Podmiot odpowiedzialny: Novartis europharm limited

Fabhalta

Kapsułki twarde

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg
Opakowanie
56 kaps.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Dorośli

Dorośli: 200 mg doustnie dwa razy na dobę, niezależnie od posiłku.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 200 mg doustnie dwa razy na dobę.

Osoby z fachowego personelu medycznego powinny pouczyć pacjentów o istotnym znaczeniu przestrzegania schematu dawkowania. U pacjentów z PNH przestrzeganie schematu dawkowania jest ważne, aby zminimalizować ryzyko hemolizy (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek, należy doradzić pacjentowi, by jak najszybciej przyjął jedną dawkę (nawet jeśli do przyjęcia kolejnej dawki według planu pozostało niewiele czasu), a następnie by powrócił do ustalonego schematu dawkowania. Pacjentów z PNH, którzy pominęli kilka kolejnych dawek należy kontrolować pod kątem potencjalnych przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy.

PNH jest chorobą wymagającą długotrwałego leczenia. Nie zaleca się przerywania przyjmowania tego produktu leczniczego, chyba że wystąpią wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z PNH zmieniający leczenie z przeciwciał anty-C5 (ekulizumab, rawulizumab) lub innych terapii stosowanych w PNH na iptakopan Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko hemolizy w wyniku nagłego zakończenia leczenia:

U pacjentów zmieniających leczenie z ekulizumabu podawanie iptakopanu należy rozpocząć nie później niż po upływie 1 tygodnia od przyjęcia ostatniej dawki ekulizumabu.
U pacjentów zmieniających leczenie z rawulizumabu podawanie iptakopanu należy rozpocząć nie później niż po upływie 6 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki rawulizumabu.

Nie badano zmiany leczenia z inhibitorów układu dopełniacza innych niż ekulizumab i rawulizumab.

Pacjenci z C3G po przeszczepieniu nerki (nawracająca C3G) Rozpoznanie nawracającej C3G należy postawić na podstawie histologicznego odkładania się C3 w kłębuszkach nerkowych przeszczepionej nerki. Depozyty C3 można wykryć w rutynowej biopsji po przeszczepie; w przeciwnym razie biopsję należy wykonać, gdy objawy kliniczne wskazują na nawracającą C3G. Podobnie jak w badaniu X2202 (patrz punkt 5.1), leczenie iptakopanem można rozpocząć przed wystąpieniem objawów klinicznych, takich jak zmniejszenie wyliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) lub zwiększenie stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR). Doświadczenie stosowania iptakopanu u pacjentów z nawracającym C3G po przeszczepie w badaniach klinicznych jest ograniczone (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (eGFR pomiędzy 60 a <90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR pomiędzy 30 a <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych nie są obecnie dostępne i nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie iptakopanu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klasy A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasy B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iptakopanu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Ten produkt leczniczy może być przyjmowany z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2).

Ciężkie zakażenia wywołane przez bakterie otoczkowe

Stosowanie inhibitorów układu dopełniacza, takich jak iptakopan, może predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu lub powodujących zgon zakażeń wywołanych przez bakterie otoczkowe. Aby zmniejszyć ryzyko zakażenia wszyscy pacjenci muszą być zaszczepieni przeciwko bakteriom otoczkowym, w tym Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae. Zaleca się zaszczepienie pacjentów przeciwko Haemophilus influenzae typu B, jeśli szczepionka ta jest dostępna. Osoby z fachowego personelu medycznego powinny zapoznać się z lokalnie obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień.

Szczepionki należy podać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki iptakopanu. Jeśli leczenie musi rozpocząć się przed wykonaniem szczepienia, pacjentów należy zaszczepić tak szybko, jak to możliwe i zastosować profilaktykę przeciwbakteryjną aż do upływu 2 tygodni po podaniu szczepienia.

W razie konieczności pacjenci mogą zostać ponownie zaszczepieni zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień.

Szczepienie zmniejsza, ale nie eliminuje ryzyka poważnego zakażenia. Ciężkie zakażenie może szybko stać się zakażeniem zagrażającym życiu lub zakażeniem powodującym zgon, jeśli nie zostanie wcześnie rozpoznane i leczone. Należy poinformować pacjentów o wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkiego zakażenia i monitorować ich pod tym kątem. Pacjentów należy natychmiast poddać ocenie i leczyć w przypadku podejrzenia zakażenia. Można rozważyć stosowanie iptakopanu podczas leczenia ciężkiego zakażenia po dokonaniu oceny zagrożeń i korzyści (patrz punkt 4.8).

Laboratoryjna kontrola PNH

Pacjentów z PNH otrzymujących iptakopan należy regularnie kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy, w tym oznaczać aktywność dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH).

Kontrola objawów PNH po zakończeniu leczenia

Jeśli konieczne jest zakończenie leczenia, pacjentów z PNH należy bardzo dokładnie kontrolować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Do tych objawów przedmiotowych i podmiotowych należą między innymi: zwiększona aktywność LDH wraz z nagłym zmniejszeniem stężenia hemoglobiny lub wielkości klonu PNH, uczucie zmęczenia, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, zaburzenia połykania, zaburzenia erekcji lub ciężkie niepożądane zdarzenia naczyniowe (ang. major adverse vascular events, MAVE), w tym zakrzepica żył lub tętnic. Jeśli zakończenie leczenia jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie alternatywnej terapii.

Jeśli po odstawieniu iptakopanu wystąpi hemoliza, należy rozważyć wznowienie leczenia.

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie iptakopanu z silnymi induktorami CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP i OATP1B1/3 nie było badane klinicznie; dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z powodu możliwego zmniejszenia skuteczności iptakopanu (patrz punkt 4.5). Jeśli do jednoczesnego podawania nie można wybrać innych produktów leczniczych, pacjentów z PNH należy kontrolować pod kątem potencjalnych przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy.

Leczenie pacjentów z C3G

U pacjentów z C3G leczonych immunosupresyjnymi produktami leczniczymi iptakopan może powodować niewielkie zmniejszenie białkomoczu, co jest prawdopodobnie związane z bardziej opornym na leczenie charakterem C3G u tych pacjentów.

