Podmiot odpowiedzialny: Viatris ltd

Febuxostat Viatris

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 80 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 80 mg
Opakowanie

Dawka 120 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 120 mg
Opakowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Podczas opracowywania produktu oraz w jednym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (CARES) u pacjentów z istniejącymi uprzednio ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar lub niestabilna dławica piersiowa) leczonych febuksostatem obserwowano większą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do pacjentów leczonych allopurynolem.

Jednakże w kolejnym badaniu po dopuszczeniu do obrotu (FAST), odsetek występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych zarówno nieprowadzących do zgonu jak i prowadzących do zgonu był podobny w przypadku febuksostatu oraz allopurynolu.

Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

Alergia/nadwrażliwość na produkt leczniczy

Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano rzadko występujące przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały w pierwszym miesiącu leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów, ale nie u wszystkich występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniej nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) w niektórych przypadkach związane były z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, ponieważ wczesne odstawienie produktu daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, nie wolno kiedykolwiek ponownie leczyć tego pacjenta febuksostatem.

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej)

Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Zaostrzenie dny moczanowej może wystąpić w momencie rozpoczęcia leczenia wskutek zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy, wynikających z uwolnienia moczanu ze złogów w tkankach (patrz punkty 4.8 i 5.1). Na początku leczenia febuksostatem zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej lekiem z grupy NLPZ lub kolchicyną przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

W razie wystąpienia zaostrzenia dny moczanowej w trakcie leczenia febuksostatem, produktu nie należy odstawiać. Zaostrzenie dny moczanowej należy leczyć równocześnie w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Nieprzerwane leczenie febuksostatem zmniejsza częstość występowania i nasilenie zaostrzeń dny moczanowej.

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może rzadko wzrosnąć do stężenia, które spowoduje odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Ze względu na brak doświadczenia ze stosowaniem febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu w tych populacjach pacjentów.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów leczonych równocześnie merkaptopuryną/ azatiopryną ze względu na powodowane przez febuksostat hamowanie oksydazy ksantynowej (XO) co może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/ azatiopryny w osoczu i prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania obu tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/ azatiopryny do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej, w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkty 4.5 i 5.3).

Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny wykazało brak interakcji farmakokinetycznej (patrz punkt 4.5). Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych równocześnie teofiliną bez ryzyka podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia wątroby

W trakcie połączonych badań klinicznych III fazy zaobserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Wykonanie testu czynności wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia tarczycy

W długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 µIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%). Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy (patrz punkt 5.1).

Substancje pomocnicze

Tabletki Febuxostat Viatris zawierają laktozę. Produktu nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Febuxostat Viatris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Ze względu na mechanizm działania hamującego oksydazę ksantynową (XO) przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych leków. Hamowanie XO przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do mielotoksyczności.

W przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej (patrz punkty 4.4 i 5.3). Adekwatność proponowanego dostosowania dawki, w oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji między lekami u zdrowych ochotników otrzymujących 100 mg azatiopryny w monoterapii i zmniejszoną dawkę azatiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi w chemioterapii. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego.

Rozyglitazon/substraty CYP2C8

Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy, jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rozyglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-desmetylo-rozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji dla febuksostatu u zdrowych ochotników, aby ocenić czy hamowanie XO może prowadzić do wzrostu stężenia teofiliny w osoczu, tak jak zgłaszano dla innych inhibitorów XO. Wyniki badania wykazały, iż jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 400 mg teofiliny nie ma wpływu na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo stosowania teofiliny. Z tego względu nie zaleca się zachowania specjalnej ostrożności w przypadku równoczesnego podawania febuksostatu w dawce 80 mg oraz teofiliny. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od enzymów UGT (urydyno-glukuronylotransferaza). Produkty lecznicze, które hamują glukuronidację, takie jak leki z grupy NLPZ i probenecyd, mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu. U zdrowych ochotników równoczesne stosowanie febuksostatu i naproksenu w dawce 250 mg dwa razy na dobę było związane ze zwiększoną ekspozycją na febuksostat (Cmax 28%, AUC 41% i t1/2 26%). W badaniach klinicznych stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości występowania zdarzeń niepożądanych.

Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Leki indukujące glukuronidację

Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie prowadzić do zwiększenia metabolizmu i zmniejszenia skuteczności febuksostatu. Z tego względu zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi przez 1-2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia silnym lekiem indukującym glukuronidację. Z drugiej strony, przerwanie leczenia lekiem indukującym może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu w osoczu.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem.

Nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny w przypadku jednoczesnego podawania z febuksostatem. Podawanie febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz na dobę) jednocześnie z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę warfaryny u zdrowych ochotników. Wskaźnik INR i aktywność czynnika krzepnięcia VII również nie uległy zmianie po jednoczesnym podawaniu febuksostatu.

