu SMA u wcześniej leczonych pacjentów (w tym u pacjentów wcześniej leczonych nusinersenem lub onasemnogenem abeparwowek) jest spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u wcześniej nieleczonych pacjentów z SMA, którzy otrzymywali rysdyplam w badaniach klinicznych FIREFISH, SUNFISH i RAINBOWFISH (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego system zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie rysdyplamu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować stan pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego kod ATC: M09AX10

Mechanizm działania

Rysdyplam jest modyfikatorem składania pre-mRNA genu warunkującego przeżycie motoneuronów 2 (SMN2) opracowanym w celu leczenia SMA powodowanego przez mutacje genu SMN1 w chromosomie 5q, które prowadzą do niedoboru białka SMN. Niedobór funkcjonalnego białka SMN jest bezpośrednio powiązany z patofizjologią SMA, która obejmuje postępującą utratę motoneuronów i osłabienie mięśni. Rysdyplam koryguje składanie SMN2, aby przesunąć równowagę z pomijania eksonu 7 w kierunku włączania eksonu 7 do transkryptu mRNA, prowadząc do zwiększonego wytwarzania funkcjonalnego i stabilnego białka SMN. Tym samym rysdyplam leczy SMA poprzez zwiększanie i podtrzymanie stężenie funkcjonalnego białka SMN.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach FIREFISH (pacjenci w wieku 2-7 miesięcy w momencie włączania do badania), SUNFISH (pacjenci w wieku 2-25 lat w momencie włączania do badania) i JEWELFISH (pacjenci w wieku 1-60 lat w momencie włączania do badania) u pacjentów z postacią niemowlęcą SMA i SMA o późniejszym początku stosowanie rysdyplamu prowadziło do zwiększenia ilości białka SMN we krwi z ponad 2-krotną zmianą mediany od wartości początkowej do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badanych postaciach SMA. Zwiększenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia (trwający co najmniej 24 miesiące).

Elektrofizjologia serca

Wpływ rysdyplamu na skorygowany odstęp QT (QTc) oceniono w badaniu z udziałem 47 zdrowych osób dorosłych. Rysdyplam nie wydłużał QTc po ekspozycji na terapeutyczne stężenia leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność rysdyplamu w leczeniu pacjentów z postacią niemowlęcą SMA (Typ 1 SMA) i SMA o późniejszym początku (Typ 2 i 3 SMA) oceniano w 2 rejestracyjnych badaniach klinicznych, FIREFISH i SUNFISH. Dane dotyczące skuteczności rysdyplamu w leczeniu przedobjawowych pacjentów z SMA oceniono w badaniu klinicznym RAINBOWFISH. Pacjenci z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 4 nie byli badani w badaniach klinicznych.

Postać niemowlęca SMA

Badanie BP39056 (FIREFISH) jest otwartym, dwuczęściowym badaniem, w którym sprawdzano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę i farmakodynamikę rysdyplamu u pacjentów z objawowym SMA typu 1 (u wszystkich pacjentów w badaniach genetycznych potwierdzono obecność 2 kopii genu SMN2). Część 1. badania FIREFISH zaplanowano w celu ustalenia dawki. W potwierdzającej części 2. badania FIREFISH oceniono skuteczność rysdyplamu. Pacjenci biorący udział w części 1. nie brali udziału w części 2.

Kluczowym punktem końcowym oceny skuteczności była możliwość siedzenia bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund, co mierzono wg pozycji 22 skali Bayley III (ang. Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition, BSID-III), po 12 miesiącach leczenia.

Część 2. badania FIREFISH

Do części 2. badania FIREFISH włączono 41 pacjentów z SMA typu 1. Mediana wieku, w którym wystąpiły kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe SMA typu 1 wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 1,0-3,0 miesiące), 54% pacjentów stanowiła płeć żeńska, 54% należało do rasy białej, a 34% pacjentów było rasy żółtej. Mediana wieku w chwili włączenia do badania wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 2,2-6,9 miesiąca), a mediana czasu pomiędzy wystąpieniem objawów i pierwszą dawką wyniosła 3,4 miesiąca (zakres: 1,0-6,0 miesięcy). Początkowa wartość mediany wyniku skali CHOP INTEND (ang. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromusculat Disease; test chorób nerwowo-mięśniowych u niemowląt szpitala dziecięcego w Filadelfii) wyniosła 22,0 punkty (zakres: 8,0-37,0), a mediana wyniku w skali HINE-2 (ang. Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2; moduł 2 badania neurologicznego niemowląt Hammersmith) wyniosła 1,0 (zakres: 0,0-5,0).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy byli w stanie siedzieć bez podparcia przynajmniej przez 5 sekund po 12 miesiącach leczenia (skala motoryki dużej BSID-III, pozycja 22). Najważniejsze punkty końcowe skuteczności u pacjentów leczonych rysdyplamem pokazano w Tabeli 3.

Tabela 3. Podsumowanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności po miesiącu 12. i po miesiącu 24. (część 2. badania FIREFISH)

Punkty końcowe skuteczności	ldsetek pacjentów N=41 (90% CI)
=	Miesiąc 12.	Miesiąc 24.
Funkcje motoryczne i kamienie milowe rozwoju
BSID-III: siedzenie bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund	29,3% (17,8%; 43,1%) p <0,0001a	61,0% (46,9%; 73,8%)
CHOP-INTEND: wynik 40 lub wyższy =	56,1%= (42,1%; 69,4%)	75,6%= (62,2%; 86,1%)
CHOP-INTEND: wzrost o ≥4 punktów względem wyniku początkowego	90,2% (79,1%; 96,6%)	90,2% (79,1%; 96,6%)
HINE-2: pacjenci osiągający kamienie milowe motorykib	78,0% (64,8%; 88,0%)	85,4% (73,2%; 93,4%)
HINE-2: siedzenie bez podparciac	24,4% (13,9%; 37,9%)	53,7% (39,8%; 67,1%)
Przeżycie i przeżycie wolne od zdarzeń=
Przeżycie wolne od zdarzeńd==	85,4%= (73,4%; 92,2%)	82I9%= (70,5%; 90,4%)
Przeżycie=	92,7%= (82,2%; 97,1%)	92,7%= (82,2%; 97,1%)
Karmienie		=
Możliwość karmienia doustnegoe	82,9%= (70,3%; 91,7%)	85,4%= (73,2%; 93,4%)

Skróty: CHOP-INTEND=ang. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, test chorób nerwowo-mięśniowych u niemowląt szpitala dziecięcego w Filadelfii; HINE-2=ang. Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination, moduł 2 badania neurologicznego niemowląt Hammersmith. a Wartość p bazuje na jednostronnym dokładnym teście dwumianowym. Wynik porównano z wartością progową wynoszącą 5%. b Według HINE-2: wzrost o ≥2 punkty [lub wynik maksymalny] możliwości kopania LUB wzrost o ≥1 punkt kamieni milowych motoryki takich, jak kontrola głowy, obroty, siad, raczkowanie, stanie lub chód ORAZ poprawa większej liczby kategorii kamieni milowych motoryki niż liczba z pogorszeniem, jest zdefiniowane jako pacjenci z odpowiedzią w tej analizie. c Siedzenie bez podparcia obejmuje pacjentów, którzy osiągnęli „stabilne siedzenie” (24%, 10/41) oraz „obroty wokół osi własnego ciała” (29%, 12/41) na podstawie oceny w skali HINE-2 po miesiącu 24. d Zdarzenie to osiągnięcie punktu końcowego stałej wentylacji zdefiniowanej jako tracheostomia lub ≥16 godzin nieinwazyjnej wentylacji na dobę lub intubacja przez ponad 21 kolejnych dni przy nieobecności, lub po ustąpieniu, ostrego zdarzenia odwracalnego. Trzech pacjentów zmarło w ciągu pierwszych 3 miesięcy po włączeniu do badania, a 4 pacjentów osiągnęło punkt końcowy stałej wentylacji przed miesiącem 24. Ci 4 pacjenci osiągnęli wzrost wyniku w skali CHOP-INTEND o przynajmniej 4 punkty względem wartości początkowej. e Obejmuje pacjentów karmionych wyłącznie doustnie (łącznie 29 pacjentów) i pacjentów karmionych doustnie w połączeniu z karmieniem przez sondę żołądkową (łącznie 6 pacjentów) w miesiącu 24.

Po 24. miesiącu 44% pacjentów osiągnęło siedzenie bez podparcia przez 30 sekund (BSID-III, punkt 26). Pacjenci dalej osiągali dodatkowe kamienie milowe rozwoju ruchowego mierzone w skali HINE-2; 80,5% było w stanie wykonywać obroty, a 27% pacjentów osiągnęło wynik w zakresie stania (12% utrzymując ciężar ciała, a 15% stojąc bez podparcia).

Nieleczeni pacjenci z niemowlęcą postacią SMA nigdy nie byliby w stanie siedzieć bez podparcia i jedynie u 25% pacjentów spodziewano by się przeżycia bez stałej wentylacji w okresie dłuższym niż 14 miesięcy.

Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń (część 1. i część 2. badania FIREFISH)

• Ocenzurowanie danych: ocenzurowano dane dwóch pacjentów w części 2., ponieważ pacjent zgłosił się na wizytę po 24. miesiącu wcześniej, dane jednego pacjenta w części 1. zostały ocenzurowane po zakończeniu leczenia i śmierci 3,5 miesiąca później.

Rycina 2. Średnia zmiana względem wartości początkowej w ogólnym wyniku CHOP-INTEND (część 2. badania FIREFISH)

Część 1. badania FIREFISH

Skuteczność rysdyplamu u pacjentów z SMA typu 1 potwierdzają także wyniki z części 1. badania FIREFISH. W przypadku 21 pacjentów z części 1., charakterystyka wyjściowa była spójna z objawowymi pacjentami z SMA typu 1. Mediana wieku w chwili włączenia do badania wyniosła 6,7 miesiąca (zakres: 3,3-6,9 miesiąca), a mediana czasu pomiędzy początkiem objawów a podaniem pierwszej dawki wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 2,0-5,8 miesiąca).

Łącznie 17 pacjentów otrzymało dawkę terapeutyczną rysdyplamu (dawkę wybraną do części 2.). Po 12 miesiącach leczenia 41% (7/17) pacjentów było w stanie siedzieć samodzielnie przez przynajmniej 5 sekund (BSID-III, pozycja 22). Po 24 miesiącach leczenia jeszcze 3 dalszych pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną było w stanie siedzieć samodzielnie przez przynajmniej 5 sekund, co dało łącznie 10 pacjentów (59%), którzy osiągnęli ten krok milowy w rozwoju ruchowym.

Po 12 miesiącach 90% (19/21) pacjentów pozostawało przy życiu bez zdarzeń (bez trwałej wentylacji) i osiągnęło wiek 15 miesięcy lub starszy. Po minimum 33 miesiącach leczenia 81% (17/21) pacjentów pozostawało przy życiu bez zdarzeń osiągając wiek 37 miesięcy lub starszy (mediana 41 miesięcy; zakres od 37 do 53 miesięcy), patrz Rycina 1. Trzech pacjentów zmarło podczas leczenia, a jeden pacjent zmarł 3,5 miesiąca po zakończeniu leczenia.