Nie ma doświadczenia w stosowaniu iptakopanu u pacjentów z C3G we własnej nerce, u których białkomocz wynosi poniżej 1 g/g w momencie rozpoczęcia leczenia.

Materiały edukacyjne

Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać produkt leczniczy FABHALTA muszą upewnić się, że otrzymali i zapoznali się z materiałami edukacyjnymi dla lekarzy. Lekarze muszą wyjaśnić i omówić z pacjentem korzyści i ryzyka związane z leczeniem produktem leczniczym FABHALTA oraz przekazać pacjentowi pakiet informacyjny dla pacjenta. Należy poinformować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych lub podmiotowych objawów ciężkiego zakażenia lub ciężkiej hemolizy (pacjenci z PNH) po zakończeniu leczenia.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych pacjentów z PNH były: zakażenie górnych dróg oddechowych (18,9%), ból głowy (18,3%) i biegunka (11,0%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zakażenie układu moczowego (1,2%).

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u dorosłych pacjentów z C3G było zakażenie górnych dróg oddechowych (12,9%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zakażenie pneumokokowe (1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z iptakopanem u pacjentów z PNH i C3G. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono począwszy od najcięższych.

Tabela 1 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane	Kategoria częstości
	PNH C3G
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często Bardzo często
Zakażenie układu moczowego2	Często
Zapalenie oskrzeli3	Często
Zakażenie pneumokokowe4	Często
Bakteryjne zapalenie płuc	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy5	Bardzo często
Zawroty głowy	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często
Ból brzucha6	Często
Nudności	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Pokrzywka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	Często
1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje następujące preferowane terminy: grypa, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, nieżyt nosa, zapalenie zatok, zakażenie górnych dróg oddechowych i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. 2 Zakażenie układu moczowego obejmuje następujące preferowane terminy: zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza spowodowane przez bakterie Escherichia. 3 Zapalenie oskrzeli obejmuje następujące preferowane terminy: zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli wywołane przez bakterie Haemophilus i bakteryjne zapalenie oskrzeli. 4 Zakażenie pneumokokowe obejmuje następujące preferowane terminy: pneumokokowe zapalenie płuc i posocznica pneumokokowa. 5 Ból głowy obejmuje następujące preferowane terminy: ból głowy i uczucie dyskomfortu w obrębie głowy. 6 Bol brzucha obejmuje następujące preferowane terminy: ból brzucha, ból w górnej części brzucha, tkliwość dotykowa brzucha i uczucie dyskomfortu w brzuchu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia W badaniach klinicznych nad PNH 1 pacjent z PNH na 164 (0,6%) zgłosił wystąpienie ciężkiego bakteryjnego zapalenia płuc podczas leczenia iptakopanem; pacjent był wcześniej zaszczepiony przeciwko Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu B i zapalenie to ustąpiło po leczeniu antybiotykami z jednoczesną kontynuacją leczenia iptakopanem.

W zakończonych badaniach klinicznych nad C3G 1 pacjent z C3G zgłosił ciężkie zakażenie pneumokokowe z zapaleniem płuc i posocznicą podczas otrzymywania leczenia iptakopanem; pacjent był wcześniej zaszczepiony przeciwko Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu B i zapalenie to ustąpiło po leczeniu antybiotykami. Leczenie iptakopanem przerwano, a następnie wznowiono po ustąpieniu zakażenia.

Zmniejszenie liczby płytek krwi u pacjentów z PNH Zdarzenia dotyczące zmniejszenia liczby płytek krwi zgłoszono u 12/164 (7%) pacjentów z PNH. W tej grupie u 5 pacjentów wystąpiły zdarzenia o nasileniu łagodnym, u 5 pacjentów – zdarzenia o nasileniu umiarkowanym, a u 2 pacjentów – zdarzenia o nasileniu ciężkim. U pacjentów ze zdarzeniami o nasileniu ciężkim jednocześnie występowały przeciwciała przeciwpłytkowe lub idiopatyczna aplazja szpiku kostnego ze współistniejącą małopłytkowością. Zdarzenia miały początek w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia iptakopanem u 7/12 pacjentów oraz po dłuższej ekspozycji (111 do 951 dni) u 5/12 pacjentów. W chwili zamknięcia bazy danych u 7 (58%) pacjentów zdarzenia te ustąpiły lub były w trakcie ustępowania, a leczenie iptakopanem cały czas kontynuowano u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi i zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z PNH U pacjentów leczonych iptakopanem w dawce 200 mg dwa razy na dobę w ramach badań klinicznych nad PNH w 6 miesiącu obserwowano średnie zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu o około 0,7 mmol/l względem wartości początkowych. Średnie wartości mieściły się w granicach normy. Zaobserwowano zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zwłaszcza rozkurczowego ciśnienia krwi (ang. diastolic blood pressure, DBP) (średnie zwiększenie o 4,7 mmHg w 6 miesiącu). Średnia wartość DBP nie przekroczyła 80 mmHg. Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL-C i wartości DBP korelowało ze zwiększeniem stężenia hemoglobiny (zmniejszenie niedokrwistości) u pacjentów z PNH (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych iptakopanem w dawce 200 mg dwa razy na dobę w badaniu klinicznym nad C3G nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w stężeniu cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL lub ciśnieniu krwi w porównaniu z placebo.

Zmniejszenie częstości akcji serca u pacjentów z PNH U pacjentów leczonych iptakopanem w dawce 200 mg dwa razy na dobę w ramach badań klinicznych nad PNH po 6 miesiącach obserwowano średnie zmniejszenie częstości akcji serca o około 5 uderzeń na minutę (średnia: 68 uderzeń na minutę).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory układu dopełniacza, kod ATC: L04AJ08

Mechanizm działania

Iptakopan jest inhibitorem proksymalnego etapu aktywacji dopełniacza, którego działanie ukierunkowane jest na czynnik B (ang. Factor B, FB) w celu selektywnego zahamowania alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza. W PNH zahamowanie FB w alternatywnej drodze kaskady aktywacji dopełniacza zapobiega aktywacji konwertazy C3, a następnie powstawaniu konwertazy C5 w celu kontrolowania zarówno hemolizy pozanaczyniowej (ang. extravascular haemolysis, EVH) zachodzącej za pośrednictwem C3, jak i hemolizy wewnątrznaczyniowej (ang. intravascular haemolysis, IVH) związanej z końcową fazą aktywacji dopełniacza.

W C3G nadmierna aktywacja alternatywnej ścieżki dopełniacza prowadzi do odkładania się składowej C3 w kłębuszkach nerkowych, powodując zapalenie, uszkodzenie kłębuszków i zwłóknienie nerek. Iptakopan selektywnie blokuje nadmierną aktywację alternatywnej ścieżki dopełniacza poprzez zahamowanie alternatywnej ścieżki związanej z aktywnością konwertazy C3, co prowadzi do zmniejszonego rozpadu C3 i mniejszego odkładania się depozytów C3 w nerkach.

Działanie farmakodynamiczne

Początek hamowania alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza, mierzony przy użyciu testu ex vivo alternatywnej drogi aktywacji, poziomu Bb (fragmentu b Czynnika B) i stężenia C5b-9 w osoczu następował po ≤2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki iptakopanu u zdrowych ochotników.

Porównywalne działanie iptakopanu obserwowano u pacjentów z PNH z wcześniejszą ekspozycją na przeciwciała anty-C5 oraz u pacjentów wcześniej nieleczonych.

U wcześniej nieleczonych pacjentów z PNH iptakopan w dawce 200 mg dwa razy na dobę zmniejszał aktywność LDH o >60% względem wartości początkowych po 12 tygodniach i działanie to utrzymywało się do końca badania.

U pacjentów z C3G średnie stężenie C3 w surowicy wzrosło o 249% w porównaniu ze stanem początkowym w 14. dniu leczenia iptakopanem, co świadczy o zahamowaniu patologicznego rozpadu C3. Stężenie C5b-9 rozpuszczonego w osoczu i stężenie C5b-9 rozpuszczonego w moczu zmniejszyło się względem wartości początkowych odpowiednio o 71,8% i 92,1% podczas pierwszej obserwacji w 30. dniu leczenia iptakopanem podawanym w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Działanie to utrzymywało się przez cały okres obserwacji trwający 12 miesięcy. Obserwowano także zmniejszenie odkładania się C3 w kłębuszkach nerkowych po 6 miesiącach na podstawie zmiany w wyniku punktowym złogów C3.

Elektrofizjologia serca

W badaniu klinicznym nad QTc prowadzonym u zdrowych ochotników pojedyncze supraterapeutyczne dawki iptakopanu do 1 200 mg (które zapewniały ponad 4-krotnie większą ekspozycję niż dawka 200 mg podawana dwa razy na dobę), wykazywały brak wpływu na repolaryzację serca lub odstęp QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napadowa nocna hemoglobinuria Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iptakopanu u dorosłych pacjentów z PNH oceniano w dwóch wieloośrodkowych, otwartych badaniach III fazy trwających 24 tygodnie: badaniu kontrolowanym porównawczą substancją czynną (APPLY-PNH) i badaniu jednoramiennym (APPOINT-PNH).

Badanie APPLY-PNH: pacjenci z PNH wcześniej leczeni przeciwciałem anty-C5 Do badania APPLY-PNH włączono dorosłych pacjentów z PNH (rozmiar klonu w populacji erytrocytów ≥10%) i niedokrwistością (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) pozostałą pomimo wcześniejszego leczenia przeciwciałem anty-C5 w stałym schemacie dawkowania (ekulizumabem lub rawulizumabem) przez co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją.

Pacjenci (N=97) zostali losowo przydzieleni w stosunku 8:5 do leczenia iptakopanem w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę (N=62) lub do kontynuacji leczenia przeciwciałem anty-C5 (ekulizumab N=23 lub rawulizumab N=12) przez cały czas trwania 24-tygodniowego okresu randomizowanego leczenia z grupą kontrolną (ang. randomised controlled period, RCP). Randomizację poddano stratyfikacji uwzględniającej wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-C5 oraz historię transfuzji w okresie ostatnich 6 miesięcy.

Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były na ogół dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. W punkcie początkowym średni (odchylenie standardowe [SD]) wiek pacjentów wyniósł 51,7 (16,9) roku (zakres: 22–84) i 49,8 (16,7) roku (zakres: 20–82) odpowiednio w grupie leczonej iptakopanem i w grupie otrzymującej przeciwciało anty-C5, a 69% pacjentów w obu grupach stanowiły kobiety. Średnie (SD) stężenie hemoglobiny wyniosło 8,9 (0,7) g/dl i 8,9 (0,9) g/dl odpowiednio w grupie leczonej iptakopanem i w grupie otrzymującej przeciwciało anty-C5. Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów (z grupy leczonej iptakopanem) i 60% pacjentów (z grupy leczonej przeciwciałem anty-C5) otrzymało przynajmniej jedną transfuzję w okresie 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Wśród tych osób średnia (SD) liczba transfuzji wyniosła 3,1 (2,6) i 4,0 (4,3) odpowiednio w grupie leczonej iptakopanem i w grupie otrzymującej przeciwciało anty-C5. Średnia (SD) aktywność LDH wyniosła 269,1 (70,1) U/l w grupie otrzymującej iptakopan i 272,7 (84,8) U/l w grupie leczonej przeciwciałem anty-C5. Średnia (SD) bezwzględna liczba retikulocytów wyniosła 193,2 (83,6) 109/l w grupie leczonej iptakopanem i 190,6 (80,9) 109/l w grupie otrzymującej przeciwciało anty-C5. Średni (SD) całkowity rozmiar klonu PNH w populacji krwinek czerwonych (typu II + III) wyniósł 64,6% (27,5%) w grupie leczonej iptakopanem i 57,4% (29,7%) w grupie leczonej przeciwciałem anty-C5.

W okresie RCP 1 pacjentka z grupy otrzymującej iptakopan zakończyła leczenie z powodu ciąży; w grupie otrzymującej przeciwciało anty-C5 żaden pacjent nie przerwał leczenia.

Ocenę skuteczności oparto na dwóch pierwszorzędowych punktach końcowych, aby wykazać przewagę iptakopanu nad przeciwciałem anty-C5 w uzyskiwaniu odpowiedzi hematologicznej po 24 tygodniach leczenia, bez konieczności wykonywania transfuzji, oceniając odsetek pacjentów z: 1) utrzymującym się zwiększeniem stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl względem wartości początkowych (poprawa stężenia hemoglobiny) i (lub) 2) utrzymywaniem się stężenia hemoglobiny na poziomie ≥12 g/dl.

Iptakopan wykazał przewagę nad leczeniem przeciwciałem anty-C5 w odniesieniu do dwóch pierwszorzędowych punktów końcowych, a także kilku drugorzędowych punktów końcowych obejmujących brak konieczności transfuzji, zmiany stężenia hemoglobiny względem wartości początkowych, wynik w skali funkcjonalnej oceny leczenia choroby przewlekłej (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) - zmęczenie, bezwzględną liczbę retikulocytów (ang. absolute reticulocyte counts, ARCs) oraz roczny wskaźnik klinicznych przełomów hemolitycznych (patrz Tabela 2).

Terapeutyczny wpływ iptakopanu na stężenie hemoglobiny obserwowano już 7. dnia i utrzymywał się on podczas badania (patrz Rycina 1).

Tabela 2 Wyniki skuteczności 24-tygodniowego randomizowanego okresu leczenia w badaniu APPLY-PNH

Punkty końcowe	Iptakopan (N=62)	Przeciwciało anty-C5 (N=35)	Różnica (95% CI) Wartość p
Pierwszorzędowe punkty końcowe
Liczba pacjentów, którzy uzyskali poprawę w zakresie stężenia hemoglobiny (utrzymujące się zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl względem wartości początkowycha przy braku transfuzji)	51/60b	0/35b
Odsetek odpowiedzic (%)	82,3	2,0	80,2 (71,2; 87,6) <0,0001
Liczba pacjentów, którzy uzyskali utrzymywanie się stężenia hemoglobiny na poziomie ≥12 g/dla przy braku transfuzji	42/60b	0/35b
Wskaźnik odpowiedzic (%)	68,8	1,8	67,0 (56,4; 76,9) <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Liczba pacjentów, którzy uniknęli transfuzjid,e	59/62b	14/35b
Częstość uniknięcia transfuzjic (%)	94,8	25,9	68,9 (51,4; 83,9) <0,0001
Zmiana stężenia hemoglobiny względem wartości początkowych (g/dl) (skorygowana średniaf)	3,60	−0,06	3,66 (3,20; 4,12) <0,0001
Zmiana wyniku w skali FACIT-zmęczenie względem wartości początkowych (skorygowana średniag)	8,59	0,31	8,29 (5,28; 11,29) <0,0001
Kliniczny przełom hemolitycznyh,i, % (n/N)	3,2 (2/62)	17,1 (6/35)
Roczny wskaźnik klinicznych przełomów hemolitycznych	0,07	0,67	RR=0,10 (0,02; 0,61) 0,01
Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów względem wartości początkowych (109/l) (skorygowana średniag)	−115,8	0,3	−116,2 (−132,0; −100,3) <0,0001
Stosunek LDH do wartości początkowych (skorygowana średnia geometrycznag)	0,96	0,98	Ratio = 0,99 (0,89; 1,10) 0,84
Zdarzenia MAVEh % (n/N)	1,6 (1/62)	0
Roczny wskaźnik zdarzeń MAVEh	0,03	0	0,03 (−0,03; 0,10) 0,32
RR: stosunek częstości; LDH:dehydrogenaza mleczanowa; MAVE: poważne niepożądane zdarzenia naczyniowe a,d,h Oceniane pomiędzy dniem 126 a 168(a), 14 a 168(d), 1 a 168(h). b Na podstawie danych zaobserwowanych u pacjentów, których ocena była możliwa. (U 2 pacjentów z częściowym brakiem centralnych danych dotyczących stężenia hemoglobiny pomiędzy dniem 126 a dniem 168 nie można było jednoznacznie określić odpowiedzi hematologicznej. Odpowiedź hematologiczną ustalono w oparciu o wielokrotne imputacje. Ci pacjenci nie zakończyli leczenia). c Wskaźnik odpowiedzi odzwierciedla odsetek oszacowany na podstawie modelu. e Unikanie transfuzji definiuje się jako brak podania transfuzji koncentratu krwinek czerwonych pomiędzy dniem 14 a 168 lub spełnianie kryteriów transfuzji pomiędzy dniem 14 a 168. f,g Skorygowana średnia oceniana pomiędzy dniem 126 a 168, wartości z okresu 30 dni po transfuzji zostały wykluczone(f)/włączone(g) do analizy. i Kliniczny przełom hemolityczny definiuje się jako spełnienie kryteriów klinicznych (zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl względem ostatniej oceny lub w ciągu 15 dni, bądź przedmiotowe lub podmiotowe objawy dużej hemoglobinurii, bolesnego przełomu, zaburzeń połykania lub wszelkie inne klinicznie istotne przedmiotowe lub podmiotowe objawy związane z PNH) i kryteriów laboratoryjnych (LDH >1,5 x GGN i zwiększenie aktywności LDH względem 2 ostatnich pomiarów).

Rycina 1 Średnie stężenie hemoglobiny* (g/dl) podczas 24-tygodniowego randomizowanego okresu leczenia w badaniu APPLY-PNH

ld/g yni 12 g/d bolgo m eh eineżęts einderŚ	Dzień 84 Dzień 112 Dzień 126 Dzień 140 Dzień 154 Dzień 168
Punkt Dzień 7 Dzień 14 Dzień 28 Dzień 42 Dzień 56 początkowy

Wizyta Przeciwciało Iptakopan anty-C5 *Uwaga: Rycina zawiera wszystkie dane dotyczące stężenia hemoglobiny zgromadzone w badaniu, w tym wartości uzyskane w ciągu 30 dni po transfuzji krwinek czerwonych.

Przedłużenie leczenia Łącznie 95 pacjentów z badania APPLY-PNH przystąpiło do 24-tygodniowego przedłużonego okresu leczenia, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali iptakopan, co dało łączny czas ekspozycji wynoszący do 48 tygodni. Wyniki skuteczności w 48. tygodniu były zgodne z wynikami w 24. tygodniu i wykazały utrzymującą się skuteczność leczenia iptakopanem.

APPOINT-PNH: Badanie z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych inhibitorem układu dopełniacza APPOINT-PNH było badaniem jednoramiennym przeprowadzonym z udziałem 40 dorosłych pacjentów z PNH (wielkość klonu w populacji krwinek czerwonych ≥10%) i stężeniem hemoglobiny <10 g/dl oraz aktywnością LDH >1,5 GGN, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem układu dopełniacza. Wszystkim 40 pacjentom podawano iptakopan w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę w 24-tygodniowym głównym okresie leczenia otwartego.

W punkcie początkowym średni (SD) wiek pacjentów wyniósł 42,1 (15,9) roku (zakres: 18–81) i 43% stanowiły kobiety. Średnie (SD) stężenie hemoglobiny wyniosło 8,2 (1,1) g/dl. Siedemdziesiąt procent pacjentów otrzymało co najmniej jedną transfuzję w okresie 6 miesięcy poprzedzających leczenie. Wśród tych pacjentów średnia (SD) liczba transfuzji wyniosła 3,1 (2,1). Średnia (SD) aktywność LDH wyniosła 1 698,8 (683,3) U/l, a średnia (SD) bezwzględna liczba retikulocytów wyniosła 154,3 (63,7) 109/l. Średni (SD) całkowity rozmiar klonu PNH w populacji krwinek czerwonych (typu II + III) wyniósł 42,7% (21,2%). Żaden pacjent nie przerwał leczenia w głównym okresie badania.

Skuteczność oceniano na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli wpływu leczenia iptakopanem na odsetek pacjentów, którzy uzyskali poprawę stężenia hemoglobiny (utrzymujące się zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl względem wartości początkowych, bez konieczności transfuzji krwinek czerwonych, po 24 tygodniach).

Szczegółowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 3, a zmiany średniej aktywności LDH podczas 24 tygodniowego głównego okresu leczenia przedstawiono na Rycinie 2.

Tabela 3 Wyniki skuteczności 24-tygodniowego głównego okresu leczenia w badaniu APPOINT-PNH

Punkty końcowe	Iptakopan (N=40) 95% CI
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Liczba pacjentów, którzy uzyskali poprawę stężenia hemoglobiny (utrzymujące się zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl względem wartości początkowycha przy braku transfuzji) c	31/33b
Odsetek odpowiedzi (%)	92,2 (82,5; 100,0)d
Drugorzędowe punkty końcowe
Liczba pacjentów, którzy uzyskali utrzymujące się stężenie hemoglobiny na poziomie ≥12 g/dla przy braku transfuzji	19/33b
Wskaźnik odpowiedzic (%)	62,8 (47,5; 77,5)
Liczba pacjentów, którzy uniknęli transfuzjie,f c	40/40b
Częstość uniknięcia transfuzji (%)	97,6 (92,5; 100,0)
Zmiana stężenia hemoglobiny od wartości początkowych (g/dl) (skorygowana średniag)	+4,3 (3,9; 4,7)
Kliniczny przełom hemolitycznyi,j, % (n/N)	0/40
Roczny wskaźnik klinicznych przełomów hemolitycznych	0,0 (0,0; 0,2)
Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów od wartości początkowych (109/l) (skorygowana średniah)	−82,5 (−89,3; −75,6)
Procentowa zmiana aktywności LDH od wartości początkowych (skorygowana średniah)	−83,6 (−84,9; −82,1)
Odsetek pacjentów ze zdarzeniami MAVEj	0,0
a,e,j Oceniane pomiędzy dniem 126 a 168(a), 14 a 168(e), 1 a 168(j). b Na podstawie danych zaobserwowanych u pacjentów, u których możliwe było przeprowadzenie oceny. (U 7 pacjentów z częściowym brakiem centralnych danych dotyczących stężenia hemoglobiny pomiędzy dniem 126 a dniem 168 nie można było jednoznacznie określić odpowiedzi hematologicznej. Odpowiedź hematologiczną ustalono w oparciu o wielokrotne imputacje. Ci pacjenci nie zakończyli leczenia). c Wskaźnik odpowiedzi odpowiada odsetkowi oszacowanemu na podstawie modelu. d Wartość progowa dla wykazania korzyści wyniosła 15%, co odpowiada odsetkowi, jakiego należałoby oczekiwać w przypadku leczenia przeciwciałem anty-C5. f Unikanie transfuzji definiuje się jako brak podania transfuzji koncentratu krwinek czerwonych pomiędzy dniem 14 a 168 lub spełnianie kryteriów transfuzji pomiędzy dniem 14 a 168. g,h Skorygowana średnia oceniana pomiędzy dniem 126 a 168, wartości z okresu 30 dni po transfuzji zostały wykluczone(g)/włączone(h) do analizy. i Kliniczny przełom hemolityczny definiuje się jako spełnianie kryteriów klinicznych (zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl względem ostatniej oceny lub w ciągu 15 dni, bądź przedmiotowe lub podmiotowe objawy dużej hemoglobinurii, bolesnego przełomu, zaburzeń połykania lub wszelkie inne klinicznie istotne przedmiotowe lub podmiotowe objawy związane z PNH) i kryteriów laboratoryjnych (LDH >1,5 x GGN i zwiększenie aktywności LDH względem 2 ostatnich pomiarów).

Rycina 2 Średnia aktywność LDH (U/l) podczas 24-tygodniowego głównego okresu leczenia w badaniu APPOINT-PNH

l/U H DL ćśonwytkaainderŚ	375 U

/l (1,5 x GGN)

Wizyty Leczenie: Iptakopan

Przedłużenie leczenia Wszystkich 40 pacjentów z badania APPOINT-PNH przystąpiło do 24-tygodniowego przedłużonego okresu leczenia, podczas którego wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie iptakopanem, co dało łączny czas ekspozycji wynoszący do 48 tygodni. Wyniki skuteczności w 48. tygodniu były zgodne z wynikami w 24. tygodniu, co świadczy o utrzymującej się skuteczności leczenia iptakopanem.

Glomerulopatia C3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iptakopanu w leczeniu C3G oceniano łącznie u 101 pacjentów z C3G w jednym kluczowym badaniu III fazy (APPEAR-C3G, u pacjentów z własną nerką, N=74) i dwóch uzupełniających badaniach otwartych (badanie X2202 u pacjentów z własną nerką (N=16) i pacjentów z nawracającą C3G (N=11) oraz badanie przedłużone).

APPEAR-C3G Do APPEAR-C3G, wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, włączono 74 dorosłych pacjentów z C3G potwierdzoną w biopsji, ze stosunkiem białka do kreatyniny w moczu, UPCR ≥1 g/g i eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do leczenia iptakopanem podawanym w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę (N=38) lub placebo (N=36) przez 6 miesięcy, po których następował 6-miesięczny okres leczenia otwartego, w którym pacjenci otrzymywali iptakopan w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę. Wszystkich 74 pacjentów ukończyło okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby, a 73 pacjentów ukończyło okres otwartego leczenia iptakopanem.

Pacjenci przyjmowali stałą, maksymalnie tolerowaną dawkę inhibitora układu renina-angiotensyna (RAS). Randomizację poddano stratyfikacji uwzględniającej otrzymywanie lub brak jednoczesnej terapii immunosupresyjnej (tj. kortykosteroidu i (lub) mykofenolanu mofetylu/sodu [MMF/MPS]). Wymagano, by wszystkie te terapie (tj. inhibitory RAS, kortykosteroidy i MMF/MPS) były stosowane w stałych dawkach przez 90 dni przed randomizacją i przez cały czas trwania badania.

W punkcie początkowym badania średni (odchylenie standardowe [SD]) wiek pacjentów wyniósł 26,1 (10,4) roku (zakres: 18–52) i 29,8 (10,8) roku (zakres: 18–60) odpowiednio w grupie leczonej iptakopanem i w grupie otrzymującej placebo. W chwili rozpoznania C3G 40% (iptakopan) i 17% (placebo) pacjentów stanowiły osoby w wieku <18 lat. Kobiety stanowiły 29% (iptakopan) i 44% (placebo) pacjentów. Średnia geometryczna UPCR wyniosła 3,33 g/g i 2,58 g/g odpowiednio w grupie leczonej iptakopanem i w grupie otrzymującej placebo. Średni modelowany historyczny spadek eGFR przed randomizacją wynosił −10,75 w porównaniu z −7,64 ml/min/1,73 m2 na rok odpowiednio w ramieniu iptakopanu i placebo. Średni (SD) eGFR wyniósł 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 i 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 odpowiednio w grupie otrzymującej iptakopan i w grupie placebo. Podtypami choroby były kłębuszkowe zapalenie nerek C3 (C3GN) u 68% (iptakopan) i u 89% (placebo) pacjentów oraz choroba gęstych złogów (ang. dense deposit disease, DDD) u 23,7%

(iptakopan) i 2,8% (placebo) pacjentów. Stałą dawkę leku immunosupresyjnego z kortykosteroidem i (lub) MMF/MPS przyjmowało 42% (iptakopan) i 47% (placebo) pacjentów.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było procentowe zmniejszenie wartości UPCR w dobowej zbiórce moczu w porównaniu ze stanem wyjściowym po 6 miesiącach leczenia.

Iptakopan wykazał przewagę nad placebo, przy statystycznie istotnym zmniejszeniu UPCR o 35,1% (95% CI: 13,8%; 51,1%, wartość p w teście jednostronnym p=0,0014) w dobowej zbiórce moczu względem wartości początkowych w porównaniu z placebo po 6 miesiącach leczenia (−30,2% i +7,6% odpowiednio dla iptakopanu i placebo). Wpływ iptakopanu na UPCR w dobowej zbiórce moczu utrzymywał się do 12 miesięcy (−40,0% względem wartości początkowych). U pacjentów, którzy zmienili leczenie z placebo na iptakopan w 6-miesięcznym okresie leczenia otwartego wystąpiło 31,0% zmniejszenie UPCR w dobowej zbiórce moczu od miesiąca 6. do miesiąca 12. Trajektorię UPCR w pierwszej porannej mikcji (ang. first morning void, FMV) opisano na Rycinie 3.

W analizie post hoc stwierdzono, że iptakopan zmniejszył odsetek pacjentów z białkomoczem (definiowanym jako UPCR ≥3 g/g) z 55,3% w punkcie początkowym do 31,6% i 36,8% odpowiednio po 6 i 12 miesiącach. Odsetek pacjentów z białkomoczem losowo przydzielonych do grupy placebo zwiększył się z 30,6% w punkcie początkowym badania do 41,7% po 6 miesiącach. Po zmianie leczenia na iptakopan zmniejszył się do 27,8% po 12 miesiącach.

Rycina 3 Średnia geometryczna procentowej zmiany UPCR w pierwszym porannym oddaniu moczu do 12. miesiąca badania względem wartości początkowej (APPEAR-C3G)

Placeb	)IC%59(awotnecorpanaimZIpto - Ipt	Placebo Zmiana na iptakopan Iptakopan BL Wizyta (dzień) akopan akopan		Okres leczenia otwartego
			Okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby

Leczenie iptakopanem przez 6 miesięcy spowodowało liczbową poprawę eGFR o 2,2 ml/min/1,73 m2 (95% CI: −2,7; 7,1, wartość p w teście jednostronnym p=0,3241) względem wartości początkowych w porównaniu z placebo (1,3 i −0,9 ml/min/1,73 m2 odpowiednio dla iptakopanu i placebo). Wartość eGFR pozostała stabilna w 12-miesięcznym okresie trwania badania w grupie terapeutycznej leczonej iptakopanem (+0,4 ml/min/1,73 m2 względem wartości początkowych).

Leczenie iptakopanem przez 6 miesięcy spowodowało średnią różnicę w odkładaniu się C3 w kłębuszkach nerkowych wynoszącą −1,9 (95% CI: −3,3; −0,5, nominalna wartość p w teście jednostronnym p=0,0053) względem wartości początkowej w porównaniu z placebo. Zmiana w stosunku do wartości początkowej w przypadku iptakopanu wynosiła −0,78 (95% CI: −1,81; 0,25) w porównaniu ze zwiększeniem o 1,09 (95% CI: 0,11; 2,08) w grupie otrzymującej placebo.

X2202 i badanie przedłużone Skuteczność iptakopanu u dorosłych z C3G potwierdziło otwarte badanie II fazy X2202 z udziałem pacjentów z C3G we własnej nerce (N=16) i pacjentów z nawrotem C3G po przeszczepieniu nerki (N=11) trwającym 3 miesiące.

Rozpoznanie nawracającej C3G wymagało histologicznej oceny intensywności barwienia C3 w kłębuszkach nerkowych w ostatniej biopsji przeszczepionej nerki. Średni wiek wyjściowy wynosił 35 lat (zakres 18–70), średnia geometryczna UPCR wynosiła 0,32 g/g, średnia (SD) eGFR wynosiła 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m2, a mediana wyniku złogów C3 wynosiła 3 w skali 0–12 na początku badania. Wszyscy pacjenci otrzymywali MMF/MPS i (lub) kortykosteroidy oprócz inhibitorów kalcyneuryny.

U pacjentów z własną nerką iptakopan spowodował statystycznie istotne zmniejszenie UPCR w dobowej zbiórce moczu o 45% (−162,6 g/mol) (p=0,0003) po 3 miesiącach. U pacjentów z nawrotem C3G iptakopan spowodował istotne zmniejszenie wyniku histologicznego badania złogów C3 o 2,50 (p=0,0313) po 3 miesiącach.

Większość pacjentów z tego badania (n=26) zostało włączonych do przedłużonego badania, by otrzymywać iptakopan w dawce 200 mg dwa razy na dobę maksymalnie przez 39 miesięcy. Średnie wartości UPCR i eGFR pozostały stabilne przez cały czas trwania badania u 16 pacjentów z C3G we własnej nerce. Spośród 10 pacjentów z nawracającą C3G po transplantacji, 2 pacjentów zrezygnowało z badania z powodu pogorszenia czynności nerek. U pozostałych 8 uczestników eGFR i UCPR pozostały zasadniczo stałe do końca okresu obserwacji (do 48 miesięcy).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego FABHALTA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z PNH i C3G (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym iptakopan osiągał stężenie maksymalne w osoczu po około 2 godzinach od przyjęcia dawki. W zalecanym schemacie dawkowania wynoszącym 200 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany jest po około 5 dniach przy nieznacznej kumulacji leku (1,4-krotność). U zdrowych ochotników Cmax,ss w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna (%CV)) wyniosło 4 020 ng/ml (23,8%), a AUCtau,ss wyniosło 25 400 ng*h/ml (15,2%). Międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza zmienność farmakokinetyki iptakopanu jest niewielka do umiarkowanej.

Wyniki badania wpływu pokarmu po spożyciu wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku przez zdrowych ochotników wykazały, że pokarm nie miał wpływu na Cmax i pole pod krzywą (AUC) iptakopanu. Dlatego iptakopan może być przyjmowany z pokarmem lub bez pokarmu.

Dystrybucja

Iptakopan wykazywał zależne od stężenia wiązanie z białkami osocza z powodu wiązania z docelowym czynnikiem B w krążeniu ogólnoustrojowym. Iptakopan wiązał się z białkami w 75 do 93% w warunkach in vitro, gdy lek występował w klinicznie istotnych stężeniach w osoczu. Po podaniu iptakopanu w dawce 200 mg dwa razy na dobę średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła około 265 litrów.

Metabolizm

Głównym szlakiem eliminacji iptakopanu są przemiany metaboliczne, przy czym około 50% dawki podlega procesom utleniania. Metabolizm iptakopanu obejmuje N-dealkilację, O-deetylację, utlenianie i odwodornienie, głównie za pośrednictwem CYP2C8 przy małym udziale CYP2D6. Drugorzędnym szlakiem metabolicznym jest bezpośrednia glukuronidacja (przez UGT1A1, UGT1A3 i UGT1A8). W osoczu iptakopan był głównym składnikiem stanowiąc 83% AUC0-48 h. Jedynymi metabolitami wykrytymi w osoczu były dwa acyloglukuronidy i były one mało istotne stanowiąc 8% i 5% AUC0-48 h. Metabolity iptakopanu uznaje się za farmakologicznie nieaktywne.

Eliminacja

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg iptakopanu znakowanego [14C] średnie całkowite wydalanie radioaktywności (iptakopan i metabolity) wyniosło 71,5% w kale i 24,8% w moczu. W szczególności 17,9% dawki było wydalane w postaci macierzystego iptakopanu z moczem, a 16,8% - z kałem. Pozorny klirens (CL/F) po podaniu 200 mg iptakopanu podawanego dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym wynosi 7 960 ml/h. Okres półtrwania (t½) iptakopanu w stanie stacjonarnym wynosi około 25 godzin po podaniu iptakopanu w dawce 200 mg dwa razy na dobę.

Liniowość lub nieliniowość

Po podaniu dawek mieszczących się w zakresie pomiędzy 25 a 100 mg dwa razy na dobę, farmakokinetyka iptakopanu była mniej niż proporcjonalna do dawki. W przypadku dawek z przedziału pomiędzy 100 mg a 200 mg farmakokinetyka była w przybliżeniu proporcjonalna do dawki. Nieliniowość przypisywano głównie wysycalnemu wiązaniu iptakopanu z jego celem, czyli czynnikiem B w osoczu.

Interakcje z lekami

Przeprowadzono specjalne badanie interakcji, w którym iptakopan był podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zdrowym ochotnikom i nie wykazywał żadnych klinicznie istotnych interakcji:

Iptakopan jako substrat Inhibitory CYP2C8 Gdy iptakopan był podawany jednocześnie z klopidogrelem (umiarkowany inhibitor CYP2C8), Cmax i AUC iptakopanu zwiększyły się odpowiednio o 5% i 36%.

Inhibitory OATP1B1/OATP1B3 Gdy iptakopan był podawany jednocześnie z cyklosporyną (silnym inhibitorem OATP1B1/1B3, i PgP, i inhibitorem BCRP), Cmax i AUC iptakopanu zwiększyły się odpowiednio o 41% i 50%.

Iptakopan jako inhibitor Substraty PgP W obecności iptakopanu Cmax digoksyny (substratu PgP) zwiększyło się o 8%, natomiast jej AUC pozostało niezmienione.

Substraty OATP W obecności iptakopanu Cmax i AUC rozuwastatyny (substratu OATP) pozostały niezmienione.

Szczególne grupy pacjentów

Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej (ang. pharmacokinetic, PK) obejmującą dane pochodzące od 234 pacjentów. Wiek (18 do 84 lat), masa ciała, eGFR, rasa i płeć nie miały istotnego wpływu na PK iptakopanu. Badania z udziałem pacjentów rasy żółtej wykazały, że PK iptakopanu była podobna, jak u osób rasy białej.

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens iptakopanu oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie iptakopanu pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi (eGFR pomiędzy 60 a 90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR pomiędzy 30 a 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek i nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.2). Badania nie obejmowały pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania przeprowadzonego z udziałem pacjentów z łagodnymi (klasy A w skali Child-Pugh, n=8), umiarkowanymi (klasy B w skali Child-Pugh, n=8) lub ciężkimi (klasy C w skali Child-Pugh, n=6) zaburzeniami czynności wątroby, obserwowano znikomy wpływ tych zaburzeń na AUC iptakopanu w porównaniu z osobami o prawidłowej czynności wątroby. Cmax niezwiązanego iptakopanu zwiększyło się 1,4-, 1,7- i 2,1-krotnie, a AUCinf niezwiązanego iptakopanu zwiększyło się 1,5-, 1,6- i 3,7-krotnie u pacjentów odpowiednio z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach płodności zwierząt z doustnym podawaniem leku iptakopan nie wpływał na płodność samców szczura aż do największej badanej dawki (750 mg/kg mc./dobę), co odpowiada 6-krotności MRHD w oparciu o AUC. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano odwracalne działania na układ rozrodczy samców (zwyrodnienie kanalików jąder i hipospermatogeneza) po doustnym podaniu leku szczurom i psom w dawkach stanowiących >3-krotność MRHD w oparciu o AUC, bez widocznego wpływu na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników ani na płodność.

W badaniu płodności samic i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów obserwacje związane z iptakopanem ograniczały się do zwiększonej liczby poronień przed- i poimplantacyjnych, a w konsekwencji zmniejszonej liczby żywych zarodków tylko po podaniu największej dawki wynoszącej 1 000 mg/kg mc./dobę doustnie, co odpowiada ~5-krotności MRHD w oparciu o całkowite AUC. Dawka 300 mg/kg mc./dobę stanowi poziom narażenia niewywołujący dających się zaobserwować działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) co odpowiada ~2-krotności MRHD w oparciu o AUC.

Badania reprodukcji zwierząt przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że doustne podawanie iptakopanu w okresie organogenezy nie wywołało niepożądanych działań toksycznych na zarodek lub płód, w tym po podaniu największych dawek odpowiadających 5-krotności (u szczurów) i 8-krotności (u królików) MRHD po podaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę w oparciu o AUC.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, w którym iptakopan podawano doustnie samicom w okresie ciąży, porodu i laktacji (od 6. dnia ciąży do 21. dnia laktacji), nie stwierdzono działań niepożądanych na ciężarne samice lub ich potomstwo aż do największej badanej dawki wynoszącej 1 000 mg/kg mc./dobę (szacunkowo 5-krotność MRHD w oparciu o AUC).

Toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym jeden samiec psa, który otrzymał dawkę z najwyższego poziomu (margines do ekspozycji klinicznej zbliżony do 20-krotności) został uśmiercony 103 dni po zakończeniu podawania iptakopanu z powodu nieodwracalnej ciężkiej niedokrwistości nieregeneratywnej w przebiegu zwłóknienia szpiku kostnego. W fazie leczenia odnotowano wyniki badań hematologicznych wskazujące na zapalenie i dyzerytropoezę. Nie zidentyfikowano mechanizmu powstawania wspomnianych zjawisk i nie można wykluczyć ich związku z leczeniem.

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Iptakopan nie miał działania genotoksycznego ani mutagennego w serii testów przeprowadzonych w warunkach in vitro i in vivo.

Badania nad rakotwórczym działaniem iptakopanu u myszy i szczurów z podawaniem leku drogą doustną nie ujawniły rakotwórczego potencjału iptakopanu. Największa dawka iptakopanu zbadana u myszy (1 000 mg/kg mc./dobę) i szczurów (750 mg/kg mc./dobę) stanowiła odpowiednio około 4- i 12-krotność MRHD w oparciu o AUC.

Fototoksyczność

Wyniki badań fototoksyczności prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo były niejednoznaczne. W badaniu fototoksyczności w warunkach in vivo z zastosowaniem iptakopanu w dawkach pomiędzy 100 a 1000 mg/kg mc. (co odpowiada 38-krotności całkowitego Cmax u ludzi po podaniu MRHD) u niektórych myszy po napromienianiu wystąpił przejściowy, minimalny rumień, strupy i suchość o wzorcu niewykazującym zależności pomiędzy dawką a odpowiedzią oraz niewielkie zwiększenie masy uszu.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty