5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie; inne leki przeciwbakteryjne. Kod ATC: J01XX01
Mechanizm działania Fosfomycyna wywiera działanie bakteriobójcze na namnażające się czynniki chorobotwórcze poprzez zapobieganie syntezie enzymatycznej ściany komórkowej bakterii. Fosfomycyna hamuje pierwszy etap wewnątrzkomórkowej syntezy ściany komórkowej bakterii poprzez hamowanie syntezy peptydoglikanu. Fosfomycyna jest aktywnie transportowana do komórki bakterii z wykorzystaniem dwóch różnych systemów transportu (systemy transportu sn-glicerolo-3-fosforanu i heksozy-6).
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ograniczone dostępne dane wskazują, że działanie fosfomycyny najprawdopodobniej zależy od czasu.
Mechanizm oporności Główny mechanizm oporności stanowi mutacja chromosomowa, powodująca zmianę w systemach transportu fosfomycyny przez bakterie. Dodatkowe mechanizmy oporności, oparte na plazmidach albo transpozonach, powodują odpowiednio inaktywację enzymatyczną fosfomycyny poprzez wiązanie jej cząsteczki z glutationem albo poprzez rozpad wiązania węgiel-fosfor w cząsteczce fosfomycyny.
Oporność krzyżowa Nie są znane przypadki wykształcenia się oporności krzyżowej między fosfomycyną a innymi klasami antybiotyków.
Wartości graniczne badania wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (ang. minimum inhibitory concentration, minimalne stężenie hamujące) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla fosfomycyny. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic breakpoints_en.xlsx
Występowanie oporności nabytej Występowanie oporności nabytej u poszczególnych gatunków może być zróżnicowane geograficznie i zmieniać się w czasie. Niezbędne jest więc gromadzenie informacji na poziomie lokalnym na temat oporności, w szczególności w celu zapewnienia odpowiedniego leczenia ciężkich zakażeń. Poniższą tabelę opracowano na podstawie danych uzyskanych z programów obserwacji oraz badań. Zostały w niej wymienione organizmy właściwe dla zatwierdzonych wskazań:
Gatunki powszechnie wrażliwe Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Escherichia coli
Gatunki, których oporność nabyta może stanowić problem Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Enterococcus faecalis Gram-ujemne drobnoustroje tlenowe Klebsiella pneumonia
Proteus mirabilis Szczepy o oporności pierwotnej Gram-dodatnie drobnoustroje tlenowe Staphylococcus saprophyticus
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po jednokrotnym podaniu doustnym dawki, całkowita dostępność biologiczna fosfomycyny wynosi około 33-53%. Pokarm może zmniejszać szybkość i stopień wchłaniania, jednak całkowita ilość substancji czynnej wydalanej z moczem w czasie jest taka sama. Średnie stężenie fosfomycyny w moczu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego, które wynosi 128 μg/mL, przez co najmniej 24 godziny po podaniu doustnym dawki wynoszącej 3 g zarówno na czczo, jak i po posiłku, jednak czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w moczu wydłuża się o cztery godziny. Fosfomycyna bierze udział w krążeniu wątrobowo-jelitowym.
Dystrybucja Nie wydaje się, aby fosfomycyna była metabolizowana. Fosfomycyna jest transportowana do tkanek, w tym do nerek i ściany pęcherza moczowego. Fosfomycyna nie wiąże się z białkami osocza i przenika przez barierę łożyskową.
Eliminacja Fosfomycyna jest wydalana w postaci niezmienionej głównie przez nerki poprzez przesączenie kłębuszkowe (40-50% dawki wykrywane jest w moczu), a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około cztery godziny po podaniu doustnym. W mniejszym stopniu wydalana jest z kałem (18-28% dawki). Choć pokarm może wydłużać czas wchłaniania produktu leczniczego, całkowita ilość produktu leczniczego wydalana z moczem w czasie jest taka sama.
Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania wydłuża się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Stężenia fosfomycyny w moczu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pozostają w zakresie zapewniającym skuteczność działania przez 48 godzin po podaniu normalnej dawki, o ile klirens kreatyniny wynosi więcej niż 10 mL/min.
U pacjentów w podeszłym wieku klirens fosfomycyny zmniejsza się wraz ze związanym z wiekiem zaburzeniem czynności nerek.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie ma dostępnych danych dotyczących rakotwórczego działania fosfomycyny.