Exblifep

Każda fiolka zawiera cefepimu dichlorowodorek jednowodny odpowiadający 2 g cefepimu i 0,5 g enmetazobaktamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Proszek o barwie białej do żółtawej.

EXBLIFEP jest wskazany do leczenia następujących zakażeń u dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek
• szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora

Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami.

Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

W powikłanych zakażeniach dróg moczowych, w tym odmiedniczkowym zapaleniu nerek, zalecana dawka dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 2,0 g/0,5 g cefepimu/enmetazobaktamu co 8 godzin podawane w postaci wlewu dożylnego trwającego 2 godziny.

W przypadku pacjentów z nasilonym klirensem nerkowym (eGFR > 150 ml/min) zaleca się wydłużenie czasu infuzji do 4 godzin (patrz punkt 5.2).

W szpitalnym zapaleniu płuc, w tym zapaleniu płuc związanym ze stosowaniem respiratora, zalecana dawka dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 2,0 g/0,5 g cefepimu/enmetazobaktamu co 8 godzin podawane w infuzji dożylnej przez 4 godziny.

Zazwyczaj leczenie prowadzi się przez 7 do 10 dni. Ogólnie, produkt leczniczy należy podawać przez nie mniej niż 7 dni i nie dłużej niż 14 dni. W przypadku pacjentów z bakteriemią może być konieczne leczenie przez maksymalnie 14 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku wyłącznie ze względu na wiek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zaleca się zmianę dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy mają bezwzględny szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) poniżej 60 ml/min (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka u pacjentów z różnymi stopniami czynności nerek została podana w Tabeli 1.

Pacjenci poddawani ciągłemu leczeniu nerkozastępczemu wymagają większej dawki niż pacjenci poddawani hemodializom. U pacjentów poddawanych ciągłemu leczeniu nerkozastępczemu dawkę trzeba zmienić w oparciu o klirens CRRT ( CLCRRT w ml/min).

U pacjentów ze zmienną czynnością nerek należy monitorować stężenia kreatyniny w surowicy i eGFR co najmniej codziennie i odpowiednio dostosowywać dawkę.

W przypadku pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym zapaleniem płuc związanym ze stosowaniem respiratora, czas infuzji powinien wynosić 4 godziny niezależnie od statusu zaburzenia czynności nerek.

Tabela 1: Zalecana dawka produktu leczniczego EXBLIFEP u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

Bezwzględne eGFR (ml/min)	Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego EXBLIFEP (cefepim i enmetazobaktam)	Przerwa pomiędzy dawkami
Łagodne (60 - <90)	cefepim 2 g i enmetazobaktam 0,5 g	co 8 godzin
Umiarkowane (30 - <60)	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g	co 8 godzin
Ciężkie (15 - <30)	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g	co 12 godzin
Schyłkowa niewydolność nerek (<15)	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g	co 24 godziny
Pacjenci wymagający hemodializy	cefepim 1 g i enmetazobaktam 0,25 g dawka wysycająca pierwszego dnia leczenia, a następnie cefepim 0,5 g i enmetazobaktam 0,125 g (co 24 godziny, ale po sesji hemodializy w dniach prowadzenia hemodializy)	co 24 godziny
Pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej	cefepim 2 g i enmetazobaktam 0,5 g	Co 48 godzin

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EXBLIFEP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy EXBLIFEP podaje się w infuzji dożylnej.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość na jakikolwiek środek przeciwbakteryjny należący do cefalosporyn.
• Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężkie reakcje skórne) na jakikolwiek inny rodzaj beta-laktamowego środka przeciwbakteryjnego (np. penicyliny, karbapenemy lub monobaktamy).

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano poważne, sporadycznie prowadzące do zgonu reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu cefepimu i cefepimu z enmetazobaktamem (patrz punkt 4.3 i 4.8).