Dezypramina/substraty CYP2D6

Wykazano, że febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6 w warunkach in vitro. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę powodował średni wzrost o 22% wartości AUC dla dezypraminy, substratu CYP2D6, wskazując na potencjalne słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 w warunkach in vivo.

Z tego względu nie oczekuje się, aby jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 wymagało modyfikacji dawki tych leków.

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Wykazano, że jednoczesne zażycie leku zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, opóźnia wchłanianie febuksostatu (o około 1 godzinę) i wywołuje zmniejszenie o 32% stężenia Cmax, natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych dawką febuksostatu co najmniej od 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych dawką febuksostatu co najmniej od 80 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to: zaostrzenia dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat; niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadko występujące przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1: Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach klinicznych III fazy, długoterminowych rozszerzonych badaniach, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu	Rzadko
immunologicznego	reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość na produkt
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często zwiększone stężenie TSH we krwi, niedoczynność tarczycy#
Zaburzenia oka	Niezbyt często niewyraźne widzenie Rzadko niedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często*** zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała Rzadko
	zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	Często ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko utrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często szumy uszne Rzadko zawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt często migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, arytmia# Rzadko nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca Rzadko zapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często duszność Niezbyt często zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# Rzadko zapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	Często biegunka**, nudności Niezbyt często ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnienia, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki Rzadko perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często kamica żółciowa Rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często zapalenie skóry, pokrzywka, przebarwienia skóry, zmiany skórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk#, rumień, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka# Rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często ból stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt często zapalenie stawów, bóle mięśniowo-kostne, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców#, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów Rzadko rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# Rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie# Rzadko pragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt często zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR# Rzadko zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często urazy#

Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Pojawiająca się w trakcie leczenia biegunka o podłożu niezakaźnym i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach III fazy są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną. *** Patrz punkt 5.1, w którym przedstawiono częstości przypadków zaostrzeń dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano rzadko występujące przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i reakcji anafilaktycznej/wstrząsu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka charakteryzują się nasilającą się wysypką skórną z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych i podrażnieniem oczu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, a także uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub zmiany wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek) (patrz punkt 4.4).

Zaostrzenia dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość występowania zaostrzeń dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw zaostrzeniom dny moczanowej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryny u ludzi i jest wytwarzany w kaskadzie hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy w powyższych transformacjach są katalizowane przez oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i osiąga swoje działanie terapeutyczne polegające na zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO. Febuksostat to silny, niepurynowy, selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki w warunkach in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane formy XO. Febuksostat w stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, mianowicie deaminazy guaniny, fosforybozylotransferazy hipoksantynowo guaninowej, fosforybozylotransferazy orotanowej, dekarboksylazy monofosforanu orotydyny lub fosforylazy nukleozydów purynowych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną febuksostatu wykazano w trzech głównych badaniach klinicznych III fazy (dwa główne badania APEX i FACT oraz badanie dodatkowe CONFIRMS opisane poniżej), które przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym głównym badaniu klinicznym III fazy febuksostat wykazywał większą zdolność zmniejszania i utrzymywania prawidłowego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT był odsetek pacjentów, u których wyniki ostatnich 3 comiesięcznych oznaczeń stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu III fazy CONFIRMS, którego wyniki zostały udostępnione po wydaniu pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu febuksostatu, pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy było mniejsze niż 6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej. Do badań tych nie włączono pacjentów po przeszczepieniu narządu (patrz punkt 4.2).

Badanie APEX: APEX (ang. Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat – kontrolowane placebo badanie skuteczności febuksostatu i allopurynolu) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy. Dokonano randomizacji tysiąca siedemdziesięciu dwóch (1072) pacjentów do grup otrzymujących: placebo (n=134), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat w dawce 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). Jako dawkę do oceny bezpieczeństwa zastosowano dawkę 240 mg febuksostatu (2-krotność zalecanej dawki maksymalnej).

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu, zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą standardowe dawki allopurynolu 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10), w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

Badanie FACT: FACT (ang. Febuxostat Allopurinol Controlled Trial – badanie kontrolowane febuksostatu i allopurynolu) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy. Dokonano randomizacji siedmiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów do grup otrzymujących: febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu, zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą standardową dawkę allopurynolu 300 mg, w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:

Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt

Badanie	Febuksostat 80 mg raz na dobę	Febuksostat 120 mg raz na dobę	Allopurynol 300 mg lub 100 mg raz na dobę1
APEX (28 tygodni)	48% * (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 tygodnie)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Wyniki sumaryczne	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 wyniki dotyczące pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg raz na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg raz na dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz * p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

Febuksostat zmniejszał stężenie kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 µmol/l) stwierdzano do wizyty w 2. tygodniu, a następnie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy wraz z upływem czasu dla każdej grupy leczenia w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy są przedstawione na Wykresie 1.

Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z głównych badań III fazy

) 11 dl g/ m( 10 yc wi or 9 su w o eg 8 wo cz o 7 m 6 kwasu e ni eżę 5 ts)M E 4 ±S e( ind 3 erŚ 2
	Placebo Allopurynol Febuksostat 80 mg Febuksostat 120 mg Febuksostat 240 mg
BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Wyjściowo SEM=błąd standardowy średniej

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX). Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano do oceny bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej dawki maksymalnej.

Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym III fazy, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów do grup otrzymujących: febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300 mg/200 mg raz na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniom dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił, odpowiednio, 45% w grupie pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 40 mg, 67% w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg i 42% w grupie pacjentów leczonych allopurynolem w dawce 300 mg/200 mg.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (tzn. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej allopurynol, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupie otrzymującej febuksostat u 44% (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych ochotników, bez względu na ich czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do stężenia <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) wyjściowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg raz na dobę, u 48% - febuksostat 120 mg mg raz na dobę i u 66% pacjentów – febuksostat 240 mg raz na dobę w porównaniu z 9% pacjentów w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z wyjściowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił odpowiednio 27% (66/249) w grupie febuksostatu w dawce 40 mg raz na dobę, 49% (125/254) w grupie febuksostatu w dawce 80 mg raz na dobę i 31% (72/230) w grupie allopurynolu w dawce 300 mg/200 mg raz na dobę.

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu z grupą otrzymującą febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol w dawce 300 mg (23%) i placebo (20%). Odsetek przypadków zaostrzeń zwiększał się po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszał się stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny moczanowej od 8. tygodnia do 28. tygodnia. Zaostrzenia dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 24-28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg lub 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo) uczestników badania.

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu z obydwoma grupami leczonymi: febuksostatem w dawce 80 mg (22%) i allopurynoem w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego częstość występowania zaostrzeń wzrastała, a następnie zmniejszała się stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny moczanowej od 8. tygodnia do 52. tygodnia). Zaostrzenia dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg lub 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) uczestników badania.

Odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (badania APEX i FACT) był liczebnie mniejszy w grupach pacjentów, u których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wyniosło po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą pacjentów, u których średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wyniosło po rozpoczęciu badania ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (odstępy czasowe od tygodnia 20-24 do tygodnia 49-52).

Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń dny moczanowej (od 1. dni do 6. miesiąca) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w zakresie odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń dny moczanowej pomiędzy grupami, w których stosowano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.

Długoterminowe, otwarte badania rozszerzone Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym III fazy, otwartym, wieloośrodkowym, z radomizacją, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli główne badania III fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących: febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=649), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę (n=145). U około 69% pacjentów nie była konieczna zmiana leczenia w celu osiągnięcia końcowego stabilnego leczenia. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło >6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych oznaczeń, byli wyłączani z badania.

Stężenia kwasu moczowego w surowicy utrzymywały się w czasie całego badania (tj. u 91% i 93% pacjentów leczonych początkowo febuksostatem – odpowiednio - w dawce 80 mg i 120 mg, stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl w 36. miesiącu).

Dane pochodzące z trzyletniego okresu leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej, przy czym mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem (tj. ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem) w miesiącach 16-24 i w miesiącach 30-36.

U 46% i 38% pacjentów, u których wprowadzono końcowe stabilne leczenie febuksostatem, odpowiednio, w dawce 80 mg lub 120 mg raz na dobę, podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych, zaobserwowanych wyjściowo.

116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, a 38% wymagało dostosowania dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.

Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych długotrwale febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

MACE), będącego nieprowadzącym do zgonu zawałem mięśnia sercowego, nieprowadzącym do zgonu udarem, zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT) w tym u wszystkich osób przydzielonych przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów przez średnio 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; ryzyko względne [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89-1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu, tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla grupy febuksostatu i allopurynolu.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, prowadzonym w celu porównania profilu bezpieczeństwa dla układu sercowo naczyniowego, przy stosowaniu febuksostatu i przy stosowaniu allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach/przypadkach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego). Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, w razie potrzeb dostosowywano dawkę, zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) i zatwierdzonym dawkowaniem. Pod koniec wstępnej fazy otwartej z zastosowaniem allopurynolu, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi <0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmuje: i) hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS – acute coronary syndrome); ii) nieprowadzący do zgonu udar; iii) zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym. Analiza pierwotna oparta była na podejściu „on-treatment” (OT).

Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem.

W analizie pierwotnej OT wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentolat) w przypadku febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjentolat) w przypadku allopurynolu, skorygowany hazard względny [HR – hazard ratio] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Analiza pierwotna OT pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie nie wykazała istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami: w grupie leczonej febuksostatem było 65 (9,5%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia i 83 (11,8%) pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia w grupie leczonej allopurynolem; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202.

Leczenie febuksostatem nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich powodów, ogółem ani w podgrupach pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Ogółem, w grupie leczonej febuksostatem było mniej zgonów (62 zgony z powodu zdarzeń sercowo naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich powodów) niż w grupie leczonej allopurynolem (82 zgony z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich powodów).

Obserwowano większe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego podczas leczenia febuksostatem w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

5.2 Farmakokinetyka

U zdrowych ochotników maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) dla febuksostatu zwiększały się proporcjonalnie do dawki, po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych w zakresie od 10 mg do 120 mg. Dla zakresu dawek od 120 mg do 300 mg obserwuje się większe niż proporcjonalnie zależne od dawki, zwiększenie wartości AUC dla febuksostatu. Nie stwierdza się istotnej kumulacji leku podczas podawania dawek w zakresie od 10 mg do 240 mg co 24 godziny. Dla febuksostatu stwierdzono średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynoszący około 5 do 8 godzin.

Przeprowadzono analizy populacyjne farmakokinetyki/farmakodynamiki wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg-240 mg raz na dobę. Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych ochotników, co wskazuje, że zdrowi ochotnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko (tmax 1,0-1,5 h) i dobrze wchłaniany (w co najmniej 84%). Po jednokrotnym lub wielokrotnym doustnym podaniu dawek 80 mg lub 120 mg raz na dobę, stężenie Cmax wynosiło odpowiednio 2,8-3,2 µg/ml i 5,0-5,3 µg/ml. Bezwzględna dostępność biologiczna febuksostatu w postaci tabletek nie była badana.

Po doustnym wielokrotnym podaniu dawki 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, nastąpiło zmniejszenie wartości Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC odpowiednio o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast w testach żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) waha się w zakresie od 29 l do 75 l po doustnym podaniu dawki 10-300 mg. Febuksostat wiąże się z białkami osocza w około 99,2% (głównie z albuminami); wskaźnik ten utrzymuje się na stałym poziomie w zakresie stężeń osiąganych przy stosowaniu dawek 80 mg i 120 mg. Czynne metabolity wiążą się z białkami osocza w zakresie od około 82% do 91%.

Biotransformacja

Febuksostat w znacznym stopniu jest metabolizowany poprzez sprzężenie przy udziale układu enzymów UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację przy udziale układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątroby wykazały, że te metabolity utleniające są tworzone głównie przy udziale CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przy udziale UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C około 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Poza wydalaniem z moczem, około 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu zwiększała się około 1,8 razy z wartości 7,5 μg⋅h/ml w grupie z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby, wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Wiek

Nie zaobserwowano znaczących zmian wartości AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu osobom w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami.

Płeć

Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek febuksostatu stwierdzono zwiększenie wartości Cmax i AUC odpowiednio o 24% i 12% u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Niemniej wartości Cmax i AUC skorygowane względem masy ciała były podobne dla obu płci. Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od płci pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zwykle w badaniach nieklinicznych obserwowano skutki przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka.

Modele farmakokinetyczne i symulowana analiza danych z badań przeprowadzonych na szczurach sugerują, że w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny/ azatiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej poprzedniej przepisanej dawki w celu uniknięcia możliwych reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4 i 5.3).

Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności

U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.

Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.

Nie było dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, działania teratogenne ani inne szkodliwe działania na płód w wyniku stosowania febuksostatu. Stwierdzono toksyczne oddziaływanie na matkę dużych dawek z towarzyszącym zmniejszeniem wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i na ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie wykazały działań teratogennych.

Dawkowanie

Dna moczanowa Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Viatris to 80 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Jeśli po 2-4 tygodniach leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wynosi >6 mg/dl (357 µmol/l), można rozważyć zastosowanie produktu Febuxostat Viatris w dawce 120 mg raz na dobę.

Działanie produktu leczniczego Febuxostat Viatris jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tygodniach. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).

Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).

Zespół rozpadu guza Zalecana doustna dawka produktu Febuxostat Viatris to 120 mg raz na dobę, niezależnie od spożycia posiłku. Przyjmowanie produktu Febuxostat Viatris należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednakże leczenie można przedłużyć do 9 dni, zależnie od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, patrz punkt 5.2).

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu nie były badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Dna moczanowa: Zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół rozpadu guza (TLS): w głównym badaniu III fazy (FLORENCE) tylko osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby były wyłączane z udziału w badaniu. U pacjentów włączonych do badania nie było konieczności dostosowania dawki na podstawie czynności wątroby.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności febuksostatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne. Febuxostat Viatris należy przyjmować doustnie i można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Leczenie przewlekłej hiperurykemii

Leczenie w tej grupie pacjentów należy prowadzić z zachowaniem ostrożności i regularnie ich monitorować.

Bardziej szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu znajdują się w punkcie 4.8 i punkcie 5.1.

Zapobieganie i leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS)

Pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, leczonych febuksostatem należy monitorować w zakresie czynności serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Alergia / nadwrażliwość na produkt leczniczy

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych i ściśle monitorować w kierunku wystąpienia objawów reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Leczenie febuksostatem należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona ponieważ wczesne odstawienie produktu daje lepsze rokowanie. Jeżeli u pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna/nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona i ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, nie wolno kiedykolwiek ponownie leczyć tego pacjenta febuksostatem.

Ostre napady dny (zaostrzenia dny moczanowej)

Odkładanie się złogów ksantyny

U pacjentów ze znacznie przyspieszonym tempem wytwarzania moczanu (np. nowotwór złośliwy i leczenie przeciwnowotworowe, zespół Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może rzadko wzrosnąć do stężenia, które spowoduje odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Zjawiska tego nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym z febuksostatem stosowanym w zespole rozpadu guza. Ze względu na brak doświadczenia ze stosowaniem febuksostatu, nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Pacjentów należy ściśle monitorować a dawki merkaptopuryny/ azatiopryny należy następnie dostosować na podstawie oceny odpowiedzi na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem produktu u pacjentów po przeszczepieniu narządu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).

Teofilina

Brak danych dla febuksostatu w dawce 120 mg.

Zaburzenia wątroby

Zaburzenia tarczycy

Substancje pomocnicze

Tabletki Febuxostat Viatris zawierają laktozę. Produktu nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Febuxostat Viatris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi w chemioterapii.

W badaniu głównym w zespole rozpadu guza podawano febuksostat w dawce 120 mg na dobę pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monokolonalnymi. Jednakże, w badaniu tym nie badano interakcji typu lek-lek ani lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia możliwych interakcji podczas jednoczesnego podawania leku cytotoksycznego.

Rozyglitazon/substraty CYP2C8 Wykazano, iż febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vitro. W badaniu, w którym wzięli udział zdrowi ochotnicy jednoczesne podanie 120 mg febuksostatu raz na dobę i pojedynczej dawki 4 mg rozyglitazonu doustnie nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu i jego metabolitu N-desmetylo-rozyglitazonu, co wskazuje, że febuksostat nie jest inhibitorem CYP2C8 w warunkach in vivo. W związku z tym nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8.

Teofilina

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub naproksenu.

Leki indukujące glukuronidację

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki febuksostatu lub drugiej równocześnie stosowanej substancji czynnej.

Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem.

Dezypramina/substraty CYP2D6

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane u pacjentów z dną moczanową reakcje niepożądane w badaniach klinicznych (4072 pacjentów leczonych dawką febuksostatu co najmniej od 10 mg do 300 mg), w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia (badanie FAST: 3001 pacjentów leczonych dawką febuksostatu co najmniej od 80 mg do 120 mg) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu to: zaostrzenia dny moczanowej, zaburzenia czynności wątroby, biegunka, nudności, ból głowy,zawroty głowy, duszność, wysypka, świąd, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęk i zmęczenie. Te działania niepożądane miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat; niektóre z nich związane były z objawami ogólnoustrojowymi oraz rzadko występujące przypadki nagłego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymienione są reakcje niepożądane, występujące u pacjentów leczonych febuksostatem z częstością: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) i rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Częstości występowania zostały podane dla pacjentów z dną moczanową w oparciu o badania kliniczne i doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1: Reakcje niepożądane u pacjentów z dną moczanową związane z leczeniem w badaniach klinicznych III fazy, długoterminowych rozszerzonych badaniach, badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza*, niedokrwistość#
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość na produkt
Zaburzenia	Niezbyt często zwiększone stężenie TSH we krwi, niedoczynność tarczycy#
endokrynologiczne
Zaburzenia oka	Niezbyt często niewyraźne widzenie Rzadko niedrożność tętnicy siatkówki#
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często*** zaostrzenie dny moczanowej Niezbyt często cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała Rzadko zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często zmniejszone libido, bezsenność Rzadko Nerwowość, nastrój depresyjny#, zaburzenia snu#
Zaburzenia układu nerwowego	Często ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często parestezje, niedowład połowiczy, senność, letarg#, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu Rzadko utrata smaku#, uczucie pieczenia#
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często szumy uszne Rzadko zawroty głowy pochodzenia błędnikowego#
Zaburzenia serca	Niezbyt często migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), częstoskurcz zatokowy (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”), arytmia# Rzadko nagły zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych*
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (patrz punkt „Zespół rozpadu guza”) Rzadko zapaść krążeniowa#
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często duszność Niezbyt często zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, infekcja dolnych dróg oddechowych#, kaszel, wodnista wydzielina z nosa# Rzadko zapalenie płuc#
Zaburzenia żołądka i jelit	Często biegunka**, nudności Niezbyt często ból brzucha, ból w górnej części brzucha#, wzdęcia, refluks żołądkowo przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnienia, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk warg#, zapalenie trzustki Rzadko perforacja układu pokarmowego#, zapalenie jamy ustnej#
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często zaburzenia czynności wątroby** Niezbyt często kamica żółciowa Rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często wysypka (w tym różne rodzaje wysypki występujące z mniejszą częstością, patrz poniżej), świąd Niezbyt często zapalenie skóry, pokrzywka, , przebarwienia skóry, zmiany skórne, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, nadmierne pocenie się, łysienie, wyprysk#, rumień, poty nocne#, łuszczyca#, swędząca wysypka# Rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka)*, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często ból stawów, ból mięśni, ból kończyn# Niezbyt często zapalenie stawów, bóle mięśniowo-kostne, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, obrzęk stawów#, ból pleców#, sztywność mięśniowo-stawowa#, sztywność stawów Rzadko rabdomioliza*, zespół stożka rotatorów#, zespół bólu wielomięśniowego#
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, parcie na mocz, zakażenie dróg moczowych# Rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często Obrzęk, zmęczenie Niezbyt często ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, ból#, złe samopoczucie# Rzadko Pragnienie, uczucie gorąca#
Badania diagnostyczne	Niezbyt często zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie INR# Rzadko zwiększenie stężenia glukozy we krwi, przedłużony czas kaolinowo kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często urazy#

Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. ** Pojawiająca się w trakcie leczenia biegunka o podłożu niezakaźnym i nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby zaobserwowane w połączonych badaniach III fazy są częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną.

*** Patrz punkt 5.1, w którym przedstawiono częstości przypadków zaostrzeń dny moczanowej w poszczególnych randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy. # Reakcje niepożądane związane z leczeniem w badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po wydaniu pozwolenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół rozpadu guza

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W głównym randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, o nazwie FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat i allopurynol (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza), tylko u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, to jest u 11 (6,4%) pacjentów w każdej leczonej grupie. Większość działań niepożądanych miała łagodne albo umiarkowane nasilenie. Ogólnie, badanie FLORENCE nie wykazało żadnych szczególnych zagadnień bezpieczeństwa oprócz tych, które uzyskano uprzednio podczas doświadczeń z febuksostatem w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych działań niepożądanych (wymienionych powyżej w tabeli 1).

Zaburzenia serca: Niezbyt często: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy

Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: krwawienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.*

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego, kod ATC: M04AA03

Mechanizm działania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dna moczanowa

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowe dawki allopurynolu 300 mg (n = 258)/100 mg (n = 10) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz Tabela 2 i Wykres 1).

Badanie FACT: FACT (ang. Febuxostat Allopurinol Controlled Trial – badanie kontrolowane febuksostatu i allopurynolu) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni, wieloośrodkowym badaniem klinicznym III fazy. Dokonano randomizacji siedemiuset sześćdziesięciu (760) pacjentów o grup otrzymujących: febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=256), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę (n=253).

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną przewagę febuksostatu zarówno w dawce 80 mg raz na dobę, jak i w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardową dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W Tabeli 2 podsumowano wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego:

Tabela 2 Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt

Badanie	Febuksostat 80 mg raz na dobę	Febuksostat 120 mg raz na dobę	Allopurynol 300 mg lub 100 mg raz na dobę1
APEX (28 tygodni)	48% * (n=262)	65% *, # (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 tygodnie)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Wyniki sumaryczne	51%* (n=517)	63%*, # (n=519)	22% (n=519)
1 wyniki dotyczące pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg raz na dobę (n=10: pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤2,0 mg/dl) lub 300 mg raz na dobę (n=509) zostały zsumowane do analiz * p<0,001 w porównaniu z allopurynolem, # p<0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

Wykres 1. Średnie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi – połączone wyniki z głównych badań III fazy

) 11
dl g/ m( 10 y Placebo ci ow ur 9 s w ego 8 wozco 7 m Allopurynol usaw 6 k e Febuksostat 80 mg ni 5 tęże )s M 4 ±SE Febuksostat 120 mg ( Średnie 3 Febuksostat 240 mg 2
BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Tydzień BL=Wyjściowo SEM=błąd standardowy średniej

Uwaga: 509 pacjentów otrzymywało allopurynol w dawce 300 mg raz na dobę; 10 pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 i ≤ 2,0 mg/dl otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę (10 pacjentów z 268 w badaniu APEX). Dawkę 240 mg febuksostatu zastosowano do oceny bezpieczeństwa febuksostatu w dawce dwukrotnie większej od zalecanej dawki maksymalnej.

Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym III fazy, prowadzonym przez okres 26 tygodni, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności stosowania febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg lub 200 mg, u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Dokonano randomizacji dwóch tysięcy dwustu sześćdziesięciu dziewięciu (2269) pacjentów do grup otrzymujących: febuksostat w dawce 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat w dawce 80 mg, raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300 mg/200 mg raz na dobę (n=756). U przynajmniej 65% pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny 30-89 ml/min). Prowadzenie leczenia zapobiegającego zaostrzeniom dny moczanowej było obowiązkowe przez okres 26 tygodni.

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (tzn. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej allopurynol, dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupie otrzymującej febuksostat u 44% (80 mg raz na dobę, 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) pacjentów w porównaniu z 0% w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę lub placebo.

W badaniu CONFIRMS dokonano prospektywnej analizy pacjentów z dną moczanową i zaburzeniem czynności nerek i wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do stężenia <6,0 mg/dl w porównaniu z allopurynolem w dawce 300 mg/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanego zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).

Pierwszorzędowy punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥ 10 mg/dl U około 40% pacjentów (połączone wyniki badań APEX i FACT) wyjściowe stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg raz na dobę, u 48% - febuksostat 120 mg raz na dobę i u 66% - febuksostat 240 mg raz na dobę w porównaniu z 9% pacjentów w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki kliniczne: odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej Badanie APEX: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu z grupą otrzymującą febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol w dawce 300 mg (23%) i placebo (20%). Odsetek przypadków zaostrzeń zwiększał się po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i zmniejszał się stopniowo wraz z upływem czasu. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny moczanowej od 8. tygodnia do 28. tygodnia. Zaostrzenie dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 24-28) zaobserwowano u 15% (febuksostat w dawce 80 mg lub 120 mg), 14% (allopurynol w dawce 300 mg) i 20% (placebo) uczestników badania.

Badanie FACT: podczas 8-tygodniowego okresu stosowania profilaktyki, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu z obydwoma grupami leczonymi: febuksostatem w dawce 80 mg (22%) i allopurynolem w dawce 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego częstość występowania zaostrzeń wzrastała, a następnie zmniejszała się stopniowo wraz z upływem czasu (64% i 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzeń dny moczanowej od 8. tygodnia do 52.tygodnia). Zaostrzenia dny moczanowej w ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tygodnie 49-52) zaobserwowano u 6-8% (febuksostat w dawce 80 mg lub 120 mg) i 11% (allopurynol w dawce 300 mg) uczestników badania.

Podczas badania CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń dny moczanowej (od 1.dnia do 6.miesiąca) wynosił odpowiednio 31% i 25% w grupach otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w zakresie odsetka pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń dny moczanowej pomiędzy grupami, w których podawano febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.

Długoterminowe, otwarte badania rozszerzone Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trwającym 3 lata badaniem klinicznym III fazy, otwartym, wieloośrodkowym, z randomizacją, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli główne badanie III fazy (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów otrzymujących: febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę (n=649), febuksostat w dawce 120 mg raz na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 mg/100 mg raz na dobę (n=145). U około 69% pacjentów nie była konieczna zmiana leczenia w celu osiągnięcia końcowego stabilnego leczenia. Pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło >6,0 mg/dl podczas 3 kolejnych oznaczeń, byli wyłączani z badania.

Stężenia kwasu moczowego w surowicy utrzymywały się w czasie całego badania (tj. u 91% i 93% pacjentów leczonych początkowo febuksostatem - odpowiednio - w dawce 80 mg i 120 mg, stężenie kwasu moczowego w surowicy wynosiło <6,0 mg/dl w 36. miesiącu).

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym II fazy, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. 116 pacjentów zostało włączonych i otrzymało początkowo febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawki w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, a 38% wymagało dostosowania dawki w celu osiągnięcia końcowej stabilnej dawki.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 µmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.

Podczas badań klinicznych III fazy obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano w przypadku allopurynolu (4,2%) (patrz punkt 4.4). Zwiększone wartości TSH (>5,5 µIU/ml) obserwowano u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długoterminowych otwartych badaniach rozszerzonych (patrz punkt 4.4).

Długoterminowe badania po wprowadzeniu produktu do obrotu Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym występowanie zdarzeń sercowo naczyniowych związanych ze stosowaniem febuksostatu i ze stosowaniem allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych. W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy mniejszego niż 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (ang. Major Adverse Cardiac Events, MACE), będącego nieprowadzącym do zgonu zawałem mięśnia sercowego, nieprowadzącym do zgonu udarem, zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej. Punkty końcowe (pierwszorzędowy i drugorzędowy) były analizowane w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT) w tym u wszystkich osób przydzielonych przez randomizację, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę produktu w badaniu z podwójnie ślepą próbą. Ogółem 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem i 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane w badaniu wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów przez średnio 32 miesiące przy ekspozycji trwającej średnio 728 dni w grupie pacjentów leczonych febuksostatem (n 3098) i 719 dni w grupie otrzymującej allopurynol (n 3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; ryzyko względne [HR – hazard ratio] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95 % [CI – confidence interval] 0,89-1,21. W analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w grupie febuksostatu i allopurynolu, tj. nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs. 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs. 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie przez większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo naczyniowych w tej grupie (patrz punkt 4.4). Odsetek potwierdzonych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla grupy febuksostatu i allopurynolu.

Ogółem 6128 pacjentów zostało przydzielonych losowo, 3063 do grupy leczonej febuksostatem i 3065 do grupy leczonej allopurynolem.

Obserwowano większe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego podczas leczenia febuksostatem w porównaniu z leczeniem allopurynolem.

Zespół rozpadu guza Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza aktywność kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1) badaniem III fazy, z podwójnie ślepą próbą, głównym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności kontrolowania stężenia kwasu moczowego w surowicy podczas stosowania febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce od 200 mg do 600 mg na dobę (średnia dawka dobowa allopurynolu [± standardowe odchylenie]: 349,7 ± 112,90 mg). Pacjenci kwalifikujący się do badania musieli spełniać kryteria leczenia allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), w obu przypadkach od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.

Ogólnie do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA sUA1-8 (mgxh/dl) była znamiennie niższa w grupie febuksostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu z 708,0 ± 234,42; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p<0,0001). Ponadto, średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy było znacząco mniejsze w grupie febuksostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym punkcie czasowym. Nie odnotowano znaczącej klinicznie różnicy w zakresie średniej zmiany stężenia kreatyniny w surowicy (%) pomiędzy febuksostatem i allopurynolem (odpowiednio: -0,83 ± 26,98 w porównaniu z -4,92 ± 16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Pod względem drugorzędowych punktów końcowych, nie odnotowano znaczącej różnicy w częstości występowania zespołu rozpadu guza potwierdzonego laboratoryjnie (8,1% i 9,2% - odpowiednio - w grupie leczonej febuksostatem i allopyrynolem; ryzyko względne: 0,875 [95% przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani zespołu rozpadu guza potwierdzonego klinicznie (1,7% i 1,2% - odpowiednio - w grupie leczonej febuksostatem i allopurynolem, ryzyko względne: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość występowania wszystkich pojawiających się w trakcie leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz działań niepożądanych wynosiła 67,6% w porównaniu z 64,7% oraz 6,4% w porównaniu z 6,4% - odpowiednio – dla grup febuksostatu i allopurynolu. W badaniu FLORENCE wykazano, że febuksostat zapewniał skuteczniejszą kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy u pacjentów w porównaniu z allopurynolem. Obecnie brak jest danych porównujących febuksostat i rasburykazę. Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrą, ciężką postacią zespołu rozpadu guza, np. u pacjentów, u których inne leczenie obniżające stężenie kwasu moczowego we krwi okazało się nieskuteczne.

5.2 Farmakokinetyka

Przeprowadzono analizy populacyjnee farmakokinetyki/farmakodynamiki wśród 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową leczonych febuksostatem w dawce 40 mg-240 mg raz na dobę. Ogólnie parametry farmakokinetyczne febuksostatu oszacowane w tych analizach są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych ochotników, co wskazuje, że zdrowi ochotnicy są reprezentatywni dla oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki w populacji pacjentów z dną moczanową.

Wchłanianie

Po doustnym wielokrotnym podaniu dawki 80 mg raz na dobę lub pojedynczej dawki 120 mg z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nastąpiło zmniejszenie Cmax odpowiednio o 49% i 38% oraz zmniejszenie wartości AUC o 18% i 16%. Nie zaobserwowano natomiast w testach żadnej klinicznie istotnej zmiany procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy (dawka wielokrotna 80 mg). Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Biotransformacja

Eliminacja

Zaburzenia czynności nerek

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax febuksostatu nie zmieniała się w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Średnia całkowita wartość AUC dla febuksostatu wzrastała około 1,8 razy z wartości 7,5 μg⋅h/ml w grupie z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg.h/ml w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartości Cmax i AUC czynnych metabolitów zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Nie ma jednak konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu u pacjentów z łagodną (klasa A wg Childa Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości Cmax i AUC febuksostatu i jego metabolitów nie zmieniały się znacząco w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Wiek

Płeć

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zwykle w badaniach nieklinicznych obserwowano skutki przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka.

Karcynogeneza, mutageneza, zaburzenie płodności

U samców szczurów stwierdzono statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak komórek nabłonka przejściowego) jedynie z towarzyszącymi złogami ksantyny w grupie otrzymującej duże dawki odpowiadające około 11-krotności ekspozycji u ludzi. Nie nastąpiło znaczące zwiększenie częstości występowania żadnych innych typów nowotworów u samców albo u samic myszy lub szczurów. Uważa się, że obserwacje te są efektem metabolizmu puryny i składu moczu specyficznego dla gatunku i nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.

Standardowy zestaw testów genotoksyczności nie ujawnił żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.

Stwierdzono, że febuksostat w dawkach doustnych do 48 mg/kg m.c./dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów.

Nie było dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, działań teratogennych ani innego szkodliwego działania na płód w wyniku stosowania febuksostatu. Stwierdzono toksyczne oddziaływanie na matkę dużych dawek z towarzyszącym zmniejszeniem wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi i ograniczeniem rozwoju potomstwa u szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności ekspozycji u ludzi. Badania teratologiczne, przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów po ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności i na ciężarnych samicach królików po ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi nie wykazały działań teratogennych.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 80 mg

Dawka 120 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty