Feraccru

Każda kapsułka zawiera 30 mg żelaza [w postaci żelaza(III) maltolu].

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 91,5 mg laktozy jednowodnej, 0,3 mg czerwieni Allura AC (E 129) oraz 0,1 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułki twarde

Czerwone kapsułki z nadrukiem “30”, (o długości 19 mm i średnicy 7 mm)

Produkt leczniczy Feraccru jest wskazany w leczeniu niedoboru żelaza u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat Zalecana dawka wynosi 1 kapsułkę dwa razy na dobę, rano i wieczorem, na pusty żołądek (patrz punkt 4.5).

Czas trwania leczenia zależy od stopnia nasilenia niedoboru żelaza, ale na ogół potrzebne jest co najmniej 12 tygodni leczenia. Zaleca się kontynuowanie leczenia tak długo, jak jest to konieczne do uzupełnienia zasobów żelaza w organizmie, na podstawie wyników badania krwi.

Osoby w podeszłym wieku i pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku lub u osób z zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2).

Brak jest dostępnych danych klinicznych na temat konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).

Dzieci i młodzież Aktualne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1.

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat, ponieważ kapsułki nie umożliwiają odpowiedniego dawkowania (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Kapsułki należy przyjmować w całości na pusty żołądek (popijając połową szklanki wody), gdyż wchłanianie żelaza zmniejsza się, gdy przyjmuje się je z pokarmem (patrz punkt 4.5).

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Hemochromatoza i inne zespoły przeładowania żelazem.
• Pacjenci otrzymujący wielokrotne przetoczenia krwi.

Rozpoznanie niedoboru żelaza lub niedokrwistości z niedoboru żelaza (NNŻ) należy ustalić na podstawie wyników badania krwi. Ważne jest zbadanie przyczyny niedoboru żelaza oraz wykluczenie przyczyn niedokrwistości innych niż niedobór żelaza.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Feraccru u pacjentów z nasileniem choroby zapalnej jelit (ChZJ) oraz chorych na ChZJ z hemoglobiną (Hb) < 9,5 g/dl).

Należy unikać jednoczesnego podawania żelaza(III) maltolu o z dożylnym żelazem, dimerkaprolem, chloramfenikolem lub metylodopą (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera także czerwień Allura AC (E 129) i żółcień pomarańczową FCF (E 110): te barwniki te mogą powodować reakcje uczuleniowe.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę i dlatego jest uznawany za zasadniczo „niezawierający sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żelaza(III) maltolem. Na podstawie badań in vitro, maltol jest glukuronizowany przez UGT1A6 (patrz punkt 5.2).

Pokarm hamuje wchłanianie produktu leczniczego Feraccru. Leczenie należy przyjmować na pusty żołądek (patrz punkt 4.2).

Dożylne podawanie soli żelaza Jednoczesne przyjmowanie produktu leczniczego Feraccru i dożylne podawanie żelaza może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego a nawet omdlenia, w wyniku szybkiego uwolnienia żelaza z powodu wysycenia transferryny przez dożylnie podane żelazo.

Produkty lecznicze, które mogą wpływać na wchłanianie i dystrybucję żelaza z produktu leczniczego Feraccru

Sole wapnia i magnezu (np. trójkrzemian magnezu) mogą zmniejszać wchłanianie żelaza przyjętego doustnie. Preparaty żelaza należy przyjmować w odstępie co najmniej 2 godzin od przyjęcia tych związków.

Wpływ produktu leczniczego Feraccru na wchłanianie innych produktów leczniczych

Doustnie podawane żelazo zmniejsza wchłanianie penicylaminy, bisfosfonianów, cyprofloksacyny, entakaponu, lewodopy, lewofloksacyny, lewotyroksyny (tyroksyny), moksyfloksacyny, mykofenolatu, norfloksacyny i ofloksacyny. Te produkty lecznicze należy podawać w odstępie co najmniej 2 godzin od podania produktu leczniczego Feraccru.

Podczas doustnego przyjmowania żelaza jednocześnie z tetracykliną zmniejszyć się może wchłanianie zarówno żelaza, jak i antybiotyku. Preparaty żelaza i tetracykliny należy podawać w odstępie 2-3 godzin.

Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie żelaza i dimerkaprolu ma działanie nefrotoksyczne (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie chloramfenikolu opóźnia klirens żelaza z osocza i wbudowywanie żelaza do krwinek czerwonych oraz zakłóca erytropoezę (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie żelaza z metylodopą może hamować działanie metylodopy obniżające ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).

Ciąża Umiarkowana ilość danych dotyczących doustnego stosowania żelaza(III) u kobiet w ciąży nie wskazuje na wady rozwojowe ani toksyczny wpływ na płód/noworodka. Ogólnoustrojowe narażenie na nienaruszony kompleks żelazo-maltol jest nieistotne.

W razie potrzeby można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Feraccru w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wykazano wpływu doustnego żelaza(III) na noworodki/niemowlęta karmione piersią przez leczone matki. Maltol żelaza(III) nie jest dostępny w krążeniu systemowym, więc prawdopodobnie nie przenika do mleka kobiecego. Produkt leczniczy Feraccru można stosować podczas karmienia piersią, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu maltolu żelaza(III) na płodność człowieka. Nie przewiduje się wpływu na płodność, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na maltol żelaza(III) jest nieistotna.

Feraccru nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego [bóle brzucha (8%), wzdęcia (4%), zaparcie (4%), dyskomfort (2%) lub napięcie (2%) w obrębie jamy brzusznej oraz biegunka (3%)], w większości przypadków o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o nasileniu ciężkim były bóle brzucha (4%), zaparcie (0,9%) i biegunka (0,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1. przedstawiono wszystkie działania niepożądane występujące podczas przeprowadzonych do tej pory badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Feraccru.

Częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane podczas przeprowadzonych do tej pory badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bóle brzucha (w tym w nadbrzuszu) Wzdęcia Zaparcia Dyskomfort/napięcie w obrębie jamy brzusznej Biegunka Zmiana zabarwienia stolca Nudności	Nadmierny wzrost bakterii w jelicie cienkim Wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Trądzik Rumień
Zaburzenia mięśniowo		Sztywność stawów Ból kończyn
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Uczucie pragnienia
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi Podwyższona tyreotropina we krwi Zwiększona aktywność gamma glutamylotransferazy

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania maltolu żelaza(III) u dzieci i młodzieży oceniono w drodze dwóch randomizowanych badań prowadzonych metodą próby otwartej, badania fazy I i badania fazy III (patrz punkt 5.1). Do badania fazy I włączono 37 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat, którzy otrzymywali maltol żelaza(III) w postaci kapsułek. Do badania fazy III włączono 31 pacjentów w wieku od 2 do <18 lat, którzy otrzymywali maltol żelaza(III) w postaci zawiesiny doustnej. Zasadniczo profil bezpieczeństwa stosowania opracowany na podstawie tych dwóch badań był zgodny z profilem bezpieczeństwa stosowania zgłoszonym dla pacjentów dorosłych z niedoborem żelaza.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

żelaza jest niebezpieczna, a u dzieci i niemowląt stanowi stan zagrożenia życia wymagający pilnej interwencji.

Objawy przedawkowania żelaza Do wczesnych objawów podmiotowych i przedmiotowych należą nudności, wymioty, bóle brzucha i biegunka. Wymioty i stolce mogą mieć zabarwienie szare lub czarne. W łagodnych przypadkach wczesne objawy ustępują, ale w cięższych przypadkach mogą pojawić się objawy niedostatecznej perfuzji (oziębienie dystalnych części ciała i niedociśnienie), kwasicy metabolicznej i ogólnoustrojowego zatrucia. W ciężkich przypadkach może dojść do nawrotu wymiotów i krwawienia z przewodu pokarmowego do 12 godzin od zażycia. W wyniku hipowolemii i bezpośredniego działania toksycznego na serce może dojść do wstrząsu. Na tym etapie pojawiają się objawy martwicy komórek wątrobowych, takie jak żółtaczka, hipoglikemia, encefalopatia i kwasica metaboliczna z dodatnią luką anionową. W wyniku niedostatecznej perfuzji tkankowej może rozwinąć się niewydolność nerek. W rzadkich przypadkach bliznowacenie żołądka wywołujące przewężenie lub stenozę odźwiernika (lub oba te powikłania łącznie) może prowadzić do częściowej lub całkowitej niedrożności jelit po 2-5 tygodniach po zażyciu.

Połknięcie 20 mg/kg żelaza pierwiastkowego jest potencjalnie toksyczne, a 200-250 mg/kg jest potencjalnie śmiertelne. Żadna z metod oceny nie jest w pełni satysfakcjonująca – należy brać pod uwagę cechy kliniczne oraz wyniki badań laboratoryjnych. Najlepszym laboratoryjnym miernikiem ciężkości zatrucia jest stężenie żelaza w surowicy mierzone po około 4 godzin od zażycia.

Postępowanie Należy wdrożyć leczenie wspomagające objawowe zgodnie z najwyższymi standardami opieki medycznej. Należy rozważyć podanie desferoksaminy: dokładne informacje można znaleźć w informacji o produkcie dostarczonej przez wytwórcę. Hemodializa nie usuwa skutecznie żelaza, jednakże należy ją rozważyć jako metodę wspomagającą w przypadku ostrej niewydolności nerek, gdyż ułatwi to usuwanie kompleksów żelazo-desferoksamina.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty przeciw niedokrwistości, żelazo trójwartościowe, preparaty doustne, kod ATC: B03AB10.

Mechanizm działania Maltol żelaza(III) zawiera żelazo w postaci stabilnego żelaza trójwartościowego związanego kompleksowo z trzema ligandami maltolowymi. Struktura kompleksu umożliwia kontrolowane dostarczenie możliwego do wykorzystania żelaza, które jest wychwytywane przez ścianę jelita i przekazywane białkom transportującym i przechowującym żelazo w organizmie (odpowiednio transferynie i ferrytynie). Kompleks dysocjuje podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego, a więc kompleks jako taki nie trafia do krążenia systemowego.

Skuteczność kliniczna

Dorośli Badania ChZJ Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność maltolu żelaza(III) w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza o nasileniu łagodnym do umiarkowanego oceniono w grupie 128 pacjentów (zakres wieku od 18 do 76 lat, 45 mężczyzn, 83 kobiety) z nieaktywną do łagodnie aktywnej postacią ChZJ (58 chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego i 70 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna) oraz z początkowym stężeniem Hb między 9,5 g/dL i 12/13 g/dL dla kobiet /mężczyzn. Pacjentów włączono do jednego zbiorczego badania klinicznego z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AEGIS 1/2). U 69% chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego wynik w skali SCCAI wynosił ≤2, a u 31% był równy 3. Wśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, 83% miało wynik w skali CDAI <150, a 17% wynik >150-220. Wszyscy pacjenci odstawili wcześniej przyjmowane doustne preparaty żelaza: u ponad 60% z nich było to spowodowane zdarzeniami niepożądanymi. Mediana czasu od ostatniej dawki wcześniej przyjmowanego preparatu żelaza wynosiła 22 miesiące w grupie eksperymentalnej i 17 miesięcy w grupie placebo. U 52% pacjentów z badania AEGIS 1 i u 33% uczestników badania AEGIS 2 wystąpiło zaostrzenie choroby jelit w okresie poprzedzających 6 miesięcy. Mediana czasu (min-maks) od wystąpienia ostatniego zaostrzenia wynosiła około 7 miesięcy (0,0-450 miesięcy). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy leczenia otrzymującej maltol żelaza(III) w dawce 30 mg dwa razy na dobę lub do grupy dobranego placebo.

Leczenie trwało 12 tygodni. Różnica pomiędzy zmianami w odniesieniu do stanu początkowego uzyskanymi po stosowaniu maltolu żelaza(III) lub placebo w tygodniu 12. badania wynosiła 2,25 g/dl (p<0,0001). Po zakończeniu 12-tygodniowej fazy z grupą kontrolną placebo rozpoczęto podawanie maltolu żelaza(III) w dawce 30 mg dwa razy na dobę metodą próby otwartej przez kolejne 52 tygodni u wszystkich uczestników badania.