SMA o późniejszym początku

Badanie BP39055 (SUNFISH) to 2-częściowe, wieloośrodkowe badanie mające na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki rysdyplamu u pacjentów z SMA typu 2 lub typu 3 w wieku pomiędzy 2 a 25 lat. Eksploracyjna część 1. miała na celu ustalenie dawki, a konfirmacyjna część 2. była badaniem randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci z części 1. nie brali udziału w części 2.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana względem wyniku początkowego w miesiącu 12. mierzona w skali MFM32. MFM32 pozwala oceniać szeroki zakres funkcji motorycznych w różnorodnej grupie pacjentów z SMA. Ogólny wynik MFM32 wyraża się jako procent (zakres: 0-100) maksymalnego wyniku, który można osiągnąć, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepsze funkcje motoryczne.

Część 2. badania SUNFISH

Część 2. badania SUNFISH to randomizowana, kontrolowana placebo, z podwójnie ślepą próbą część badania SUNFISH z udziałem 180 pacjentów niechodzących z SMA typu 2 (71%) lub typu 3 (29%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup w stosunku 2:1, otrzymując rysdyplam w dawce terapeutycznej (patrz punkt 4.2) lub placebo. Dokonano stratyfikacji randomizacji według grupy wiekowej (2 do 5, 6 do 11, 12 do 17, 18 do 25 lat).

Mediana wieku pacjentów na początku leczenia wyniosła 9,0 lat (zakres wieku 2-25 lat), mediana czasu pomiędzy wystąpieniem początkowych objawów SMA a pierwszym leczeniem wyniosła 102,6 (1-275) miesiąca. Łącznie 30% pacjentów było w wieku od 2 do 5 lat, 32% było w wieku od 6 do 11 lat, 26% było w wieku 12-17 lat, a 12% było w wieku od 18 do 25 lat w chwili włączenia do badania. Spośród 180 pacjentów włączonych do badania 51% stanowiły kobiety, 67% pacjentów było rasy białej, a 19% było rasy żółtej. W momencie włączenia do badania 67% pacjentów miało skoliozę (32% pacjentów z ciężką skoliozą). Średni początkowy wynik MFM32 pacjentów wyniósł 46,1, a wynik zrewidowanej skali oceny kończyn górnych (ang. Revised Upper Limb Module, RULM) wyniósł 20,1. Charakterystyka początkowa była dobrze wyważona pomiędzy grupami otrzymującymi rysdyplam i placebo, poza skoliozą (63% pacjentów w grupie otrzymującej rysdyplam i 73% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej placebo).

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w części 2. badania SUNFISH, czyli zmiany całkowitego wyniku MFM32 względem wartości początkowej w miesiącu 12., wykazała klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną różnicę pomiędzy pacjentami leczonymi rysdyplamem a placebo.

Wyniki analizy pierwszorzędowego punktu końcowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 4, na Rycinie 3 i Rycinie 4.

Tabela 4. Podsumowanie skuteczności u pacjentów z SMA o późniejszym początku w 12. miesiącu leczenia (część 2. badania SUNFISH)

Punkt końcowy	Rysdyplam (N = 120)	Placebo (N = 60)
Pierwszorzędowy punkt końcowyW
Zmiana całkowitego wyniku MFM321 w miesiącu 12 względem wartości początkowej Średnia LS (95%, CI)	1,36 (0,61; 2,11)	-0,19 (-1,22; 0,84)
Różnica względem placebo Wartość szacunkowa (95% CI) Wartość p2	1,55 (0,30; 2,81) 0,0156
Drugorzędowe punkty końcoweW
Odsetek pacjentów ze zmianą w całkowitym wyniku MFM32 względem wartości początkowej1 o co najmniej 3 punkty w miesiącu 12 (95% CI)1	38,3% (28,9; 47,6)	23,7% (12,0; 35,4)
Iloraz szans dla odpowiedzi całkowitej=⠹R% CfF= pkorygowanEan=ieskorygF=owwaratośnć=pa3,4=	OI35 (NI01X=RI44)= MI0469 (MI0469F=
Zmiana całkowiteg=owónikuoULj= w miesiącu 12 względem wartości początkowej5 Średnia LS (95% CI)	1,61 (1,00; 2,22)	0,02 (-0,83; 0,87)
Różniwcazględem=wartości szacunokwyc=dhla plac⠹ebRo┠= CI) Skorygowana (nieskorygowana) wartość p2,4	1,59 (0,55; 2,62) 0,0469 (0,0028)

LS=najmniejsze kwadraty

1. W oparciu o zasadę dla brakujących danych w MFM32, 6 pacjentów wyłączono z analizy (rysdyplam n=115; kontrola

placebo n=59).

2. Dane analizowano wykorzystując model mieszany dla powtarzanych pomiarów z całkowitym wynikiem początkowym,

leczeniem, wizytą, grupą wiekową, interakcją leczenie-wizyta i interakcją wartość wyjściowa-wizyta.

3. Dane analizowano wykorzystując regresję logistyczną dla całkowitego wyniku początkowego, leczenia i grupy wiekowej.

4. Skorygowaną wartość p uzyskano dla punktów końcowych zawartych w testowaniu hierarchicznym i uzyskano ją w

oparciu o wszystkie wartości p z punktów końcowych w kolejności hierarchii do aktualnego punktu końcowego.

5. W oparciu o zasadę dla brakujących danych w RULM, 3 pacjentów wyłączono z analizy (rysdyplam n=119; kontrola

placebo n=58).

Po zakończeniu leczenia trwającego 12 miesięcy 117 pacjentów nadal otrzymywało rysdyplam. W chwili przeprowadzania analizy po 24 miesiącach, u tych pacjentów, którzy byli leczeni rysdyplamem przez 24 miesiące stwierdzono utrzymanie się poprawy funkcji motorycznych pomiędzy miesiącem 12. a miesiącem 24. Średnia zmiana w MFM32 względem stanu początkowego wyniosła 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92), a w RULM zmiana ta wyniosła 2,79 (95% CI: 1,94; 3,64).

Rycina 3. Średnia zmiana całkowitego wyniku MFM32 w okresie 12 miesięcy względem wartości początkowej w części 2. badania SUNFISH1 1Różnica średniej najmniejszych kwadratów (LS) dla zmiany w wyniku MFM32 względem wartości początkowej [95% CI]

Rycina 4. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali RULM w ciągu 12 miesięcy względem wartości początkowej w części 2. badania SUNFISH1 1Różnica średniej najmniejszych kwadratów (LS) dla zmiany w wyniku RULM względem wartości początkowej [95% CI]

Część 1. badania SUNFISH

Skuteczność stosowania u pacjentów z SMA o późniejszym początku została także poparta wynikami części 1.badania SUNFISH mającej na celu ustalenie dawki. Do części 1. włączono 51 pacjentów z SMA typu 2 i 3 (w tym 7 pacjentów ambulatoryjnych) w wieku pomiędzy 2 a 25 lat. Po 1 roku leczenia nastąpiła klinicznie znacząca poprawa funkcjonowania motorycznego mierzonego za pomocą MFM32, ze średnią zmianą względem wartości początkowej wynoszącą 2,7 punktu (95% CI: 1,5; 3,8). Poprawa wyniku MFM32 została utrzymana przez okres do 2 lat podczas leczenia (średnia zmiana o 2,7 punktu [95% CI: 1,2; 4,2]).

Stosowanie u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami modyfikującymi przebieg SMA (badanie JEWELFISH)

Badanie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) to otwarte jednoramienne badanie prowadzone w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki rysdyplamu w niemowlęcej postaci SMA i SMA o późniejszym początku (mediana wieku 14 lat [zakres: 1-60 lat]), którzy byli wcześniej leczeni innymi zatwierdzonymi (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparwowek n = 14) lub eksperymentalnymi lekami modyfikującymi przebieg SMA. W punkcie początkowym wśród 168 pacjentów w wieku od 2 do 60 lat, 83% miało skoliozę, a u 63% pacjentów wynik w skali HFMSE (ang. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, rozszerzona skala sprawności motorycznej Hammersmith) wyniósł <10 punktów.

W analizie przeprowadzonej po 24 miesiącach leczenia, pacjenci w wieku od 2 do 60 lat wykazywali ogólną stabilizację funkcji motorycznych w skali MFM-32 i RULM (odpowiednio n = 137 i n = 133). Pacjenci w wieku poniżej 2 lat (n = 6) utrzymali lub osiągnęli takie kamienie milowe rozwoju ruchowego, jak kontrola głowy, obroty i siedzenie bez podparcia. Wszyscy chodzący pacjenci (w wieku od 5 do 46 lat, n = 15) utrzymali zdolność chodzenia.

Przedobjawowy SMA (badanie RAINBOWFISH)

Badanie BN40703 (RAINBOWFISH) to otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie prowadzone w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa stosowania, farmakokinetyki i farmakodynamiki rysdyplamu u niemowląt w wieku od urodzenia do 6 tygodni (w chwili podania pierwszej dawki), u których postawiono genetyczną diagnozę SMA, ale jeszcze nie wystąpiły u nich objawy choroby.

Skuteczność u pacjentów z przedobjawowym SMA oceniono po 12 miesiącach u 26 pacjentów (populacja zgodna z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]) leczonych rysdyplamem: u ośmiu pacjentów, 13 pacjentów i 5 pacjentów występowały odpowiednio 2, 3 i ≥4 kopie genu SMN2. Mediana wieku tych pacjentów w chwili podania pierwszej dawki wyniosła 25 dni (zakres: 16 do 41 dni), 62% stanowiły dziewczynki, a 85% pacjentów było rasy kaukaskiej. W punkcie początkowym mediana wyniku w skali CHOP-INTEND wyniosła 51,5 punktu (zakres: 35,0 do 62,0), mediana wyniku w skali HINE-2 wyniosła 2,5 punktu (zakres: 0 do 6,0), a mediana amplitudy złożonego mięśniowego potencjału czynnościowego (ang. compound muscle action potential, CMAP) nerwu łokciowego wyniosła 3,6 mV (zakres: 0,5 do 6,7 mV).

Populacja do oceny pierwszorzędowej miary skuteczności (N=5) obejmowała pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 i wyjściową amplitudą CMAP ≥ 1,5 mV. U tych pacjentów mediana wyniku w skali CHOP-INTEND wyniosła 48,0 (zakres: 36,0 do 52,0), mediana wyniku w skali HINE-2 wyniosła 2,0 (zakres: 1,0 do 3,0), a mediana amplitudy CMAP wyniosła 2,6 mV (zakres: 1,6 do 3,8 mV) w punkcie początkowym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w populacji do oceny pierwszorzędowej miary skuteczności, którzy byli w stanie siedzieć bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund (pozycja 22 skali BSID-III) po 12 miesiącach; statystycznie istotny i klinicznie znaczący odsetek pacjentów osiągnął ten kamień milowy w porównaniu z ustalonym a priori kryterium sprawności wynoszącym 5%.

Najważniejsze punkty końcowe skuteczności u pacjentów leczonych rysdyplamem przedstawiono w Tabelach 5 i 6 oraz na Rycinie 5.

Tabela 5. Zdolność siedzenia według definicji pozycji 22 skali BSID-III u pacjentów przedobjawowych w miesiącu 12.

Punkt końcowy oceny skuteczności	Populacja
	Do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (N=5)	Pacjenci z 2 kopiami genu SMN2a (N=8)	ITT (N=26)
Odsetek pacjentów siedzących bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund (pozycja 22 w skali BSID-III); (90% CI)	80% (34,3%; 99,0%) p < 0,0001b	87,5% (52,9%; 99,4%)	96,2% (83,0%; 99,8%)

Skróty: BSID-III = skala rozwoju niemowląt i małych dzieci opracowana przez Bayleya, wyd. III; CI=przedział ufności; ITT=populacja zgodna z zamiarem leczenia. aU pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 mediana amplitudy CMAP wyniosła 2,0 (zakres: 0,5 – 3,8) w punkcie początkowym, b Wartość p bazuje na jednostronnym dokładnym teście dwumianowym. Wynik porównano z wartością progową wynoszącą 5%.

Ponadto, 80% (4/5) populacji do oceny pierwszorzędowej miary skuteczności, 87,5% (7/8) pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 i 80,8% (21/26) pacjentów z populacji ITT osiągnęło siedzenie bez podparcia przez 30 sekund (pozycja 26 skali BSID-III).

Pacjenci z populacji ITT również osiągnęli kamienie milowe motoryki mierzone w skali HINE-2 w miesiącu 12. (N=25). W tej populacji 96,0% pacjentów było w stanie siedzieć (1 pacjent [1/8 pacjentów z 2 kopiami genu SMN2] osiągnął zdolność stabilnego siedzenia, a 23 pacjentów [6/8, 13/13, 4/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2] potrafiło wykonywać obroty wokół osi własnego ciała). Ponadto 84% pacjentów potrafiło stać; 32% (N=8) potrafiło stać z podparciem (3/8, 3/13 i 2/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2), a 52% (N=13) potrafiło stać bez pomocy (1/8, 10/13 i 2/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2). Co więcej, 72% pacjentów było w stanie podskakiwać, chodzić przy meblach lub chodzić; 8% (N=2) pacjentów potrafiło odbijać się od podłogi (2/8 pacjentów z 2 kopiami genu SMN2), 16% (N=4) potrafiło chodzić przy meblach (3/13 i 1/4 pacjentów odpowiednio z 3 i ≥4 kopiami genu SMN2) i 48% (N=12) było w stanie samodzielnie chodzić (1/8, 9/13 i 2/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2). Siedmiu pacjentów nie było badanych pod kątem chodzenia w miesiącu 12.

Tabela 6. Podsumowanie najważniejszych punktów końcowych u przedobjawowych pacjentów w miesiącu 12.
Punkty końcowe oceny skuteczności	mopulacja fTT kZ
Funkcje motoryczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik całkowity 50 lub większy w skali CHOP-INTEND (90 CI%)	92%a (76,9%; 98,6%)
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik całkowity 60 lub większy w skali CHOP-INTEND (90 CI%)	80%a (62,5%; 91,8%)
Odżywianie
Odsetek pacjentów ze zdolnością do doustnego odżywiania się (90 CI%)	96,2%b (83,0%; 99,8%)
Korzystanie z opieki zdrowotnej
Odsetek pacjentów bez hospitalizacjic (90 CI%)	92,3% (77,7%; 98,6%)
Przeżycie wolne od zdarzeńd
Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od zdarzeń (90 CI%)	100% (100%, 100%)
Skróty: CHOP-INTEND==ang.⁃hildren’s⁈ospitalf=Philadelphia⁉nfant⁔etsest t chorób nerwowo-mięśniowych u niemowląt szpitala dziecięcego w Filadelfii; CI=przedział ufności a Na podstawie N=25 b Jeden pacjent nie był oceniany. c Hospitalizacje obejmują wszystkie przyjęcia do szpitala, które trwały co najmniej dwa dni i które nie są związane z wymogami badania. d Zdarzenie odnosi się do zgonu lub trwałej wentylacji; trwałą wentylację zdefiniowano jako tracheostomia lub ≥16 godzin nieinwazyjnej wentylacji na dobę lub intubacja przez >21 kolejnych dni przy nieobecności, lub po ustąpieniu, ostrego zdarzenia odwracalnego.

26. f⁎euromuscular⁄

Rycina 5. Mediana całkowitych wyników w skali CHOP-INTEND według wizyty i liczby kopii genu SMN2 (populacja ITT)

Skróty: IQR = przedział międzykwartylowy; SMN2 = gen warunkujący przeżycie motoneuronów 2

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne scharakteryzowano u zdrowych dorosłych i u pacjentów z SMA.

Po zastosowaniu leczenia roztworem doustnym farmakokinetyka rysdyplamu miała w przybliżeniu charakter liniowy dla dawek z przedziału od 0,6 do 18 mg. Farmakokinetykę rysdyplamu najlepiej opisywał model farmakokinetyki populacyjnej z trójkompartmentowym modelem przejścia w procesie wchłaniania, dwukompartmentową dystrybucją i eliminacją pierwszego rzędu. Masa ciała i wiek okazały się mieć znaczący wpływ na farmakokinetykę.

Szacowana ekspozycja (średnie AUC 0-24h) u pacjentów z niemowlęcą postacią SMA (wiek 2 7 miesięcy w chwili włączenia do badania) otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,2 mg/kg mc. raz na dobę wyniosła 1930 ng.h/ml. Szacowana średnia ekspozycja u przedobjawowych niemowląt (w wieku od 16 dni do <2 miesięcy) uczestniczących w badaniu RAINBOWFISH wynosiła 2020 ng.h/ml po 2 tygodniach podawania dawki 0,15 mg/kg mc. raz na dobę. Szacowana ekspozycja u pacjentów z SMA o późniejszym początku (2-25 lat w chwili włączenia do badania) w badaniu SUNFISH (część 2.) otrzymujących dawkę terapeutyczną (0,25 mg/kg mc. raz na dobę u pacjentów o masie ciała <20 kg; 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥20 kg) wyniosła 2070 ng.h/ml po 1 roku leczenia i 1940 ng.h/ml po 5 latach leczenia. Szacowana ekspozycja (średnie AUC 0-24h ) u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie z powodu SMA (w wieku od 1 do 60 lat w chwili włączenia do badania) wyniosła 1700 ng*h/ml po podaniu dawki terapeutycznej 0,25 mg/kg mc. lub 5 mg. Obserwowane stężenie maksymalne (średnie C max) wyniosło 194 ng/ml po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc. w badaniu FIREFISH, 140 ng/ml w części 2. badania SUNFISH i 129 ng/ml w badaniu JEWELFISH, a szacowane stężenie maksymalne po podaniu dawki 0,15 mg/kg mc. w badaniu RAINBOWFISH wynosi 111 ng/ml.

Wchłanianie

Rysdyplam jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo przy t max w osoczu wahającym się od 1 do 5 godzin po podaniu roztworu proszku do sporządzania roztworu doustnego. Na podstawie danych pochodzących od 47 zdrowych uczestników pokarm (wysokotłuszczowe, wysokokaloryczne śniadanie) nie miał istotnego wpływu na ekspozycję na rysdyplam. W badaniach klinicznych rysdyplam był podawany z porannym posiłkiem lub po karmieniu piersią.

Dystrybucja

Rysdyplam jest równomiernie dystrybuowany do wszystkich części ciała, w tym do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przenikając przez barierę krew-mózg i w ten sposób prowadząc do zwiększenia ilości białka SMN w OUN i całym organizmie. Stężenia rysdyplamu w osoczu i białka SMN we krwi odzwierciedlają jego dystrybucję i działanie farmakodynamiczne na tkanki, takie jak mózg i mięśnie.

Szacunkowe parametry farmakokinetyki populacyjnej wyniosły 98 l w przypadku pozornej objętości dystrybucji w kompartmencie centralnym, 93 l w przypadku objętości w kompartmentach obwodowych i 0,68 l/godzinę w przypadku klirensu między kompartmentami.

Rysdyplam wiąże się głównie z albuminami w surowicy, bez wiązania się z alfa-1 kwaśną glikoproteiną, a wolna frakcja wynosi 11%.

Metabolizm

Rysdyplam jest metabolizowany głównie przez FMO1 i FMO3, a także przez CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.

Po jednoczesnym podaniu 200 mg itrakonazolu dwa razy na dobę, silnego inhibitora CYP3A, z pojedynczą doustną dawką 6 mg rysdyplamu nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie C max o 9%).

Eliminacja

W analizie farmakokinetyki populacyjnej klirens pozorny (CL/F) rysdyplamu oszacowano na 2,6 l/h. Efektywny okres półtrwania rysdyplamu wyniósł około 50 godzin u pacjentów z SMA.

Rysdyplam nie jest substratem ludzkiego białka oporności wielolekowej 1 (MDR1).

Około 53% dawki (14% niezmienionego rysdyplamu) było wydalane z kałem, a 28% z moczem (8% rysdyplamu w postaci niezmienionej). Lek macierzysty był głównym składnikiem obecnym w osoczu, stanowiąc 83% substancji związanej z lekiem w krwiobiegu. Farmakologicznie nieaktywny metabolit M1 został zidentyfikowany jako główny metabolit obecny w krwioobiegu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież Masę ciała i wiek zidentyfikowano jako współzmienne w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na podstawie takiego modelu dawka jest dostosowywana w oparciu o wiek (poniżej i powyżej 2 miesięcy i 2 lat) oraz masy ciała (do 20 kg), aby uzyskać podobną ekspozycję dla całego zakresu wieku i masy ciała. Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów w wieku poniżej 20 dni, ponieważ tylko jeden 16-dniowy noworodek otrzymał rysdyplam w niższej dawce (0,04 mg/kg) w badaniach klinicznych.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu zbadania farmakokinetyki u pacjentów z SMA w wieku powyżej 60 lat. Osoby niechorujące na SMA w wieku do 69 lat zostały włączone do badań klinicznych oceniających farmakokinetykę, co wskazuje, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów w wieku do 69 lat.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań w celu zbadania farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie rysdyplamu w postaci niezmienionej przez nerki jest niewielkie (8%).

Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę rysdyplamu. Po pojedynczym doustnym podaniu 5 mg rysdyplamu średni stosunek C i AUC wyniósł 0,95 i 0,80 u osób z łagodnymi (n=8) oraz 1,20 i 1,08 u osób z umiarkowanymi z max (n=8) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiadającymi im osobami zdrowymi z grupy kontrolnej (n=10). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie były badane.

Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka rysdyplamu nie różni się u Japończyków i osób rasy białej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności

Leczenie rysdyplamem wiązało się z zatrzymaniem rozwoju męskich komórek rozrodczych u szczurów i małp bez marginesów bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu dawki niepowodującej szkodliwego działania (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). Takie działanie prowadziło do degeneracji spermatocytów, degeneracji/martwicy nabłonka plemnikotwórczego i oligo/aspermii w najądrzu. Wpływ rysdyplamu na plemniki jest prawdopodobnie związany z zakłócaniem przez rysdyplam cyklu komórkowego dzielących się komórek oraz jest charakterystyczny dla etapu i należy spodziewać się, że będzie odwracalny. Nie obserwowano wpływu na narządy rozrodcze samic szczurów i małp po leczeniu rysdyplamem.

Nie przeprowadzono badań płodności ani badań poświęconych wczesnemu rozwojowi zarodków z jednoczesnym podawaniem rysdyplamu, ponieważ zatrzymanie rozwoju plemników i działanie embriotoksyczne w wyniku leczenia zostały już stwierdzone podczas leczenia szczurów i małp w innych badaniach toksyczności. Nie obserwowano zaburzeń płodności u samców lub samic w dwóch badaniach, w których doszło do parzenia się szczurów, bądź to po zakończeniu 13-tygodniowego okresu leczenia począwszy od zakończenia karmienia, bądź po 8 tygodniach od ukończenia 4 tygodniowego okresu leczenia rozpoczynającego się w wieku 4 dni.

Wpływ na strukturę siatkówki

Przewlekłe podawanie rysdyplamu małpom dostarczyło dowodów na wpływ leku na siatkówkę, polegający na degeneracji fotoreceptorów rozpoczynającej się na obwodzie siatkówki. Po przerwaniu leczenia skutki obserwowane w elektroretinografii były częściowo odwracalne, jednak degeneracja fotoreceptorów utrzymywała się. Wpływ rysdyplamu na siatkówkę monitorowano przy użyciu optycznej koherentnej tomografii (ang. optical coherence tomography, OCT) i za pomocą elektroretinografii (ERG). Działanie obserwowano przy narażeniu przekraczającym 2-krotność ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej bez marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową przy poziomie narażenia NOAEL. Nie otrzymano takich wyników w przypadku szczurów albinosów i pigmentowanych, którym rysdyplam podawano długotrwale przy ekspozycji przewyższającej ekspozycję u małp. Takich wyników nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z SMA poddawanych regularnym kontrolnym badaniom okulistycznym (w tym badaniu SD OCT i ocenie funkcji wzrokowych).

Wpływ na tkanki nabłonka

Wpływ na tkanki skóry, krtani i powiek oraz przewód pokarmowy był widoczny u szczurów i małp leczonych rysdyplamem. Zmiany były początkowo widoczne po podaniu dużych dawek w leczeniu trwającym 2 tygodnie i dłużej. W przypadku przewlekłej, trwającej 39 tygodni, terapii podawanej małpom, poziom narażenia NOEL występował przy ekspozycji 2-krotnie przekraczającej przeciętną ekspozycję u ludzi osiąganą po podaniu dawek terapeutycznych.

Wpływ na parametry hematologiczne

W teście mikrojądrowym z użyciem szpiku kostnego szczurów, dotyczącym toksyczności ostrej obserwowano ponad 50% zmniejszenie stosunku erytrocytów polichromatycznych (młodych) do normochromatycznych (dojrzałych), wskazujące na znaczny toksyczny wpływ na szpik kostny, przy dużych dawkach dla ekspozycji 15-krotnie przekraczającej przeciętną ekspozycję u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Podczas dłuższego leczenia szczurów trwającego 26 tygodni marginesy narażenia do poziomu narażenia NOAEL były około 4-krotnie większe od przeciętnej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej.

Genotoksyczność

Rysdyplam nie wykazuje mutagennego działania w teście Amesa. W komórkach ssaków in vitro i w szpiku kostnym szczurów rysdyplam zwiększa częstość występowania komórek mikrojądrowych. Indukcję mikrojąder w szpiku kostnym obserwowano w kilku badaniach toksycznego działania na szczury (zwierzęta dorosłe i młode). Najwyższe stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w badaniach jest związane z ekspozycją stanowiącą około 1,5 krotność ekspozycji przy dawkach terapeutycznych u ludzi. Dane wskazują, że ten wpływ jest pośredni i wtórny do zakłócania przez rysdyplam cyklu komórkowego dzielących się komórek. Rysdyplam nie ma potencjału do bezpośredniego uszkadzania DNA.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na ciężarnych samicach szczura, którym podawano rysdyplam, wyraźne było toksyczne działanie na zarodek i płód w postaci mniejszej masy płodu i opóźnionego rozwoju. Wartość NOAEL dla tego działania około dwukrotnie przewyższała poziomy ekspozycji osiągane przy dawkach terapeutycznych rysdyplamu stosowanych u pacjentów. W badaniach na ciężarnych samicach królika działanie dysmorficzne obserwowano przy ekspozycji związanej także z działaniem toksycznym na samicę. Dotyczyło to czterech (4%) płodów z 4 miotów (22%) z wodogłowiem. Wartość NOAEL stanowiła około 4-krotność poziomów ekspozycji osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych rysdyplamu u pacjentów.

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym szczurów, którym codziennie podawano rysdyplam, rysdyplam powodował nieznaczne opóźnienie długości ciąży. Badania nad ciężarnymi szczurami i szczurami podczas laktacji wykazały, że rysdyplam przenika przez barierę łożyska oraz do mleka.

Rakotwórczość

Rysdyplam nie wykazywał potencjalnego działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 w okresie 6 miesięcy oraz w 2-letnim badaniu prowadzonym na szczurach, w którym narażenie było równoważne z narażeniem u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD). Statystycznie istotne zwiększenie występowania guzów nowotworowych gruczołu napletkowego u samców szczura oraz gruczołu łechtaczkowego u samic szczura obserwowane po podaniu dawki stanowiącej 4-krotność narażenia po podaniu MRHD jest nieistotne z punktu widzenia stosowania leku u ludzi, ponieważ oba te narządy są właściwe dla gryzoni.

Badania na młodych zwierzętach

Badania na młodych zwierzętach ujawniły brak szczególnego ryzyka dla ludzi.

6.1 Substancje pomocnicze

mannitol (E 421) izomalt (E 953) aromat truskawkowy: naturalne substancje aromatyczne, preparaty aromatyczne, maltodekstryna kukurydziana, modyfikowana skrobia kukurydziana woskowa (E1450) kwas winowy (E334) sodu benzoesan (E211) makrogol 6000 (E 1521) sukraloza kwas askorbinowy (E300) disodu edetynian dwuwodny

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Proszek do sporządzania roztworu doustnego 2 lata

Sporządzony roztwór doustny 64 dni, przechowywany w lodówce (2 do 8°C).

W razie konieczności pacjent lub opiekun pacjenta mogą przechowywać roztwór doustny w temperaturze pokojowej (poniżej 40ºC) przez okres, który łącznie nie przekracza 120 godzin (5 dni). Roztwór doustny powinien zostać umieszczony z powrotem w lodówce, gdy nie jest już konieczne utrzymywanie butelki w temperaturze pokojowej. Należy kontrolować całkowity czas przechowywania poza lodówką (poniżej 40˚C).

Roztwór doustny powinien zostać usunięty, jeżeli był przechowywany w temperaturze pokojowej (poniżej 40°C) przez okres dłuższy niż 120 godzin (5 dni) lub był przez jakikolwiek okres przechowywany w temperaturze powyżej 40°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Proszek do sporządzania roztworu doustnego

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią.

Sporządzony roztwór doustny

Warunki przechowywania produktu leczniczego po sporządzeniu, patrz punkt 6.3. Roztwór doustny przechowywać w oryginalnej butelce ze szkła oranżowego w celu ochrony przed światłem i zawsze trzymać butelkę w pozycji pionowej z mocno dokręconą zakrętką.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego typu III z nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci.

Każde pudełko tekturowe zawiera; jedną butelkę, 1 adapter do butelki typu press-in, dwie oranżowe strzykawki doustne wielokrotnego użytku o objętości 1 ml z podziałką, dwie oranżowe strzykawki doustne wielokrotnego użytku o objętości 6 ml i jedną oranżową strzykawkę doustną wielokrotnego użytku o objętości 12 ml z podziałką.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed wydaniem pacjentowi proszek rysdyplamu musi zostać rozpuszczony przez osobę z fachowego personelu medycznego (np. farmaceutę) w celu uzyskania roztworu doustnego.

Przygotowanie

Należy zachować ostrożność podczas przygotowania produktu leczniczego Evrysdi proszek do sporządzania roztworu doustnego (patrz 4.4). Unikać wdychania i bezpośredniego kontaktu suchego proszku i sporządzonego roztworu ze skórą i błonami śluzowymi.

Należy założyć rękawiczki jednorazowe na czas sporządzania roztworu oraz wycierania powierzchni zewnętrznych butelki/nakrętki i czyszczenia powierzchni roboczej po sporządzeniu roztworu. W przypadku kontaktu należy dokładnie umyć miejsce kontaktu mydłem i wodą; oczy przepłukać wodą.

Instrukcja rozpuszczania:

1. Delikatnie opukać dno zamkniętej szklanej butelki, aby poruszyć proszek.

2. Zdjąć nakrętkę. Nie wyrzucać nakrętki.

3. Ostrożnie wlać 79 ml oczyszczonej wody lub wody do wstrzykiwań do butelki z rysdyplamem,

aby uzyskać 0,75 mg/ml roztworu doustnego.

4. Przytrzymać butelkę z lekiem jedną ręką na stole. Włożyć adapter typu press-in do szyjki

butelki, dociskając go drugą ręką. Upewnić się, że adapter jest całkowicie dociśnięty do brzegu butelki.

5. Nakrętkę nałożyć na butelkę i mocno zamknąć butelkę. Upewnić się, że jest całkowicie

zamknięta, a następnie mocno wstrząsać przez 15 sekund. Odczekać 10 minut. Otrzymany roztwór powinien być przejrzysty. Następnie znowu wstrząsać butelką przez kolejne 15 sekund.

6. Na etykiecie butelki i opakowaniu tekturowym zapisać datę „Usunąć po” dotyczącą roztworu.

(Datę „Usunąć po” oblicza się jako 64 dni po sporządzeniu roztworu; dzień sporządzenia roztworu liczony jest jako dzień 0). Włożyć butelkę z powrotem do oryginalnego pudełka tekturowego ze strzykawkami (w torebkach), ulotką dla pacjenta i broszurą „Instrukcja użycia”. Przechowywać pudełko tekturowe w lodówce (2˚C – 8˚C).

Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki produktu 64 dni po sporządzeniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen,

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1531/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 marca 2021 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 stycznia 2026 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.