Ezmekly

Ezmekly 1 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg mirdametynibu.

Ezmekly 2 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 2 mg mirdametynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka).

Ezmekly 1 mg kapsułki twarde

Kapsułka o rozmiarze 3 (około 16 mm× 6 mm) składająca się z jasnozielonego nieprzezroczystego korpusu i wieczka z wydrukowanym białym tuszem "MIR 1 mg".

Ezmekly 2 mg kapsułki twarde

Kapsułka o rozmiarze 1 (około 19 mm× 7 mm) składająca się z białego nieprzezroczystego korpusu i niebiesko-zielonego nieprzezroczystego wieczka z wydrukowanym białym tuszem "MIR 2 mg".

Ezmekly w monoterapii jest wskazany w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (ang. plexiform neurofibromas, PN) u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 2 lat i starszych z neurofibromatozą typu 1 (NF1).

Leczenie produktem Ezmekly powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Ezmekly wynosi 2 mg/m2 powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA), dwa razy na dobę (w przybliżeniu co 12 godzin) przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu. Maksymalna dawka wynosi 4 mg dwa razy na dobę (patrz Tabela 1).

Dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <6 lat oraz pacjentów, którzy nie są w stanie połykać kapsułek w całości, produkt Ezmekly jest również dostępny w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 1 mg. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów z BSA poniżej 0,40 m2.

Tabela 1: Zalecana dawka na podstawie powierzchni ciała Powierzchnia ciała (BSA)= walecana daw= ka 0,40-0,69 m2 1 mg dwa razy na dobę 0,70-1,04 m2 2 mg dwa razy na dobę 1,05-1,49 m2 3 mg dwa razy na dobę ≥ 1,50 m2 4 mg dwa razy na dobę

Czas leczenia Leczenie produktem Ezmekly należy kontynuować do czasu progresji PN lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Ezmekly nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien kontynuować przyjmowanie kolejnej zaplanowanej dawki.

Wymioty Jeśli po podaniu produktu Ezmekly wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów należy postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym zastosować leki przeciwwymiotne.

Dostosowanie dawki Przerwanie i (lub) zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie produktu Ezmekly może być konieczne w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecane zmniejszenie dawki podano w Tabeli 2. U pacjentów, którzy nie tolerują produktu Ezmekly po jednokrotnym zmniejszeniu dawki, należy przerwać na stałe podawanie leku.

Tabela 2: Zalecana redukcja dawek

Powierzchnia ciała (ang. body surface arwema,n=iejszona=dawka BSA)= Rano= tiecoz rem= 0,40-0,69 m2 1 mg raz na dobę 0,70-1,04 m2 2 mg 1 mg 1,05-1,49 m2 2 mg 2 mg ≥ 1,50 m2 3 mg 3 mg

Postępowanie z pacjentami w zależności od działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Nasilenie działań niepożądanycha=	walecana modyfikacja dawEkzmie=kl=leók
Toksyczność dla oczu (patrz punktó=4.4 i 4.)8=
Stopień ≤ 2	Należy kontynuować leczenie. Należy rozważyć przeprowadzanie badań okulistycznych co 2 do 4 tygodni aż do uzyskania poprawy.
Stopień ≥ 3	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania poprawy. Jeśli poprawa nastąpi po ≤14 dniach, leczenie należy wznowić w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2). Jeśli poprawa nastąpi w ciągu >14 dni, należy rozważyć przerwanie leczenia.
Bezobjawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelium detachment, RPED)	Należy kontynouwać=leczen. iBaedanie okulistyczne należy przeprowadzać co 3 tygodnie, aż do ustąpienia objawów.
Objawowe RPED	Należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2).
Niedrożność żył siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO)	Należy przerwać leczenie na stałe.= =
Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Bezobjawowy, bezwzględny spadek LVEF mniejszy niż 20% w stosunku do wartości wyjściowej i większy niż dolna granica normy.	Należy kontynuować leczenie.
Bezobjawowy, bezwzględny spadek LVEF o 10% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej i poniżej dolnej granicy normy.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania poprawy. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2).
W przypadku bezwzględnego spadku LVEF o 20% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej.	Należy przerwać podawanie leku na stałe.
Toksyczny wpływ na skórę (patrz punkty 4.4 i 4.8)
Wysypka trądzikowa lub nietrądzikowa stopnia 1 lub 2.	Należy kontynuować leczenie.
Nietolerowalna wysypka trądzikowa lub nietrądzikowa w stopniu 2. lub 3.	Należy=przerwać leczenie do czasu uzyskania poprawy. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2).
Wysypka trądzikowa lub nietrądzikowa stopnia 3. lub 4.	Należy=przerwać leczenie do czasu uzyskania poprawy. Wznowić leczenia w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2).
Inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8)
Nietolerowalny stopień 2. lub 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania poprawy. Wznowić leczenia w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2).
Stopień 4.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania poprawy. Wznowić leczenia w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 2). Rozważyć przerwanie podawania leku.

u= aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) wersja 5.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji. Produktu leczniczego Ezmekly nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≥ 15 do < 30 mL/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), dlatego nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > ULN do 1,5 x ULN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≤ ULN i AspAT > ULN), w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Produktu Ezmekly nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ezmekly u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Lek Ezmekly jest stosowany doustnie.

Kapsułki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

Kapsułki Ezmekly należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć, łamać ani otwierać, aby zapewnić podanie pełnej dawki.

Dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 do< 6 lat oraz dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych kapsułek, produkt leczniczy Ezmekly jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 1 mg. Sposób podawania znajduje się w ChPL tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej Ezmekly.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Toksyczny wpływ na oczy

Pacjentom należy zalecić aby zgłaszali wszelkie nowe zaburzenia widzenia. Zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment RPED) zgłaszano często u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt Ezmekly w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży oraz dorosłych konieczna jest wykonanie kompleksowej oceny okulistycznej przed rozpoczęciem leczenia, w regularnych odstępach w trakcie leczenia oraz za każdym razem, gdy pacjent zgłasza nowe lub nasilające się zmiany widzenia, takie jak niewyraźne widzenie. W przypadku ocznych działań niepożądanych, leczenie mirdametynibem należy przerwać, a następnie zmniejszyć dawkę lub trwale przerwać podawanie leku w zależności od nasilenia działania niepożądanego.

W przypadku rozpoznania RVO leczenie mirdametynibem należy trwale przerwać. W przypadku rozpoznania objawowej RPED leczenie mirdametynibem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów, a po wznowieniu leczenia zmniejszyć dawkę. U pacjentów, u których zdiagnozowano RPED bez pogorszenia ostrości widzenia, leczenie można kontynuować, ale należy przeprowadzać ocenę okulistyczną co 3 tygodnie aż do ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2).

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)

Bezobjawowe zmniejszenie LVEF ≥ 10% w stosunku do wartości wyjściowej wystąpiło u 16% dorosłych pacjentów i u 27% dzieci i młodzieży w badaniu ReNeu. Wszystkie przypadki zmniejszenia LVEF u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych były bezobjawowe (patrz punkt 4.8).

Nie badano pacjentów z zaburzeniami LVEF w wywiadzie lub wyjściową frakcją wyrzutową poniżej wartości instytucjonalnej dolnej granicy normy (ang. lower limit of normal, LLN). LVEF należy ocenić za pomocą echokardiogramu przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni mieć frakcję wyrzutową powyżej wartości instytucjonalnej LLN.

Przy zmniejszonej frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) można zastosować przerwę w leczeniu, zmniejszyć dawkę lub zaprzestać podawania leku (patrz punkt 4.2).

Toksyczny wpływ na skórę

W badaniu ReNeu zgłaszano skórne działania niepożądane, w tym wysypkę (trądzikowe i nietrądzikowe zapalenie skóry), suchość skóry, świąd, egzemę i zmiany w owłosieniu (patrz punkt 4.8).

Pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek reakcje skórne. Przy pierwszych objawach toksycznego wpływu na skórę należy rozpocząć leczenie wspomagające, np. stosowanie kremów zmiękczających. Terapię mirdametynibem należy przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale odstawić w zależności od nasilenia działania niepożądanego (patrz punkt 4.2).

Ryzyko rakotwórczości Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka rakotwórczości wśród ludzi poddanych ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Nie zaleca się stosowania mirdametynibu u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Pacjentom płci męskiej i żeńskiej (w wieku rozrodczym) należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę mirdametynibu

Badania in vitro wykazały, że mirdametynib jest metabolizowany przez wiele enzymów glukuronozylotransferazy difosforanu urydyny (UGT) i karboksyesterazy (CES). Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ silnego induktora i inhibitora tych enzymów. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania mirdametynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są induktorami lub inhibitorami tych enzymów: probenecyd, diklofenak (inhibitory UGT), ryfampicyna (induktor UGT) (patrz punkt 5.2).

Wpływ mirdametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie oceniano wpływu mirdametynibu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo. Dlatego kobietom stosującym działające ogólnoustrojowo hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody barierowej (patrz punkt 4.6).

Wpływ środków zobojętniających kwas solny w żołądku na mirdametynib

Nie oczekuje się, aby połączenie mirdametynibu z inhibitorami pompy protonowej, lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku lub antagonistami receptora H2 miało znaczenie kliniczne, ponieważ mirdametynib nie wykazuje rozpuszczania zależnego od pH. Ezmekly może być stosowany jednocześnie ze środkami modyfikującymi pH żołądka (tj. antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej) bez ograniczeń.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że produkt Ezmekly może powodować uszkodzenie płodu i że należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Ezmekly. Zaleca się wykonanie testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia. Zarówno pacjentkom, jak i pacjentom (w wieku rozrodczym) należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia oraz odpowiednio przez 6 miesięcy i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ mirdametynibu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo nie został oceniony, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo należy zalecić dodanie metody barierowej.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania mirdametynibu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Ezmekly nie należy stosować w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta płci męskiej otrzymującego produkt Ezmekly zajdzie w ciążę, powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mirdametynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem Ezmekly i nie należy go wznawiać przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach, Ezmekly może zaburzać płodność u samców i samic w wieku rozrodczym. Odwracalność wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt nie jest znana (patrz punkt 5.3). Nie ma danych dotyczących wpływu mirdametynibu na płodność u ludzi. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Produkt leczniczy Ezmekly może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mirdametynibem zgłaszano występowanie zmęczenia i niewyraźnego widzenia (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W grupie dorosłych pacjentów z NF1 najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: trądzikowe zapalenie skóry (83%), biegunka (55%), nudności (55%), zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi (47%), ból mięśniowo-szkieletowy (41%), wymioty (37%) i zmęczenie (36%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia u >1 dorosłego pacjenta obejmowały trądzikowe zapalenie skóry, biegunkę, nudności, wysypkę i wymioty. Zgłaszano następujące ciężkie działania niepożądane: ból brzucha (3%), ból mięśniowo-szkieletowy (1,3%) i niedrożność żył siatkówki (1,3%).

W grupie dzieci i młodzieży z NF1 najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (59%), biegunka (53%), trądzikowe zapalenie skóry (43%), ból mięśniowo-szkieletowy (41%), ból brzucha (40%), wymioty (40%) i ból głowy (36%). Zgłoszono następujące ciężkie działanie niepożądane: ból mięśniowo-szkieletowy (1,7%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Profil bezpieczeństwa mirdametynibu został określony na podstawie oceny bezpieczeństwa połączonej populacji 75 pacjentów dorosłych i 58 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dawkę 2 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez pierwsze 21 dni każdego dnia z 28-dniowego cyklu. Ta grupa pacjentów obejmowała 114 pacjentów (58 dorosłych, 56 z grupy dzieci i młodzieży) w badaniu ReNeu (kluczowy zbiór danych) i 19 pacjentów (17 dorosłych, 2 z grupy dzieci i młodzieży) w badaniu NF-106.

W grupie dorosłych (N = 75) średnia liczona z całkowitego czas trwania leczenia mirdametynibem wynosiła 18,7 miesięcy (zakres: od 0,4 do 45,6 miesięcy).

W grupie dzieci i młodzieży (N= 58, w tym 32 pacjentów w wieku ≥ 2 do 11 lat) średnia liczona z całkowiteg czasu trwania leczenia wynosiła 21,9 miesięcy (zakres: 1,6 do 40,1 miesięcy).

W Tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w grupie objętej badaniem bezpieczeństwa.

Działania niepożądane są klasyfikowane według klasy układów i narządów MedDRA (SOC). W obrębie każdego SOC preferowane terminy są uporządkowane według malejącej częstości, a następnie według malejącej ciężkości. Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w populacji objętej badaniem bezpieczeństwa

MedDRA SOC	Terminologia MedDRA	Pacjenci dorośli (N=75)		Dzieci i młodzież (N=58)
		Ogólna częstość (wszystkie stopnie CTCAE)	Częstość CTCAE stopień 3 i wyżej	Ogólna częstość (wszystkie stopnie CTCAE)	Częstość CTCAE stopień 3 i wyżej
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zanokcica	Często (3%)	-	Bardzo często (33%)=	J=
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (16%)	Często (1%)	Bardzo często (36%)	Często (2%)
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie	Często (9%)	-	Często (7%)	-
	Niedrożność żył siatkówki	Często (3%)	Często (1%)	-	-
	RPED (odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki)	Często (1%)	-	-	-
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka=	Bardzo często (55%)	-	Bardzo często (53%)	Często (5%)
	Nudności=	Bardzo często (55%)	-	Bardzo często (29%)	-
	Wymioty	Bardzo często (37%)	-	Bardzo często (40%)	-
	Ból brzuchaa	Bardzo często (20%)	Często (4%)	Bardzo często (40%)	Często (3%)
	Zaparcia=	Bardzo często (19%)	-	Bardzo często (10%)	-
	Suchość w jamie ustnej	Często (7%)	-	-	-
	Zapalenie jamy ustnejb	Często (5%)=	J=	Bardzo często (19%)	-
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Trądzikowe zapalenie skóry	Bardzo często (83%)	Często (7%)	Bardzo często (43%)	Często (2%)
	Wysypkac	Bardzo często (17%)	Często (1%)	Bardzo często (33%)	Często (2%)
MedDRA SOC	Terminologia MedDRA	Pacjenci dorośli (N=75)		Dzieci i młodzież (N=58)
		Ogólna częstość (wszystkie stopnie CTCAE)	Częstość CTCAE stopień 3 i wyżej	Ogólna częstość (wszystkie stopnie CTCAE)	Częstość CTCAE stopień 3 i wyżej
	Sucha skóra	Bardzo często (13%)	-	Bardzo często (17%)	-
	Łysienie	Bardzo często (12%)	-	Bardzo często (14%)	-
	Świąd	Bardzo często (13%)	-	Bardzo często (12%)	-
	Egzema	Często (3%)	-	Bardzo często (14%)	-
	Zmiany koloru włosów	Często=(1%)=	J=	Bardzo często (12%)	-
	Nieprawidłowa struktura włosów	Często (1%)	-	Często (5%)	-
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból mięśniowo szkieletowyd	Bardzo często (41%)	Często (7%)	Bardzo często (41%)	Często (2%)=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie=	Bardzo często (36%)	Często (1%)	Bardzo często (12%)	-
	Obrzęk obwodowye	Bardzo często (12%)	-	Często (5%)	-
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi	Bardzo często (47%)	Często= (3%)	Bardzo często (59%)	Często=(5%)=
	Zwiększona aktywność AspAT	Bardzo często (16%)	-	Często (9%)	-
	Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi	Bardzo często (14%)	-	Bardzo często (24%)	-
	Zmniejszona frakcja wyrzutowa	Bardzo często (12%)	-	Bardzo często (26%)	Często (2%)
MedDRA SOC	Terminologia MedDRA	Pacjenci dorośli (N=75)		Dzieci i młodzież (N=58)
		Ogólna częstość (wszystkie stopnie CTCAE)	Częstość CTCAE stopień 3 i wyżej	Ogólna częstość (wszystkie stopnie CTCAE)	Częstość CTCAE stopień 3 i wyżej
	Zmniejszona liczba neutrofili	Często=(8%)=	Często= (1%)	Bardzo często (30%)	Bardzo często (11%)
	Zmniejszona liczba leukocytów	Często=E7%)=	J=	Bardzo często (39%)	-
	Zwiększona aktywność AlAT	Często=(7%)=	J=	Bardzo często (21%)	-

a Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból górnej części brzucha b Zapalenie jamy ustnej obejmuje zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe. c Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, wysypkę złuszczającą, grudkę, wysypkę plamistą, wysypkę swędzącą. d Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśniowe, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, bóle stawów, ból kości. e Obrzęk obwodowy obejmuje obrzęk obwodowy, opuchliznę obwodową.

Opis wybranych działań niepożądanych

Toksyczny wpływ na oczy W badaniu ReNeu niedrożność żył siatkówki (RVO) zaobserwowano u 3% dorosłych pacjentów, w tym RVO stopnia 3. u 1,7% pacjentów, co spowodowało trwałe odstawienie leku. Bezobjawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) stopnia 1. wystąpiło u 1,7% pacjentów i było leczone bez modyfikacji dawki. Niewyraźne widzenie zgłosiło 12% dorosłych pacjentów. Średni czas do pierwszego wystąpienia toksyczności ocznej u dorosłych wynosił 147 dni. Średni czas do ustąpienia objawów wynosił 267 dni. U tych dorosłych pacjentów 38% zgłosiło ustąpienie toksyczności ocznej, podczas gdy 25% zgłosiło ustąpienie zdarzeń z następstwami.

Niewyraźne widzenie zgłosiło 7% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Średni czas do pierwszego wystąpienia niewyraźnego widzenia wynosił 161 dni u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Średni czas do ustąpienia objawów wynosił 29 dni. Wszyscy pacjenci z grupy dzieci i młodzieży zgłosili ustąpienie przypadków niewyraźnego widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) W badaniu ReNeu bezobjawowe zmniejszenie LVEF odnotowano u 16% dorosłych. Spośród tych pacjentów tylko jeden zgłosił obniżenie LVEF do < 50%, co spowodowało przerwania podawania leku, a następnie powrotu do wartości prawidłowych. Spośród pozostałych dorosłych pacjentów ze zmniejszoną LVEF u pięciu przerwano podawanie leku, a u jednego zmniejszono dawkę. Średni czas do pierwszego wystąpienia obniżonej LVEF u dorosłych wynosił 70 dni. Zmniejszona LVEF ustąpiła u 89% dorosłych pacjentów.

W badaniu ReNeu bezobjawowe zmniejszenie LVEF odnotowano u 27% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Spośród tych pacjentów jeden zgłosił zmniejszenie LVEF do < 50%, które powróciło do wartości prawidłowych bez modyfikacji dawki. U jednego pacjenta wystąpiło zmniejszenie LVEF stopnia 3, które ustąpiło bez modyfikacji dawki, a u innego pacjenta ze zmniejszeniem LVEF stopnia 2 przerwano podawanie leku. U pozostałych 12 pacjentów spadek LVEF był stopnia 2. i nie podjęto żadnych działań związanych z badanym leczeniem w odpowiedzi na którekolwiek z tych zdarzeń. Średni czas do pierwszego wystąpienia zmniejszonej LVEF u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosił 132 dni. Zmniejszona LVEF ustąpiła u 67% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Toksyczny wpływ na skórę W badaniu ReNeu trądzikowe i inne niż trądzikowe wysypki skórne wystąpiły u 90% dorosłych pacjentów. Zapalenie trądzikowe skóry stopnia 3. i inne wysypki wystąpiły odpowiednio u 9% i 1,7% dorosłych pacjentów. Wysypki spowodowały przerwanie leczenia u 10% dorosłych i zmniejszenie dawki u 10% dorosłych. Średni czas do pierwszego wystąpienia wysypki wynosił 9 dni u dorosłych pacjentów. Średni czas do ustąpienia wysypki wynosił 115 dni. U tych dorosłych pacjentów 33 (64%) zgłosiło ustąpienie wysypki, 3 (6%) zgłosiło ustąpienie wysypki z następstwami, a 8 (15%) zgłosiło, że wysypka ustępuje.

W badaniu ReNeu trądzikowe i nietrądzikowe zapalenie skóry wystąpiło u 70% pacjentów w grupie dzieci i młodzież. Wysypki trądzikowe i nietrądzikowe stopnia 3. wystąpiły odpowiednio u 1,8% i 1,8% pacjentów. Wysypki spowodowały przerwanie leczenia u 4% pacjentów w grupie dzieci i młodzieży i zmniejszenie dawki u 4% pacjentów w grupie dzieci i młodzieży. Zapalenie trądzikowe skóry występowało z większą częstością u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat , podczas gdy inne wysypki występowały z większą częstością u pacjentów w wieku od 2 do 11 lat. Średni czas do pierwszego wystąpienia wysypki u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosił 15 dni. Średni czas do ustąpienia choroby wynosił 155 dni. U tych pacjentów w grupie dzieci i młodzieży 27 (69%) zgłosiło ustąpienie wysypki, a 3 (8%) zgłosiło, że wysypka ustępuje (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Ból mięśniowo-szkieletowy W badaniu ReNeu ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśniowe, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, bóle stawów i ból kości) zgłaszało 41% dorosłych pacjentów i 41% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Leki stosowane jednocześnie w leczeniu bólu mięśniowo-szkieletowego obejmowały niesteroidowe leki przeciwzapalne, nieopioidowe przeciwbólowe produkty lecznicze i glikokortykosteroidy. Ból mięśniowo-szkieletowy należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zwiększona aktywnosć AspAT i AlAT W badaniu ReNeu zmiany laboratoryjne aktywności AlAT zaobserwowano u 9% pacjentów dorosłych i 21% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Zmiany laboratoryjne aktywności AspAT zaobserwowano u 18% pacjentów dorosłych i 9% pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie odnotowano zdarzeń stopnia 3. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT nie spowodowało przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki ani przerwania podawania leku. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT należy kontrolować i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.*

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy bardzo dokładnie kontrolować czy u pacjentów występują objawy podmiotowe i przedmiotowe działań niepożądanych i poddać leczeniu wspomagającemu z odpowiednim monitorowaniem w razie konieczności. Dializa jest nieskuteczna w leczeniu przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; Inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), Kod ATC: L01EE05

Mechanizm działania

Mirdametynib jest selektywnym, niekompetycyjnym inhibitorem kinaz białkowych aktywowanych mitogenami 1 i 2 (MEK1/2). Mirdametynib blokuje aktywność MEK i mięsaka szczurzego (rapidly accelerated fibrosarcoma - RAS) - bardzo przyspieszonego wzrostu włókniakomięsaka (RAF) - MEK. W związku z tym hamowanie MEK blokuje proliferację i przeżywalność komórek nowotworowych, w których aktywowany jest szlak RAF-MEK-kinazy zewnątrzkomórkowej (ang. extracellular related kinase, ERK).

Skuteczność kliniczna

Skuteczność mirdametynibu oceniano u 114 pacjentów w wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniu ReNeu fazy 2 u pacjentów w wieku ≥ 2 lat z objawowym nieoperacyjnym NF1-PN powodującym znaczną zachorowalność. Nieoperacyjny PN został zdefiniowany jako PN, którego nie można całkowicie usunąć chirurgicznie bez ryzyka znacznej zachorowalności z powodu: otoczenia lub bliskości ważnych dla życia struktur, inwazyjności lub wysokiego unaczynienia PN. Pacjenci otrzymywali produkt Ezmekly w dawce 2 mg/m2 pc. doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowalnej toksyczności.

Produkt leczniczy Ezmekly otrzymało łącznie 58 dorosłych pacjentów. Średnia wieku wynosiła 34,5 roku (zakres od 18 do 69 lat); 85% pacjentów było rasy kaukaskiej, 64% stanowiły kobiety, a 3,4% było w wieku powyżej 65 lat. Około połowa pacjentów (53%) miała postępującą postać PN w momencie rozpoczęcia badania, 48% miało guza w głowie i szyi, a 69% miało wcześniejszą operację. U wszystkich pacjentów występowały ciężkie choroby. Najczęściej zgłaszanymi chorobami były: ból (90%), zniekształcenie lub znaczna deformacja (52%) oraz dysfunkcja ruchowa (40%).

Łącznie 56 pacjentów pediatrycznych otrzymało Ezmekly; 57% z nich było w wieku od 2 do 11 lat, a 43% w wieku od 12 do 17 lat. Mediana wieku wynosiła 10,0 lat (zakres od 2 do 17 lat); 66% pacjentów było rasy kaukaskiej, a 54% stanowiły kobiety. Połowa uczestników (50%) miała guza w głowie i szyi, większość uczestników miała postępującą postać PN w momencie przystąpienia do badania (63%), a 36% miało wcześniejszą operację. U większości pacjentów (96%) występowały ciężkie choroby. Najczęściej zgłaszanymi chorobami były ból (70%), zniekształcenie lub znaczna deformacja (50%) i dysfunkcja ruchowa (27%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate - ORR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią (zniknięcie docelowego PN) lub potwierdzoną częściową odpowiedzią (≥ 20% zmniejszenie objętości PN potwierdzone w kolejnych ocenach guza w przybliżeniu co cztery cykle w ciągu 2-6 miesięcy podczas 24-cyklowej fazy leczenia). Stan odpowiedzi guza był oceniany w drodze niezależnej, zaślepionej centralnej oceny (ang. blinded independent central review - BICR) w przybliżeniu co cztery cykle przy użyciu wolumetrycznej analizy rezonansu magnetycznego (MRI). Obiektywny odsetek odpowiedzi oceniano zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w neurofibromatozie i schwannomatozie (ang. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS) z dwiema kolejnymi ocenami częściowej odpowiedzi lub całkowitej odpowiedzi przez BICR w ciągu 2-6 miesięcy podczas 24-cyklowej fazy leczenia.

Drugorzędowym celem skuteczności było określenie czas trwania odpowiedzi u pacjentów, którzy osiągnęli potwierdzoną obiektywną odpowiedź.

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Średni czas do wystąpienia odpowiedzi wynosił dla kohorty dorosłych 7,8 miesiąca (zakres: od 4,0 miesiąca do 19,0 miesięcy) i dla kohorty dzieci i młodzieży 7,9 miesiąca (zakres: od 4,1 miesiąca do 18,8 miesięcy). Średni czas trwania odpowiedzi nie został osiągnięta dla żadnej z kohort.

Tabela 5. Wyniki skuteczności w ReNeu

	Dorośli (N=58)	Dzieci i młodzież (N=56)
Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi na REiNS według BICR(a) (,) (b)n (%)	24 (41%)	29 (52%)
95% CIc	(29, 55)	(38, 65)
Potwierdzona całkowita odpowiedź, n (%)	0	0
Potwierdzona częściowa odpowiedź, n (%)	24 (41%)	29 (52%)
Czas trwania odpowiedzi
DoR≥12 miesięcyd	21 (88%)	26 (90%)
DoR≥24 miesiąced	12 (50%)	14 (48%)

Skróty: CI = przedział ufności; BICR ang. blinded independent central review (zaślepiona niezależna ocena centralna; REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis; DoR = czas trwania odpowiedzi. aPotwierdzona obiektywna odpowiedź została zdefiniowana jako dwie kolejne oceny częściowej odpowiedzi lub całkowitej odpowiedzi ocenionej za pomocą BICR w ciągu 2-6 miesięcy podczas 24-cyklowej fazy leczenia. bPacjenci, u których nie przeprowadzono oceny MRI po wartości wyjściowej lub u których nie potwierdzono obiektywnej odpowiedzi, byli traktowani jako pacjenci niereagujący na leczenie. cUzyskane przy użyciu metody Cloppera-Pearsona. dCzas trwania odpowiedzi (punkt odcięcia danych, czerwiec 2024 r.) oceniono metodą Kaplana-Meiera.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

Warunkowe zatwierdzenie

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę mirdametynibu badano u osób zdrowych, pacjentów z NF1-PN i pacjentów z zaawansowanym rakiem.

Wchłanianie

Po wielokrotnym podaniu doustnym w dawce 2 mg/m2 pc. dwa razy na dobę, średnia geometryczna – geomean [geometryczny % współczynnika zmienności (CV)] Cmaxi AUClast u dorosłych uczestników z NF1-PN wynosiły odpowiednio 188 (52%) ng/mL i 431 (43%) ng × h/mL. Po podaniu doustnym mirdametynib osiągał maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Tmax) około godzinę po podaniu.

Wpływ pokarmu U zdrowych dorosłych osób w pojedynczej dawce 20 mg, jednoczesne podawanie mirdametynibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem spowodowało obniżenie C maxo 43%, podczas gdy pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) nie uległo istotnej zmianie (AUCinf zmniejszyło się o 7%). Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max) był opóźniony o około 3 godziny. Wpływ na C max nie jest uważany za istotny klinicznie ze względu na brak wpływu na ogólną ekspozycję.

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 4 mg [(14) C]mirdametynibu u zdrowych osób, średnia pozorna objętość dystrybucji mirdametynibu wynosiła 255 L. Wiązanie z białkami ludzkiego osocza wynosi >99%. Mirdametynib wiąże się głównie z albuminami surowicy ludzkiej (>99%). Wiązanie z α1-kwaśną glikoproteiną (ang. α1‑acid glycoprotein, AAG) wynosiło od 17,2% do 54,3%. Stosunek krwi do osocza dla mirdametynibu wynosi 0,61.

Metabolizm

Mirdametynib jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez glukuronidację, hydrolizę i utlenianie za pośrednictwem enzymów glukuronozylotransferazy urydyno-difosforanowej (UGT) i karboksyesterazy (CES), w wyniku czego powstaje odpowiednio M22 (wtórny metabolit O-glukuronidowy) i M15 (metabolit kwasu karboksylowego). Mniej niż 10% jest wydalane w postaci niezmienionej.

Interakcje

Wpływ mirdametynibu na enzymy CYP450 W warunkach in vitro mirdametynib, M15 i M22 nie są inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Mirdametynib i M22 nie hamują CYP2C8 ani CYP2C9. M15 jest inhibitorem CYP2C8 i CYP2C9 in vitro, jednak potencjał hamowania w klinicznie istotnych stężeniach jest mały. W warunkach in vitro mirdametynib nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Mirdametynib jest induktorem CYP3A4 in vitro, jednak istnieje niski potencjał indukcji CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach.

Wpływ mirdametynibu na glukuronozylotransferazę UDP (UGT) W warunkach in vitro mirdametynib nie jest inhibitorem izoform UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 lub UGT2B15 w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro M15 nie był inhibitorem izoform UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 ani UGT2B17. M15 jest inhibitorem UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7 w warunkach in vitro, jednak potencjał hamowania w klinicznie istotnych stężeniach jest mały.

Wpływ mirdametynibu na transportery leków W warunkach in vitro mirdametynib i M15 nie hamują transporterów białka oporności raka piersi (BCRP), glikoproteiny P (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K.

W warunkach in vitro M22 nie hamuje transporterów P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2K. Badania in vitro wykazują, że M22 hamuje BCRP, OATP1B1 i OATP2B1, jednak nie można ustalić znaczenia klinicznego tych działań, ze względu na niepewność dotyczącą maksymalnych stężeń M22 w osoczu i jego wiązania z białkami.

Na podstawie badań in vitro mirdametynib jest substratem transporterów BCRP i P-gp, a M15 jest substratem BCRP, ale jest mało prawdopodobne, aby miały one znaczenie kliniczne.

Eliminacja

U zdrowych osób dorosłych, po podaniu pojedynczej dawki 4 mg mirdametynibu znakowanego radioaktywnie, 68% dawki zostało wydalone z moczem (0,7% w postaci niezmienionej), podczas gdy 27% zostało wydalone z kałem (8,7% w postaci niezmienionej w moczu i kale). Średni końcowy okres półtrwania wynosi 28 godzin. Pozorny klirens ogólnoustrojowy (CL/F) wynosi 6,34 l/h.

Liniowość

Ekspozycja na mirdametynib, mierzona za pomocą C i AUC , generalnie wzrastała proporcjonalnie max tau do dawki od 1 mg QD/BID do 30 mg BID. Liniowa zależność między dawką a ekspozycją została zweryfikowana przez analizy farmakokinetyczne populacji w zakresie dawek od 1 mg do 20 mg mirdametynibu BID. Średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,1 do 1,9 dla dawek od 1 do 30 mg.

Stężenia w stanie stacjonarnym u pacjentów z NF1-PN są osiągane średnio po około 6 dniach od powtórnego podania.

Szczególne grupy pacjentów

W oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji, wiek (od 2 do 86 lat), płeć i rasa (72% rasy białej, 11% rasy czarnej lub Afroamerykanów i 12% rasy azjatyckiej) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mirdametynibu.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Pacjenci z klirensem kreatyniny wskazującym na łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek uczestniczyli w badaniach klinicznych mirdametynibu. Analiza farmakokinetyczna populacji wskazuje, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (szacowane na podstawie klirensu kreatyniny) nie mają wpływu na ekspozycję na mirdametynib.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wskazują na brak znaczącego wpływu na ekspozycję.

Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny u dzieci jest podobny do profilu u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Genotoksyczność/rakotwórczość

Mirdametynib nie był genotoksyczny w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Amesa) ani w teście aberracji chromosomalnej ludzkich limfocytów in vitro, ale wyniki były niejednoznaczne w teście mikrojądrowym in vivo i badaniu aberracji chromosomalnej in vivo u szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka genotoksyczności wśród ludzi w zakresie klinicznej ekspozycji.

Mirdametynib nie był rakotwórczy u myszy transgenicznych w dawce 5 mg/kg/dobę (3-krotność ekspozycji u ludzi). Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka genotoksyczności u ludzi przy narażeniu klinicznym, a 2-letnie badanie rakotwórczości na szczurach przeprowadzono przy narażeniu poniżej narażenia klinicznego, nie można wykluczyć ryzyka rakotwórczości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Po doustnych dawkach wielokrotnych w badaniach toksyczności, prowadzonych przez okres do 3 miesięcy na szczurach i psach główne działania toksyczne związane z hamowaniem MEK dotyczyły skóry i przewodu pokarmowego przy dawkach poniżej dawki narażenia człowieka. W 3-miesięcznym badaniu na szczurach z mirdametynibem, przy dawkach w przybliżeniu odpowiadających narażeniu u ludzi, u szczurów stwierdzono dysplazję w nasadowej płytce wzrostowej kości udowej, hipokomórkowość metafizalną szpiku kostnego kości długich i przerost beleczek kostnych w przynasadach kości długich. Samce szczurów były bardziej wrażliwe na te efekty. Tych efektów kostnych nie zaobserwowano u innych gatunków (psów, małp lub myszy). Nie oceniano odwracalności dysplazji w nasadowej płytce wzrostowej. U szczurów zaobserwowano ogólnoustrojową mineralizację i zmiany oczne (zmętnienie rogówki i zanik lub ścieńczenie nabłonka rogówki) w badaniach toksyczności dawek powtarzanych przy dawkach poniżej dawki narażenia człowieka. Wzrost aktywności enzymów wątrobowych (szczury) i martwicę komórek wątroby (szczury, myszy i psy) obserwowano przy narażeniu podobnym do narażenia klinicznego. W 2 tygodniowym badaniu na małpach cynomolgus zaobserwowano toksyczne działanie na pęcherzyk żółciowy przy narażeniu >2,5 razy większym niż narażenie człowieka.

U psów w 3-miesięcznym badaniu zaobserwowano działanie na ośrodkowy układ nerwowy przy narażeniu około 1,5 razy większym niż narażenie człowieka; te działania u psów, w tym zaburzenia równowagi i drżenie, były odwracalne i nie było korelacji mikroskopowej.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniu płodności samców i samic szczurów mirdametynib w dawce do 1,0 mg/kg/dobę (w przybliżeniu równoważnej ekspozycji u ludzi w zalecanej dawce na podstawie AUC) nie wpływał na skuteczność krycia ani płodność u obu płci. W 3-miesięcznym badaniu toksykologicznym po podaniu wielokrotnym u szczurów mirdametynib powodował zmniejszenie masy jajników i zwiększenie liczby torbieli pęcherzykowych związanych ze zmniejszeniem liczby ciałek żółtych w dawkach ≥ 0,3 mg/kg/ dobę (0,5-krotność narażenia człowieka), a także hipokomórkowość jąder i zmniejszenie masy najądrzy w dawce 1 mg/kg/ dobę (2,1 razy narażenia człowieka).

We wstępnych badaniach toksyczności rozwojowej zarodka i płodu u ciężarnych szczurów i królików, doustne podawanie mirdametynibu wywoływało utratę poimplantacyjną (wczesne i późne resorpcje) oraz zmniejszoną masę ciała płodu przy narażeniu poniżej narażenia człowieka przy zalecanej dawce. We wstępnym badaniu na szczurach u pojedynczego płodu wystąpiły wady rozwojowe kończyn przy dawkach 3,6-krotnie wyższych niż zalecane dawki dla ludzi. Nie przeprowadzono ostatecznych badań rozwoju zarodkowo-płodowego oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego z zastosowaniem mirdametynibu.

Fototoksyczność

Mirdametynib dał niejednoznaczne wyniki w teście fototoksyczności fibroblastów myszy in vitro przy znacznie wyższych stężeniach niż ekspozycje kliniczne i nie odkładał się w skórze ani oczach szczurów, co wskazuje na niskie ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących mirdametynib.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E572)

Otoczka kapsułki

Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Błękit brylantowy (E133)

Tusz do nadruku

Potasu wodorotlenek (E525) Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Szelak (E904) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

42 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zabezpieczona zamknięciem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci i uszczelką indukcyjną z folii aluminiowej.

Kapsułki twarde 1 mg są dostarczane w pudełku tekturowym zawierającym jedną butelkę po 42 kapsułki. Kapsułki twarde 2 mg są dostarczane w pudełku tekturowym zawierającym jedną butelkę po 42 lub 84 kapsułki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/25/1950/003 EU/1/25/1950/004 EU/1/25/1950/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 lipca 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.