Wyniki oceny innych kluczowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Podsumowanie innych kluczowych punktów końcowych skuteczności (badanie AEGIS 1/2)

Punkt końcowy	Zmiana stężenia Hb (g/dL) w odniesieniu do stanu początkowego* w tygodniu 4., średnia (SE)	Zmiana stężenia Hb (g/dL) w odniesieniu do stanu początkowego* w tygodniu 8., średnia (SE)	Procent uczestników uzyskujących normalizację stężenia Hb w tygodniu 12. (%)	Procent uczestników uzyskujących poprawę stężenia Hb o ≥1 g/dl w tygodniu 12. (%)	Procent uczestników uzyskujących poprawę stężenia Hb o ≥2 g/dl w tygodniu 12. (%)
Maltol żelaza(III) (n=64)	1,06 (0,08)***	1,79 (0,11)***	66	78	56
Placebo (n=64)	0,02 (0,08)	0,06 (0,11)	12	11	0

*HB w średnim stanie początkowym: maltol żelaza(III) 11,0 (1,027) g/dL. Placebo 11,1 (0,851) g/dL; ***p<0,0001 w porównaniu z grupą placebo;

Zwiększenie stężenia hemoglobiny o co najmniej 1 g/dl w tygodniu 12. uzyskano u 90% i 69% uczestników z, odpowiednio podgrupy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (n=29) i podgrupy choroby Leśniowskiego-Crohna (n=35). Zwiększenie stężenia hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl w tygodniu 12. uzyskano u 62% i 51% uczestników z, odpowiednio podgrupy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i podgrupy choroby Leśniowskiego-Crohna. W obydwu badaniach wykazano również zmniejszenie niedoboru żelaza przez wzrost stężenia ferrytyny. Średnie stężenie ferrytyny (μg/L) u uczestników przyjmujących maltol żelaza(III) ulegało stałej poprawie od stanu początkowego (średnia 8,6 μg/L [SD 6,77]) do tygodnia 12. (średnia 26,0 μg/L [SD 30,57]), przy czym średnia całkowita poprawa wyniosła 17,4 μg/L. Stężenie ferrytyny wzrastało dalej w trakcie długotrwałego leczenia maltolem żelaza(III) (średnia 68,9 μg/L [SD 96,24] do tygodnia 64., przy czym średnia całkowita poprawa wyniosła 60,3 μg/L).

Badanie dotyczące przewlekłej niewydolności nerek (PNN) Skuteczność, bezpieczeństwo, tolerancję i parametry farmakokinetyczne (PK) maltolu żelaza(III) w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u osób dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN) badano w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AEGIS-CKD). 167 pacjentów (zakres wieku 30–90 lat; 50 mężczyzn i 117 kobiet) ze wskaźnikiem eGFR wynoszącym ≥ 15 ml/min/1,73m2 i < 60 ml/min/1,73m2 oraz początkowym stężeniem Hb ≥ 8,0 g/dl i < 11.0 g/dl, stężeniem ferrytyny < 250 ng/ml i wysyceniem transferyny (TSAT) < 25% lub stężeniem ferrytyny < 500 ng/ml i TSAT < 15% poddano randomizacji w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej maltol żelaza(III) 30 mg w kapsułkach dwa razy na dobę albo placebo dwa razy na dobę przez okres leczenia trwający 16 tygodni. Następnie przeprowadzono fazę leczenia otwartego, która obejmowała maksymalnie 36 tygodni leczenia wyłącznie maltolem żelaza(III).

Po zastosowaniu maltolu żelaza(III) stwierdzono klinicznie i statystycznie istotny wzrost stężenia Hb w porównaniu z placebo w 16-tygodniowym okresie leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Średnia zmiana obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LSM) stężenia Hb od punktu początkowego do 16. tygodnia wyniosła 0,50 g/dl w grupie otrzymującej maltol żelaza(III) oraz -0,02 g/dl w grupie otrzymującej placebo, przy czym statystycznie istotna różnica LSM wyniosła 0,52 (p=0,0149).

Zmiana LSM stężenia ferrytyny od punktu początkowego do 16. tygodnia z zastosowaniem ekstrapolacji LOCF (Last Observation Carried Forward) wyniosła 25,42 µg/l w grupie otrzymującej maltol żelaza(III) i -7,23 µg/l w grupie otrzymującej placebo, przy czym statystycznie istotna różnica LSM wyniosła 32,65 (p=0,0007).

Dzieci i młodzież Dostępne są dane z dwóch badań klinicznych (badania fazy I i badania fazy III) dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności maltolu żelaza(III) u dzieci i młodzieży (patrz również punkt 4.8).

W randomizowanym, prowadzonym metodą próby otwartej badaniu fazy III z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną pacjenci z niedokrwistością wynikającą z niedoboru żelaza w wieku od 2 do <18 lat otrzymywali maltol żelaza(III) w postaci zawiesiny doustnej, w dawkach dostosowanych do wieku (pacjenci w wieku od 2 do 11 lat: 15 mg na dawkę; pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: 30 mg na dawkę) lub siarczan żelaza w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg/dawkę) – oba produkty podawane były dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Punktami końcowymi skuteczności były zmiany standardowych wskaźników gospodarki żelazem w odniesieniu do stanu początkowego w tygodniu 12. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana stężenia Hb w tygodniu 12. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności to zmiany w stężeniu ferrytyny i stężeniu żelaza w surowicy oraz wysyceniu transferryny żelazem (TSAT – ang. transferrin saturation) w tygodniu 12.

Wyniki oceny punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Podsumowanie punktów końcowych skuteczności dla pacjentów w wieku od 2 do <18 lat Punkt końcowy Maltol żelaza(III) (N=31) Stężenie Hb (g/dl) Stan początkowy 10,54 ± 1,096 Zmiana w odniesieniu do stanu początkowego w tygodniu 12. 1,25 ± 1,389 Ferrytyna (µg/l) Stan początkowy 12,7 ± 10,69 Zmiana w odniesieniu do stanu początkowego w tygodniu 12. 8,1 ± 11,06 Żelazo w surowicy (µmol/l) Stan początkowy 6,81 ± 5,162 Zmiana w odniesieniu do stanu początkowego w tygodniu 12. 5,77 ± 8,518 Wysycenie transferryny żelazem (%) Stan początkowy 8,4 ± 7,60 Zmiana w odniesieniu do stanu początkowego w tygodniu 12. 7,7 ± 10,14

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie i eliminacja Właściwości farmakokinetyczne żelaza(III) maltolu oceniano poprzez pomiary stężenia maltolu i glukuronidu maltolu w osoczu i w moczu, jednocześnie z oznaczaniem parametrów żelaza w surowicy, po podaniu dawki pojedynczej oraz w stanie stacjonarnym (po 1 tygodniu), u 24 osób z niedoborem żelaza, przydzielonych losowo do jednej z grup otrzymujących 30, 60 lub 90 mg maltolu żelaza(III) dwa razy na dobę. W próbkach krwi i moczu oznaczano zawartość maltolu i glukuronidu maltolu. W próbkach surowicy oznaczano parametry żelaza.

W okresowych pomiarach stężenia maltolu w osoczu AUC mieściło się w zakresie od 0,022 do 0-t 0,205 h.µg/ml we wszystkich schematach dawkowania i w obu dniach badania. Badania niekliniczne wykazały, że maltol jest metabolizowany przez UGT1A6 i przez siarczanowanie. Nie wiadomo, czy produkty lecznicze hamujące enzymy UGT mogą zwiększać stężenie maltolu (patrz punkt 4.5). Maltol ulegał szybkiemu metabolizmowi do glukuronidu maltolu (AUC0-t w zakresie od 9,83 do 30,9 h.µg/ml we wszystkich schematach dawkowania). Maksymalne stężenia maltolu i glukuronidu maltolu osiągnięto po upływie 1 do 1,5 godziny po doustnym podaniu maltolu żelaza(III). Ekspozycja na glukuronid maltolu wzrastała w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 30 do 90 mg dwa razy na dobę maltolu żelaza(III) i nie obserwowano istotnego gromadzenia żadnego ze związków po 7 dniach stosowania maltolu żelaza(III). Z całej ilości przyjętego doustnie maltolu, średnio od 39,8% do 60% było wydalane w postaci glukuronidu maltolu. Szczytowe wysycenie transferryny (TSAT) i całkowite stężenie żelaza w surowicy osiągnięto po 1,5 do 3 godzin po doustnym podaniu maltolu żelaza(III). Wartości całkowitego stężenia żelaza w surowicy i TSAT były zazwyczaj wyższe przy zwiększających się dawkach maltolu żelaza(III). Profile TSAT i całkowitego stężenia żelaza w surowicy były porównywalne w dniach 1.i 8.

Właściwości farmakokinetyczne maltolu żelaza(III) badano także w stanie stacjonarnym u 15 pacjentów z opisywanego powyżej badania AEGIS1/2, którzy uczestniczyli w otwartej fazie leczenia badania przez co najmniej 7 dni (maltol żelaza(III) 30 mg dwa razy na dobę). Ponownie wykonywano okresowe pomiary stężenia maltolu w osoczu, uzyskując okres półtrwania równy 0,7 godziny i Cmax wielkości 67,3 ± 28,3 ng/ml. Maltol ulegał szybkiemu metabolizmowi do glukuronidu maltolu (Cmax = 4677 ± 1613 ng/ml). Maksymalne stężenia maltolu i glukuronidu maltolu uzyskano po około 1 godzinie po doustnym podaniu maltolu żelaza(III). Maksymalne całkowite stężenie żelaza w surowicy stwierdzono po 1-2 godzinach po podaniu. Profile farmakokinetyczne maltolu/glukuronidu maltolu i parametrów żelaza były wzajemnie od siebie niezależne.

Wpływ spożywanego jedzenia na właściwości farmakokinetyczne maltolu żelaza(III) w postaci kapsułek (30 mg) oceniono w drodze randomizowanego, prowadzonego metodą próby otwartej, w układzie krzyżowym badania fazy I z udziałem zdrowych dorosłych. Spożycie wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku przed przyjęciem maltolu żelaza(III) w postaci kapsułek spowodowało spadek wartości C (średnia wartość skorygowana względem wartości początkowej wynosząca max 44,47 ± 73,06 ng/ml po posiłku i 89,94 ± 50,99 ng/ml na czczo) i AUClast (średnia wartość skorygowana względem wartości początkowej wynosząca 3697,5 ± 5587,7 h·ng/ml po posiłku i 6520,3 ± 4449,8 h·ng/ml na czczo) oraz wzrost wartości Tmax (średnie wartości wynoszące 7,4 ± 9,2 godziny po posiłku i 3,7 ± 4,1 godziny na czczo) dla żelaza w surowicy. Przyjęcie pokarmu miało wpływ na wchłanianie maltolu żelaza(III) w postaci kapsułek oraz na całkowitą ekspozycję w czasie żelaza w surowicy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Maltol żelaza(III) Badania niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań dotyczących tolerancji miejscowej przeprowadzonych do oceny maltolu żelaza(III) nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Deponowanie żelaza w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, wątrobie i śledzionie badano u psów otrzymujących maltol żelaza(III) w dawce 250 mg/kg/dobę.

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój ani działania rakotwórczego maltolu żelaza(III).

Maltol U psów, którym podawano maltol w dawce 250 mg/kg/dobę obserwowano gromadzenie hemosyderyny w komórkach Kupffera. Po podawaniu dawek 500 mg/kg/dobę obserwowano degenerację jąder i objawy toksyczne wskazujące na chelatację żelaza. Efektów tych nie obserwowano w drugim badaniu na psach podczas stosowania dawek sięgających 300 mg/kg/dobę.

Nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu genotoksycznego maltolu. Jednakże w badaniach na myszach i szczurach otrzymujących dawki maltolu sięgające 400 mg/kg/dobę nie wykryto działań rakotwórczych.

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki: Laktoza jednowodna Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon (typ A)

Osłonka kapsułki: Hypromeloza Błękit brylantowy FCF (E 133) Czerwień Allura AC (E 129) Tytanu dwutlenek (E 171) Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)

Tusz: szkliwo szelakowe ~ 45% (20% estryfikowane) w etanolu zelaza tlenek czarny glikol polipropylenowy amonu wodorotlenek 28%

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania: 45 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każde opakowanie zawiera 14, 50, 56 lub 100 (2 butelki po 50) kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. Podmiot odpowiedzialny

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1075/001 EU/1/15/1075/002 EU/1/15/1075/003 EU/1/15/1075/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lutego 2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 listopada 2020

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.