Pacjenci z wywiadem wskazującym na nadwrażliwość na inne antybiotyki beta-laktamowe mogą wykazywać też nadwrażliwość na cefepim z enmetazobaktamem. Przed rozpoczęciem leczenia należy zebrać staranny wywiad w celu ustalenia, czy u pacjenta występowały wcześniej reakcje nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe (patrz punkt 4.3).

Cefepim z enmetazobaktamem należy podawać ostrożnie pacjentom z wywiadem wskazującym na astmę lub skazę alergiczną.

Pacjenta należy uważnie monitorować podczas podawania pierwszej dawki produktu leczniczego. W razie wystąpienia reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie leczenie doraźne.

Zaburzenia czynności nerek

Należy dostosować dawkę w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którzy mają bezwzględny eGFR poniżej 60 ml/min (patrz punkt 4.2).

Podczas stosowania cefepimu/enmetazobaktamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jeśli dawka nie została zmniejszona, zgłaszano przemijającą encefalopatię (zaburzenia świadomości ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (również niedrgawkowy stan padaczkowy) i (lub) niewydolność nerek. W niektórych przypadkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano toksyczne działanie na układ nerwowy pomimo skorygowania dawki.

Należy uważnie monitorować czynność nerek w razie stosowania produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na nerki, takich jak aminoglikozydy i silne diuretyki, jednocześnie z cefepimem i enmetazobaktamem.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile (CDAD)

Podczas stosowania cefepimu wraz z enmetazobaktamem zgłaszano CDAD o stopniu ciężkości wahającym się od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia płuc. CDAD należy brać pod uwagę u pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po podawaniu cefepimu wraz z enmetazobaktamem. Należy rozważyć przerwanie leczenia cefepimem wraz z enmetazobaktamem oraz zastosowanie środków podtrzymujących wraz z podawaniem specyficznego leczenia C. difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

Niewrażliwe drobnoustroje

Stosowanie cefepimu wraz z enmetazobaktamem może doprowadzić do nadmiernego wzrostu niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich środków.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego w oparciu o wiek. Ze względu na większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek u osób w wieku podeszłym należy zachować ostrożność podczas wyboru dawki i monitorować czynność nerek.

Ograniczenia danych klinicznych

Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora

Stosowanie cefepimu wraz z enmetazobaktamem do leczenia pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym zapaleniem płuc związanym ze stosowaniem respiratora, opiera się na doświadczeniach z samym cefepimem i analizach farmakokinetyczno-farmakodynamicznych dla cefepimu wraz z enmetazobaktamem.

Ograniczenia spektrum działania przeciwbakteryjnego

Cefepim wykazuje niewielkie działanie lub brak działania na większość mikroorganizmów Gram dodatnich i bakterii beztlenowych (patrz punkty 4.2 i 5.1). Jeśli wiadomo, lub podejrzewa się, że te patogeny przyczyniają się do procesu zakaźnego, należy zastosować dodatkowe środki przeciwbakteryjne.

Spektrum działania hamującego enmetazobaktamu obejmuje klasę A beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum działania (ESBL). Enmetazobaktam nie hamuje w sposób wiarygodny karbapenemazy klasy A karbapenemazy Klebsiella pneumoniae i nie hamuje beta-laktamaz klasy B, klasy C ani klasy D. Cefepim na ogół zachowuje stabilność wobec hydrolizy przez enzymy należące do klasy C AmpC oraz klasy D OXA-48 (patrz punkt 5.1).

Wpływ na badania serologiczne

Podczas leczenia cefepimem wraz z enmetazobaktamem, podobnie jak przy leczeniu cefepimem, może wystąpić dodatni wynik pośredniego i bezpośredniego testu Coombsa bez oznak hemolizy.

Antybiotyki cefalosporynowe mogą powodować fałszywie dodatnią reakcję przy wykrywaniu glukozy w moczu za pomocą testu redukcji miedzi (roztwór Benedicta lub Fehlinga albo z tabletkami Clinitest), ale nie przy stosowaniu testów enzymatycznych (oksydaza glukozowa) w celu wykrywania glikozurii. Z tego powodu zaleca się badanie obecności glukozy z zastosowaniem metody enzymatycznej oksydazy glukozowej.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z enmetazobaktamem.

Jednak na podstawie badań in vitro i ze względu na drogi eliminacji potencjał interakcji farmakokinetycznych enmetazobaktamu uznaje się za niski.

Jednoczesne leczenie antybiotykami bakteriostatycznymi może wpływać na działanie antybiotyków beta-laktamowych. Antybiotyki cefalosporynowe mogą nasilać działanie kumarynowych antykoagulantów, co obserwuje się w przypadku cefepimu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania cefepimu z enmetazobaktamem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję przy odpowiedniej ekspozycji klinicznej na enmetazobaktam, ale bez oznak działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Enmetazobaktam można stosować w okresie ciąży wyłącznie w razie wyraźnych wskazań i tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przewyższają zagrożenie dla dziecka.

Karmienie piersią

Dane fizyko-chemiczne sugerują przenikanie cefepimu z enmetazobaktamem do mleka ludzkiego. Wykazano też przenikanie cefepimu z enmetazobaktamem do mleka szczurów. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie cefepimem z enmetazobaktamem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu cefepimu z enmetazobaktamem na płodność ludzi. Nie obserwowano upośledzenia płodności u samców i samic szczurów leczonych cefepimem lub enmetazobaktamem (patrz punkt 5.3).

EXBLIFEP wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Możliwe reakcje niepożądane, takie jak zaburzenia świadomości, zawroty głowy, splątanie lub omamy, mogą zmieniać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi, które występowały w badaniu Fazy III były: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (4.8%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (3,5%), biegunka (2,9%) i zapalenie żyły w miejscu podania infuzji (1,9%). Poważne działanie niepożądane w postaci zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridioides difficile wystąpiło u 0,2% (1/516) pacjentów.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Następujące reakcje niepożądane zgłaszano podczas stosowania cefepimu w monoterapii podczas badań klinicznych lub w trakcie nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu i (lub) zidentyfikowano podczas badań Fazy II i /lub Fazy III z cefepimem i enmetazobaktamem.

Reakcje niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową, preferowanymi terminami terminologii MedDRA. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/ 1 000 do <1/100), rzadko (≥1/ 10 000 do <1/ 1 000), bardzo rzadko (<1/ 10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2. Częstość reakcji niepożądanych według układów i narządów

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Preferowany termin MedDRA
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile, kandydoza jamy ustnejᵃ, zakażenie pochwy
	Rzadko	Zakażenie drożdżakami Candidaᵃ
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Dodatni odczyn Coombsaᵃ
	Często	Wydłużenie czasu protrombinowegoᵃ, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacjiᵃ, niedokrwistośćᵃ, eozynofiliaᵃ
	Niezbyt często	Małopłytkowość, leukopeniaᵃ, neutropeniaᵃ
	Nieznana	Niedokrwistość aplastycznaᵇ, niedokrwistość hemolitycznaᵇ, agranulocytozaᵃ
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Reakcja anafilaktycznaᵃ, obrzęk naczynioruchowyᵃ alergiczne zapalenie skóry
	Nieznana	wstrząs anafilaktycznyᵃ
Zaburzenia metabolizmu i odżywania	Nieznana	Fałszywie dodatni wynik oznaczenia glukozy w moczuᵃ
Zaburzenia psychiczne	Nieznana	Stan splątaniaᵃ, omamyᵃ
Zaburzenia układu nerwowego	często	Ból głowy
	Niezbyt często	Zawroty głowy
	Rzadko	Drgawkiᵃ, parestezjeᵃ, zaburzenia smaku
	Nieznana	Śpiączkaᵃ, stuporᵃ, encefalopatiaᵃ, zaburzenia świadomościᵃ, mioklonieᵃ
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zapalenie żyły w miejscu podania infuzji
	Rzadko	Rozkurcz naczyńᵃ
	Nieznana	Krwotokᵇ
Choroby układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Rzadko	Dusznośćᵃ
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka
	Niezbyt często	Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego, nudności, wymioty
	Rzadko	Ból brzucha, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka
	Niezbyt często	Rumień, pokrzywka, świąd
	Nieznana	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórkaᵇ, zespół Stevensa-Johnsonaᵇ, rumień wielopostaciowyᵇ
Zaburzenia nerek i układu moczowego	Niezbyt często	Zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
	Nieznana	Niewydolność nerekᵃ, nefropatia toksycznaᵇ
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Rzadko	Świąd sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Reakcja w miejscu podania infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja zapalna w miejscu wstrzyknięcia
	Niezbyt często	Gorączkaᵃ, reakcja zapalna w miejscu podania wlewu
	Rzadko	Dreszczeᵃ
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej

ᵃ: Reakcje niepożądane zgłaszane po zastosowaniu tylko cefepimu.

ᵇ: Reakcje niepożądane, które w powszechnym odczuciu można przypisać innym związkom z tej klasy (efekt klasy).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Objawy

Objawy przedawkowania obejmują encefalopatię (zaburzenia świadomości ze splątaniem, omamami, stuporem i śpiączką), drgawki miokloniczne, napady drgawkowe (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Przypadkowe przedawkowanie występowało po podawaniu dużych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W razie ciężkiego przedawkowania, szczególnie w przypadku pacjentów z upośledzeniem czynności nerek, hemodializa pomoże usunąć cefepim i enmetazobaktam z organizmu. Dializa otrzewnowa nie wykazuje skuteczności (patrz punkt 5.2).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie, inne antybiotyki beta-laktamowe, cefalosporyny IV generacji kod ATC: J01DE51

Mechanizm działania

Cefepim wywiera działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy złożonej z peptydoglikanów ściany komórkowej w wyniku wiązania z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin-binding proteins) i ich hamowanie. Cefepim wykazuje ogólnie odporność na hydrolizę przez enzymy AmpC klasy C i OXA-48 klasy D.

Enmetazobaktam jest związkiem sulfonowym kwasu penicylanowego, wykazującym działanie hamujące beta-laktamazy, strukturalnie związanym z penicyliną. Enmetazobaktam wiąże się z beta-laktamazami i zapobiega hydrolizie cefepimu. Wykazuje aktywność przeciw ESBL klasy A.

Enmetazobaktam nie hamuje w sposób wiarygodny karbapenemazy klasy A KPC ani nie hamuje beta-laktamaz klasy B, klasy C ani klasy D.

Oporność na lek

Mechanizmy oporności bakteryjnej, które mogłyby potencjalnie wpływać na cefepim z enmetazobaktamem obejmują zmutowane lub nabyte PBP, zmniejszoną przepuszczalność błony zewnętrznej dla któregoś ze związków, aktywny transport któregoś ze związków na zewnątrz komórki i enzymy beta-laktamaz oporne na hamowanie przez enmetazobaktam i zdolne do hydrolizowania cefepimu.

Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi środkami

Nie wykazano antagonistycznego działania w badaniach in vitro dotyczących skojarzeń produktów leczniczych obejmujących cefepim z enmetazobaktamem i azytromycynę, aztreonam, klindamycynę, daptomycynę, doksycyklinę, gentamycynę, lewofloksacynę, linezolid, metronidazol, trimetoprim z sulfametoksazolem lub wankomycyną.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla cefepimu z enmetazobaktamem. Są one wymienione tutaj:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że aktywność przeciwbakteryjna cefepimu jest najlepiej skorelowana z odsetkiem czasu przerw pomiędzy dawkami, w których stężenie wolnej substancji czynnej było większe niż MIC cefepimu z enmetazobaktamem (%fT>MIC). W przypadku enmetazobaktamu wskaźnik farmakokinetyki/farmakodynamiki P(K-PD) stanowi odsetek czasu przerw pomiędzy dawkami, w których stężenie wolnej substancji czynnej było większe niż stężenie progowe (%fT>CT).

Skuteczność kliniczna wobec konkretnych drobnoustrojów chorobotwórczych

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność wobec wymienionych pod każdym wskazaniem patogenów, które były in vitro wrażliwe na cefepim z enmetazobaktamem.

Powikłane zakażenia układu moczowego w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek

Drobnoustroje Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

Nie ustalono skuteczności klinicznej wobec następujących patogenów, które mają znaczenie dla zatwierdzonych wskazań, chociaż badania in vitro sugerują, że byłyby wrażliwe na cefepim i cefepim z enmetazobaktamem przy braku nabytych mechanizmów oporności:

Drobnoustroje Gram-ujemne:

• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Serratia marcescens
• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter cloacae

Drobnoustroje Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus (tylko metycylinowrażliwy)

Dane in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na cefepim z enmetazobaktamem:

• Enteroccocus spp.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EXBLIFEP w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje gram ujemne (w dopuszczonych wskazaniach: „Leczenie powikłanych zakażeń układu moczowego, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek”, „Leczenie szpitalnego zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc związanego ze stosowaniem respiratora” oraz „Leczenie pacjentów z bakteriemią, która przebiega w powiązaniu z zakażeniami wymienionymi powyżej lub podejrzewa się, że przebiega w powiązaniu z tymi zakażeniami”) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po dożylnym podawaniu 2 g cefepimu i 0,5 g enmetazobaktamu w ciągu 2 godzin co 8 godzin pacjentom z powikłanym zakażeniem dróg moczowych, maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) ocenione w Dniu 1. i Dniu 7. wynosiło 87–100 µg/ml i 17–20 µg/ml odpowiednio dla cefepimu i enmetazobaktamu.

Nie było istotnej różnicy w zakresie Cₘₐₓ i AUC pomiędzy zdrowymi ochotnikami a pacjentami w powikłanym zakażeniem dróg moczowych w populacyjnej analizie PK.

Dystrybucja

Cefepim i enmetazobaktam są dobrze dystrybuowane w płynach i tkankach organizmu, w tym w błonie śluzowej oskrzeli. Na podstawie populacyjnej analizy PK, całkowita objętość dystrybucji wynosiła 16,9 l dla cefepimu i 20,6 l dla enmetazobaktamu.

Wiązanie cefepimu przez białka osocza wynosi około 20% i nie zależy od jego stężenia w surowicy. W przypadku enmetazobaktamu wiązanie z białkami osocza jest pomijalne.

Badanie płynu powlekającego nabłonek dróg oddechowych (ELF) u zdrowych ochotników wykazało, że penetracja cefepimu i enmetazobaktamu do płuc jest podobna i wynosi maksymalnie, odpowiednio, 73% i 62% po upływie 8 godzin od rozpoczęcia infuzji, przy współczynniku biodystrybucji fAUC (ELF/osocze) w ciągu całej 8-godzinnej przerwy wynoszącym 47% dla cefepimu i 46% dla enmetazobaktamu.

Metabolizm

Cefepim ulega metabolizmowi w małym stopniu. Głównym metabolitem jest N-metylopirolidyna, która stanowi ok. 7% podanej dawki.

Enmetazobaktam ulega minimalnemu metabolizmowi w wątrobie.

Eliminacja

Zarówno cefepim, jak i enmetazobaktam są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej.

Średni czas półtrwania w fazie eliminacji dla 2 g cefepimu i 500 mg enmetazobaktamu przy podawaniu ich łącznie wynosił u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowym, odpowiednio, 2,7 godzin i 2,6 godzin.

Około 85% podanej dawki cefepimu wydala się w postaci niezmienionej z moczem.

W przypadku enmetazobaktamu około 90% dawki było wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy dla enmetazobaktamu wynosił 5,4 l/h, a średni całkowity klirens wynosił 8,1 l/h.

Po wielokrotnych infuzjach dożylnych podawanych co 8 godzin przez 7 dni u osób z prawidłową czynnością nerek nie następowała kumulacja cefepimu ani enmetazobaktamu.

Liniowość lub nieliniowość

Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) dla cefepimu i enmetazobaktamu wzrastały proporcjonalnie wraz z dawką w badanym zakresie dawek (1 gram do 2 gramów dla cefepimu i 0,6 grama do 4 gramów dla enmetazobaktamu) po podawaniu z pojedynczej infuzji dożylnej.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetykę cefepimu badano u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (65 lat i powyżej).

Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku były porównywalne z osobami dorosłymi, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji był nieco dłuższy, a klirens nerkowy niższy u pacjentów w podeszłym wieku. Zmiana dawki jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku z obniżoną czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Populacyjna analiza PK dla enmetazobaktamu nie wykazywała żadnych klinicznie znaczących zmian parametrów PK u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku cefepimu, bez zmiany dawki AUC₀ᵢₙf jest odpowiednio około 1,9-krotnie, 3-krotnie i 5-krotnie wyższe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek i 12-krotnie większe u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli poddawani dializom przed podaniem cefepimu z enmetazobaktamem w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.

W przypadku cefepimu, bez zmiany dawki AUC₀ᵢₙf jest odpowiednio około 1,8-krotnie, 3-krotnie i 5-krotnie wyższe u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek i 11-krotnie większe u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli poddawani dializom przed podaniem cefepimu z enmetazobaktamem w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.

W celu utrzymania podobnych ekspozycji ogólnoustrojowych jak w przypadku prawidłowej czynności nerek konieczna jest zmiana dawki (patrz punkt 4.2).

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u ochotników poddawanych hemodializie (n=6), po podaniu dawki wynosił odpowiednio 23,8 godzin i 16,5 godzin dla cefepimu i enmetazobaktamu. Przy hemodializie dawkę należy podawać niezwłocznie po ukończeniu dializy (patrz punkt 4.2). Hemodializa zwiększała ogólnoustrojowy klirens u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, gdy dializę przeprowadzano po podaniu dawki (klirens 2,1 l/h i 3,0 l/h, odpowiednio dla cefepimu i enmetazobaktamu) w porównaniu z wartościami w sytuacji, gdy dializę przeprowadzano przed podaniem dawki (klirens dla cefepimu i enmetazobaktamu, odpowiednio, 0,7 l/hi 0,8 l/h).

Dla cefepimu okres półtrwania wynosił 19 godzin w przypadku ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej.

Nasilony klirens nerkowy

Symulacja przy użyciu modelu populacyjnej PK wykazała, że pacjenci z większym niż prawidłowy klirensem kreatyniny (>150 ml/min) wykazywali spadek ogólnoustrojowej ekspozycji o 28% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (80–150 ml/min). W tej populacji, na podstawie rozważań farmakokinetycznych-farmakodynamicznych, przedłużenie czasu trwania infuzji jest zalecane dla utrzymania odpowiedniej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 1,0 g kinetyka cefepimu była niezmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Enmetazobaktam ulega minimalnemu metabolizmowi w wątrobie i ma niski potencjał zmiany PK przy zaburzeniach czynności wątroby. Nie jest więc wymagana zmiana dawki.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka cefepimu z enmetazobaktamem nie została jeszcze oceniona u pacjentów w wieku od urodzenia do 18 lat.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Cefepim

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach dla oceny potencjalnego działania rakotwórczego.

Enmetazobaktam

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości enmetazobaktamu.

Ogólne działanie toksyczne

Po 28 dniach podawania dożylnie raz na dobę samego enmetazobaktamu zaobserwowano zależne od dawki zmiany w wątrobie – u szczurów nagromadzenie glikogenu w komórkach wątroby, któremu towarzyszyło zwiększenie masy wątroby oraz zwyrodnienie torbielowate i martwica pojedynczych komórek, podwyższone stężenie cholesterolu i enzymów wątrobowych u psów.

Wpływ enmetazobaktamu na wątrobę nie ulegał zmianie ani nasileniu, gdy podawano go razem z cefepimem. Po maksymalnie 4 tygodniach (u szczurów) i 13 tygodniach (u psów) podawania dożylnie raz na dobę enmetazobaktamu i cefepimu, obserwowano powiązane niepożądane działania na wątrobę (co najmniej częściowo przemijające) po dawkach 250/500 mg/kg/dobę u szczurów (AUC₀₋₂₄ 195 μgh/ml) oraz po dawkach 200/400 mg/kg/dobę u psów (AUC₀₋₂₄ 639 μgh/ml). Zastosowane tych dawek skutkuje osiągnięciem marginesu narażenia stanowiącego 0,86 -krotność u szczurów oraz 2,8-krotność u psów w odniesieniu do ekspozycji po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (AUC₀₋₂₄ 226 μg*h/ml). Dla dawek NOAEL (ang. no observed adverse effects level), wynoszących 125/250 mg/kg/dobę u szczurów i 50/100 mg/kg/dobę u psów, margines narażenia stanowił, odpowiednio, 0,57-krotność i 0,71-krotność narażenia po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi.

Toksyczny wpływ na rozród

W odniesieniu do toksycznego wpływu enmetazobaktamu na rozród szczurów i królików odnotowano opóźnienie kostnienia szkieletu (zlokalizowane, dotyczące czaszki), zarówno u szczurów, jak i królików. U królików odnotowano zwiększenie liczby utrat ciąży w fazie poimplantacyjnej, mniejszą średnią masę płodu i zmiany szkieletu (mostek ze zlaniem segmentów mostka płodowego). Te działania obserwowano wraz z toksycznym działaniem na matkę i po znaczących klinicznie dawkach. Tym samym NOAEL dla szczurów wynosi 250 mg/kg/dobę, dla królików 50 mg/kg/dobę z marginesem w odniesieniu do ekspozycji po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącym odpowiednio 1,14-krotność i 1,10-krotność.

W badaniach na szczurach dotyczących okresu około- i poporodowego w pokoleniu F1 zaobserwowano mniejszą masę potomstwa, niewielkie opóźnienie rozwoju przed zakończeniem karmienia przez matkę i zmniejszoną aktywność motoryczną kilku samców w fazie dojrzewania. Nie obserwowano nieprawidłowości u młodych oddzielonych w dniu 4. post partum, z wyjątkiem uszkodzeń tylnych łap (rotacja i(lub) obrzęk), które odnotowano w 2 młodych z różnych miotów w pokoleniu F2 po stosowaniu 500 mg/kg/dobę. NOAEL dla pokolenia F1 wynosił 125 mg/kg/dobę, a względem toksycznego wpływu na matkę i rozwoju pokolenia F2 — 250 mg/kg/dobę z marginesem w odniesieniu do ekspozycji po maksymalnej zalecanej dawce u ludzi wynoszącym odpowiednio 0,68-krotność i 1,14-krotność.

6.1 Substancje pomocnicze

L-arginina

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Istnieje fizyko-chemiczna niezgodność z następującymi antybiotykami: metronidazolem, wankomycyną, gentamycyną, siarczanem tobramycyny i siarczanem netylmycyny. W razie wskazań do jednoczesnej terapii, takie środki należy podawać oddzielnie.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po rekonstytucji

Zrekonstytuowaną zawartość fiolki należy niezwłocznie dalej rozcieńczać.

Po rozcieńczeniu

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas przechowywania przez nie więcej niż 6 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze 2°C–8°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego produkt leczniczy powinien być wykorzystany niezwłocznie. Jeśli nie zostanie zużyty niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C –8°C).

Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 20 ml (szkło przezroczyste typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapslem typu flip-off.

Wielkość opakowania: 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do infuzji dożylnej, a każda fiolka jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przy przygotowaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać techniki aseptycznej.

Przygotowanie dawek

Cefepim z enmetazobaktamem jest zgodny z roztworem chlorku sodowego 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, roztworem 5% glukozy do wstrzykiwań oraz połączeniem roztworu glukozy do wstrzykiwań i roztworu chlorku sodowego do wstrzykiwań (zawierającego 2,5 % glukozy i 0,45% chlorku sodowego).

Produkt leczniczy EXBLIFEP jest dostarczany w postaci suchego proszku w fiolkach zawierających pojedynczą dawkę. Przed infuzją dożylną proszek wymaga rekonstytucji i dalszego rozcieńczenia w sposób opisany poniżej.

Aby przygotować wymaganą dawkę do infuzji dożylnej, należy dokonać rekonstytucji zawartości fiolki, w sposób określony w Tabeli 3, poniżej:

1. Pobrać 10 ml płynu z worka do infuzji zawierającego 250 ml (zgodnego roztworu do wstrzykiwań) i dokonać rekonstytucji zawartości fiolki z cefepimem i enmetazobaktamem.

2. Delikatnie wymieszać do rozpuszczenia. Zrekonstytuowany roztwór cefepimu z enmetazobaktamem będzie w przybliżeniu wykazywał stężenie cefepimu wynoszące 0,20 g/ml oraz stężenie enmetazobaktamu wynoszące 0,05 g/ml. Objętość końcowa wynosi około 10 ml. UWAGA: ZREKONSTYTUOWANY ROZTWÓR NIE JEST PRZEZNACZONY DO BEZPOŚREDNIEGO WSTRZYKNIĘCIA

Przed infuzją dożylną zrekonstytuowany roztwór musi być dalej niezwłocznie rozcieńczony w worku infuzyjnym o objętości 250 ml (zgodnego roztworu do wstrzykiwań). Aby rozcieńczyć zrekonstytuowany roztwór, należy pobrać całą zrekonstytuowaną zawartość fiolki, lub jej część, i dodać z powrotem do worka infuzyjnego, jak podano w Tabeli 3 poniżej.

3. Infuzja dożylna rozcieńczonego roztworu musi zostać ukończona w ciągu 8 godzin, w razie przechowywania w warunkach chłodniczych (tzn. w temperaturze 2°C–8°C. Jeśli roztwór był przechowywany w lodówce przez mniej niż 6 godzin, przed infuzją powinien osiągnąć temperaturę pokojową, a następnie być podany w temperaturze pokojowej przez 2 lub 4 godziny).

Tabela 3: Przygotowanie dawek cefepimu z enmetazobaktamem

Dawka cefepimu/enmetazobaktam u	Liczba fiolek do rekonstytuc ji	Objętość roztworu do pobrania z każdej zrekonstytuowanej fiolki do dalszego rozcieńczenia	Końcowa objętość worka infuzyjnego
2,5 g (2 g / 0,5 g)	1	Cała zawartość (około 10 ml)	250 ml
1,25 g (1 g / 0,25 g)	1	5,0 ml (wyrzucić niezużytą część)	245 ml
0,625 g (0,5 g / 0,125 g)	1	2,5 ml (wyrzucić niezużytą część)	242,5 ml

Przed użyciem dokonać oceny wzrokowej fiolki. Roztwór można używać tylko wówczas, gdy jest przezroczysty i nie zawiera cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przezroczyste roztwory.

Podobnie jak w przypadku innych cefalosporyn, roztwory cefepimu z enmetazobaktamem mogą przybrać kolor żółty do bursztynowego, w zależności od warunków przechowywania. Jednak nie ma to negatywnego wpływu na działanie produktu.

Przygotowany roztwór powinien być podany w infuzji dożylnej.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Advanz Pharma Limited

Unit 17 Northwood House

Northwood Crescent

Dublin 9

D09 V504

Irlandia

8. <NUMER POZWOLENIA> <NUMERY POZWOLEŃ> NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/24/1794/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: