Ferriprox

Jeden ml roztworu doustnego zawiera 100 mg deferypronu (25 g deferypronu na 250 ml oraz 50 g deferypronu na 500 ml).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jeden ml roztworu do podawania doustnego zawiera 0,4 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny

Przezroczysty, czerwonopomarańczowy. płyn

Monoterapię lekiem Ferriprox stosuje się w leczeniu nadmiaru żelaza u pacjentów z talasemią typu major, u których obecne leczenie środkami chelatującymi jest niewystarczające lub istnieją ku niemu przeciwwskazania.

Ferriprox łącznie z innym środkiem chelatującym (patrz punkt 4.4) stosuje się u pacjentów z talasemią typu major, u których monoterapia innym środkiem chelatującym żelazo jest nieskuteczna lub gdy zapobieganie zagrażającym życiu skutkom przeładowania żelazem (głównie przeładowania mięśnia sercowego) lub ich leczenie uzasadnia szybką lub intensywną korektę (patrz punkt 4.2).

Podawanie deferypronu powinno być rozpoczęte i kontynuowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z talasemią.

Dawkowanie

Deferypron zazwyczaj podaje się po 25 mg/kg masy ciała, doustnie, trzy razy na dobę, łącznie 75 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka na kilogram masy ciała powinna zostać przeliczona z zaokrągleniem do najbliższych 2,5 ml. Tabela przedstawiona poniżej zawiera zalecane dawki dla masy ciała co 10 kilogramów.

Aby osiągnąć dawkę około 75 mg/kg/dobę, zastosuj objętość roztworu doustnego sugerowaną w niniejszej tabeli w zależności od masy ciała pacjenta. Zestawiono przykładowe wartości dla masy ciała co 10 kg.

Tabela 1: Tabela dawkowania roztworu doustnego Ferriprox 100 mg/ml

Masa ciała (kg)	Łączna dawka dobowa (mg)	Dawka (mg, trzy razy/dobę)	ml roztworu doustnego (trzy razy/dobę)
20	1 500	500	5,0
30	2 250	750	7,5
40	3 000	1 000	10,0
50	3 750	1 250	12,5
60	4 500	1 500	15,0
70	5 250	1 750	17,5
80	6 000	2 000	20,0
90	6 750	2 250	22,5

Nie zaleca się, by całkowita dobowa dawka przekraczała 100 mg/kg masy ciała z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji (patrz punkt 4.4, 4.8 i 4.9).

Dostosowywanie dawki Na skutki działania produktu Ferriprox, polegające na zmniejszaniu zasobów żelaza w ustroju, bezpośredni wpływ wywiera wielkość dawki i stopień przeładowania żelazem. Po rozpoczęciu leczenia produktem Ferriprox, co dwa lub trzy miesiące zaleca się badanie stężenia ferrytyny lub innych wskaźników zasobów żelaza, w celu długookresowej oceny skuteczności leczenia za pomocą chelatowania w utrzymywaniu właściwych zasobów żelaza. Dawkowanie należy dostosować w zależności od odpowiedzi indywidualnego pacjenta i zamierzonego celu leczenia (utrzymanie lub zmniejszenie zasobów żelaza w ustroju). Należy rozważyć przerwanie leczenia deferypronem w przypadku, gdy stężenie ferrytyny osiągnie wartości poniżej 500 µg/l.

Dostosowanie dawki podczas użycia z innymi środkami chelatującymi żelazo W przypadku pacjentów, u których monoterapia jest niewystarczająca, Ferriprox może być stosowany w skojarzeniu z deferoksaminą, w standardowej dawce (75 mg/kg mc./dobę), jednak nie więcej niż 100 mg/kg/dobę.

W przypadku niewydolności serca spowodowanej zwiększoną zawartością żelaza, do leczenia deferoksaminą należy dodać Ferriprox w dawce 75 do 100 mg/kg mc./dobę. Należy zapoznać się z materiałami informacyjnymi o produkcie leczniczym dla deferoksaminy.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania środków chelatujących żelazo u pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnie wartość poniżej 500 µg/l, ze względu na ryzyko nadmiernego usuwania żelaza z organizmu.

Niewydolność nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego Ferriprox u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie są znane.

Niewydolność wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego Ferriprox u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie są znane.

Dzieci i młodzież Dane na temat stosowania deferypronu u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Brak jest danych na temat stosowania deferypronu u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Występowanie nawracających epizodów neutropenii w przeszłości.
• Przebyta agranulocytoza.
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Z powodu nieznanych mechanizmów powstawania neutropenii wywołanej deferypronem, pacjentom nie wolno przyjmować innych środków leczniczych, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę (patrz punkt 4.5).

Neutropenia i agranulocytoza

Wykazano, że deferypron powoduje neutropenię, w tym agranulocytozę (patrz punkt 4.8: „Opis wybranych działań niepożądanych”). Przez pierwszy rok leczenia u pacjenta należy co tydzień oznaczać bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC). W przypadku pacjentów, u których podawanie leku Ferriprox nie było w ciągu pierwszego roku leczenia przerywane z powodu spadku liczby granulocytów obojętnochłonnych, po roku leczenia deferypronem częstość oznaczania ANC można zmniejszyć do częstości przetoczeń krwi (co 2-4 tygodnie).

Zmianę z cotygodniowego monitorowania ANC na monitorowanie w czasie wizyt na przetoczenie krwi po 12 miesiącach terapii lekiem Ferriprox należy rozpatrywa ćindywidualnie dla każdego pacjenta, zgodnie z oceną lekarza dotyczącą zrozumienia przez pacjenta wymaganych w trakcie leczenia środków mających na celu minimalizację ryzyka (patrz punkt 4.4 poniżej).

W badaniach klinicznych cotygodniowe oznaczanie było skuteczne w rozpoznawaniu przypadków neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytoza i neutropenia zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku Ferriprox, jednak odnotowano śmiertelne przypadki agranulocytozy. Jeśli w czasie przyjmowania deferypronu u pacjenta wystąpi infekcja, leczenie należy natychmiast przerwać i niezwłocznie oznaczyć ANC a następnie zwiększyć częstość oznaczania liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Pacjenci powinni być świadomi, że w razie wystąpienia wszelkich objawów świadczących o infekcji (takich jak gorączka, ból gardła i objawy grypopodobne) powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym. W przypadku wystąpienia u pacjenta infekcji należy natychmiast przerwać stosowanie deferypronu.

Sugerowane postępowanie w przypadkach neutropenii opisano poniżej. Zaleca się przygotowanie takiego protokołu postępowania przed rozpoczęciem leczenia jakiegokolwiek pacjenta deferypronem.

Nie należy podawać deferypronu, jeśli u pacjenta występuje neutropenia. Ryzyko wystąpienia agranulocytozy i neutropenii jest wyższe, jeśli wyjściowa ANC jest niższa od 1,5x109/l.

W przypadku zdarzeń związanych z neutropenią (ANC < 1,5 × 109/l i > 0,5 × 109/l):

Należy poinstruować pacjenta o natychmiastowym zaprzestaniu stosowania deferypronu i wszystkich produktów medycznych, które mogą potencjalnie powodować neutropenię. Należy zalecić, by pacjent ograniczył kontakty z innymi osobami, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia możliwej infekcji. Natychmiast po zdiagnozowaniu zdarzenia należy wykonać badanie liczby wszystkich krwinek (ang. CBC), skorygowanej liczby krwinek białych (ang. WBC), liczby neutrofili oraz liczby płytek krwi, po czym powtarzać je codziennie. Zaleca się, aby po przywróceniu właściwej liczby neutrofili, co tydzień, przez kolejne trzy tygodnie wykonywać badanie liczby wszystkich krwinek, skorygowanej liczby krwinek białych oraz liczby neutrofili i płytek krwi, w celu upewnienia się, że pacjent w pełni powrócił do zdrowia. W przypadku wystąpienia równolegle z neutropenią jakichkolwiek objawów infekcji, należy wykonać odpowiednie badania bakteriologiczne i diagnostyczne, oraz rozpocząć odpowiednie leczenie antybiotykami.

W przypadku agranulocytozy (ANC < 0,5 × 109/l):

Należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej i wprowadzić odpowiednie leki, jak czynniki wzrostu granulocytów, już od tego samego dnia, w którym przypadek został rozpoznany. Leki te należy podawać codziennie, do czasu aż liczba neutrofili powróci do normy. Należy zapewnić izolację pacjenta, aby ochronić go przed infekcjami, a jeśli są wskazania kliniczne – skierować pacjenta do szpitala.

Dostępne dane dotyczące ponownego zastosowania deferypronu są ograniczone. Nie zaleca się ponownego zastosowania deferypronu u pacjentów, u których w przeszłości po podaniu deferypronu wystąpiła neutropenia. U pacjentów z agranulocytozą ponowne zastosowanie deferypronu jest przeciwwskazane.

Właściwości rakotwórcze/mutagenność

W świetle wyników badań genotoksyczności w czasie prób przedklinicznych, nie można wykluczyć potencjalnej rakotwórczości deferypronu (patrz punkt 5.3).

Stężenie cynku (Zn2+) w osoczu

Zaleca się monitorowanie stężenia jonów Zn2+ w osoczu krwi oraz suplementację w przypadku wystąpienia niedoborów.

Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV) i inni pacjenci z zaburzeniami odporności

Dane na temat stosowania deferypronu u pacjentów zakażonych HIV lub innych ze zmniejszoną odpornością nie są dostępne. Ponieważ stosowanie deferypronu może wywołać neutropenię i agranulocytozę, nie należy podawać deferypronu u pacjentów z zaburzeniami odporności, jeśli potencjalne korzyści nie przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby i zwłóknienie wątroby

Dane dotyczące stosowania deferypronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężką niewydolnością wątroby nie są dostępne (patrz punkt 5.2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność. W tych grupach pacjentów należy monitorować czynności nerek i wątroby przez cały okres leczenia deferypronem. Jeśli w surowicy krwi utrzymuje się zwiększone stężenie aminotransferazy alaninowej (AlAT), należy rozważyć odstawienie deferypronu.

U pacjentów z talasemią występuje związek pomiędzy występowaniem zwłóknienia wątroby i (lub) zapalenia wątroby typu C. Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia optymalnego chelatowania żelaza u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C. U takich pacjentów zalecane jest histologiczne monitorowanie wątroby.

Zmiana barwy moczu

Należy poinformować pacjenta, że jego mocz może wykazywać czerwonobrązowe zabarwienie z powodu, że kompleks żelazo-deferypron jest wydalany w moczu.

Zaburzenia neurologiczne

Zaburzenia neurologiczne obserwowano u dzieci leczonych przez szereg lat dawkami 2,5-krotnie wyższymi od maksymalnej dawki zalecanej, ale obserwowano je również przy standardowych dawkach deferypronu. Przypomina się lekarzom przepisującym lek, że stosowanie dawek wyższych niż 100 mg/kg mc./dobę nie jest zalecane. W razie zaobserwowania zaburzeń neurologicznych leczenie deferypronem należy przerwać (patrz punkt 4.8 i 4.9).

Stosowanie w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo

Zastosowanie leczenia skojarzonego należy rozpatrywać indywidualnie. Należy przeprowadzać okresowe oceny odpowiedzi na leczenie, a wszelkie przypadki wystąpienia zdarzeń niepożądanych uważnie monitorować. Podczas stosowania deferypronu w skojarzeniu z deferoksaminą zgłaszano przypadki śmiertelne i zagrażające życiu (spowodowane agranulocytozą). Nie zaleca się leczenia w skojarzeniu z deferoksaminą w przypadku, gdy wystarcza monoterapia którymkolwiek z tych środków chelatujących, lub gdy stężenie ferrytyny osiągnie wartość poniżej 500 µg/l. Dane dotyczące leczenia produktem Ferriprox w skojarzeniu z deferazyroksem są ograniczone, dlatego rozważając zastosowanie takiego połączenia należy zachować ostrożność.

Substancje pomocnicze

Roztwór doustny Ferriprox zawiera barwnik żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

Z powodu nieznanych mechanizmów powstawania neutropenii wywołanej deferypronem, pacjentom nie wolno przyjmować innych środków leczniczych, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę (patrz punkt 4.3).

Ponieważ deferypron wiąże kationy metali, możliwe są interakcje między deferypronem a produktami leczniczymi zawierającymi trójwartościowe kationy metali, takimi jak środki zobojętniające soki żołądkowe zawierające glin. Dlatego, nie zaleca się równoczesnego podawania deferypronu i związków glinu zobojętniających sok żołądkowy.

Bezpieczeństwo równoczesnego stosowania deferypronu i witaminy C nie było poddane formalnym badaniom. Biorąc pod uwagę zgłaszane przypadki niepożądanych interakcji, które wystąpiły po jednoczesnym podaniu deferoksaminy i witaminy C, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie te leki.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia działania genotoksycznego po podaniu deferypronu (patrz punkt 5.3) zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną metodę antykoncepcji i unikały zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Ferriprox i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczną metodę antykoncepcji i nie płodzili dzieci w trakcie otrzymywania produktu leczniczego Ferriprox i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania deferypronu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących ryzyka wystąpienia zaburzeń rozrodczości u ludzi.

Kobietom w okresie ciąży należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe odstawienie deferypronu (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy deferypron przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzano przedporodowych i poporodowych badań rozrodczości u zwierząt. Deferypron nie może być stosowany przez kobiety karmiące piersią. Jeśli leczenie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Płodność

U zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka (patrz punkt 5.3).

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w czasie stosowania deferypronu w badaniach klinicznych były nudności, wymioty, bóle brzucha i przebarwienie moczu, które odnotowano u ponad 10% pacjentów. Najcięższym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z zastosowaniem deferypronu była agranulocytoza, określana jako bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosząca poniżej 0,5x109/l, która wystąpiła u około 1% pacjentów. Lżejsze przypadki neutropenii stwierdzano u około 5% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropenia Agranulocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zwiększone łaknienie
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Bóle brzucha Wymioty	Biegunka
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Wysypka Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Chromaturia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

Opis wybranych działań niepożądanych

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w czasie badań klinicznych deferypronu była agranulocytoza (neutrofile <0,5x109/l) z zachorowalnością 1,1% (0,6 przypadku na 100 pacjento lat terapii) (patrz punkt 4.4). Dane z połączonej analizy badań klinicznych z udziałem pacjentów z ogólnoustrojowym przeładowaniem żelazem wskazują, że w 63% przypadków agranulocytoza wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, w 74% – w ciągu pierwszego roku a w 26% przypadków po roku terapii. Mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu agranulocytozy w badaniach klinicznych wynosiła 190 dni (zakres od 22 dni do 17,6 roku) a mediana czasu trwania – 10 dni. Reakcje śmiertelne odnotowano w 8,3% zgłoszonych przypadków agranulocytozy obserwowanych podczas badań klinicznych i monitorowania produktu po wprowadzeniu do obrotu.

Obserwowana zachorowalność na mniej nasiloną postać neutropenii (neutrofile <1,5x109/l) wynosi 4,9% (2,5 przypadku na 100 pacjentolat). Odsetek ten należy wziąć pod uwagę w kontekście zwiększonej już zachorowalności na neutropenię u pacjentów z talasemią, w szczególności z towarzyszącym hipersplenizmem.

U niektórych pacjentów występowała biegunka, na ogół łagodna i przemijająca. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują częściej w początkowym okresie stosowania deferypronu. U większości pacjentów przemijają po kilku tygodniach leczenia, bez konieczności przerywania stosowania leku. U niektórych pacjentów może być korzystne zmniejszenie dawki deferypronu, a następnie ponowne zwiększenie jej do dawki uprzednio podawanej. U pacjentów stosujących deferypron występowały przypadki artropatii, od łagodnego bólu w jednym lub kilku stawach do ostrego zapalenia stawów z wysiękami i znaczną niewydolnością ruchową. Łagodna artropatia na ogół przemija samoistnie mimo kontynuowania leczenia deferypronem.

U niektórych pacjentów przyjmujących deferypron stwierdzano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. U większości tych pacjentów zwiększenie to było bezobjawowe i przemijające i powróciło do wartości wyjściowej bez przerywania stosowania deferypronu lub zmniejszania jego dawki (patrz punkt 4.4).

U niektórych pacjentów wystąpiło nasilenie objawów zwłóknienia wątroby wynikające ze zwiększenia zawartości żelaza lub występowania zapalenia wątroby typu C.

U niektórych pacjentów stosujących deferypron wystąpiło zmniejszenie stężenia jonów cynku w osoczu krwi. Stężenie powróciło do normy po doustnym podaniu preparatów cynku.

U dzieci, którym z wyboru przepisywano przez kilka lat dawkę 2,5-krotnie wyższą od maksymalnej dawki zalecanej 100 mg/kg mc./dobę, obserwowano zaburzenia neurologiczne (takie jak objawy móżdżkowe, podwójne widzenie, oczopląs poziomy, spowolnienie psychoruchowe, hipotonia w zakresie ruchów ręki i osiowa). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u dzieci leczonych deferypronem w standardowej dawce opisywano epizody hipotonii, chwiejności, niemożności chodzenia oraz hipertonii z niemożnością poruszania kończynami. Zaburzenia neurologiczne stopniowo ustępowały po przerwaniu podawania deferypronu (patrz punkt 4.4 i 4.9).

Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego (deferypronem i deferoksaminą) obserwowany podczas badań klinicznych, wynikający z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu oraz opublikowany w piśmiennictwie, odpowiadał profilowi bezpieczeństwa monoterapii.

Dane ze zbiorczych baz danych dotyczących bezpieczeństwa, zebranych podczas badań klinicznych (1 343 pacjentolat ekspozycji (ang. patient-years of exposure ) na monoterapię produktem Ferriprox i 244 pacjentolat ekspozycji na Ferriprox i deferoksaminę), wykazały istotne statystycznie (p < 0,05) różnice w częstości występowania działań niepożądanych w oparciu o klasyfikację układów i narządów dla „zaburzeń serca”, „zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” oraz „zaburzeń nerek i dróg moczowych”. Częstość występowania „zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” oraz „zaburzeń nerek i dróg moczowych” była niższa podczas leczenia skojarzonego niż w przypadku monoterapii, podczas gdy częstość występowania „zaburzenia serca” była wyższa podczas leczenia skojarzonego niż w przypadku monoterapii. Wyższa liczba zgłoszonych przypadków „zaburzeń serca” podczas leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią mogła być spowodowana wyższą częstością występowania istniejących już wcześniej zaburzeń serca u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Uzasadnione jest uważne monitorowanie zdarzeń sercowych u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania działań niepożądanych, do jakich doszło u 18 dzieci i 97 dorosłych leczonych terapią skojarzoną, nie różniła się w znaczący sposób pomiędzy tymi dwoma grupami wiekowymi, z wyjątkiem częstości występowania artropatii (11,1% u dzieci w porównaniu z jej brakiem u dorosłych, p = 0,02). Ocena częstości występowania na 100 pacjentolat ekspozycji, wykazała że jedynie częstość występowania biegunki była znacząco wyższa u dzieci (11,1) niż u dorosłych (2,0, p = 0,01).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie stwierdzono przypadków ostrego przedawkowania. Jednak u dzieci, u których z wyboru przepisywano przez kilka lat dawkę 2,5-krotnie wyższą od maksymalnej dawki zalecanej 100 mg/kg mc./dobę, obserwowano zaburzenia neurologiczne (takie jak objawy móżdżkowe, podwójne widzenie, oczopląs poziomy, spowolnienie psychoruchowe, hipotonia w zakresie ruchów ręki i osiowa). Zaburzenia neurologiczne stopniowo ustępowały po przerwaniu podawania deferypronu.

W przypadku przedawkowania wymagana jest ścisła kontrola kliniczna.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: wszystkie pozostałe produkty terapeutyczne, środki chelatujące żelazo, kod ATC: V03AC02

Mechanizm działania

Substancją czynną jest deferypron (3-hydroksy-1,2-dimetylopirydyn-4-on), ligand dwudonorowy, który łączy jony żelaza w stosunku molowym 3: 1.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z talasemią i wymagających transfuzji, Ferriprox stosowany w dawce całkowitej 75 mg/kg mc. na dobę skutecznie wspomaga wydalanie jonów żelaza i może zapobiegać postępującej kumulacji żelaza, co udowodniono badając stężenie ferrytyny w surowicy krwi. Pochodzące z opublikowanej literatury dane dotyczące badań równowagi zawartości żelaza u pacjentów z talasemią typu major wykazują, że równoczesne stosowanie produktu Ferriprox z deferoksaminą (równoczesne podawanie obu środków chelatujących tego samego dnia, równocześnie lub kolejno, np. produktu Ferriprox w ciągu dnia, a deferoksaminy w ciągu nocy), w większym stopniu pobudza wydalanie żelaza niż w przypadku stosowania wyłącznie jednego z tych dwóch produktów leczniczych. Dawki produktu Ferriprox w tych badaniach wynosiły od 50 do 100 mg/kg mc./dobę, a dawki deferoksaminy od 40 do 60 mg/kg mc./dobę. Stosowanie środków chelatujących nie chroni pacjenta przed uszkodzeniami organów wewnętrznych spowodowanych zwiększoną zawartością żelaza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach skuteczności klinicznej stosowano 500 mg tabletki powlekane.

W badaniach LA16-0102, LA-01 i LA08- 9701 porównywano skuteczność produktu Ferriprox i deferoksaminy w utrzymywaniu właściwego stężenia ferrytyny w surowicy u pacjentów z talasemią zależną od transfuzji. Ferriprox i deferoksamina były równie skuteczne w stabilizowaniu lub zmniejszaniu zasobów żelaza w ustroju, pomimo stałego dostarczania żelaza w trakcie transfuzji u tych pacjentów (w analizie regresji, p>0,05, brak różnicy w odsetku pacjentów z ujemną tendencją odnośnie stężenia ferrytyny w surowicy pomiędzy obiema leczonymi grupami).

Zastosowano również obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) T2* w celu ilościowego oznaczenia zasobów żelaza w mięśniu sercowym. Przeładowanie żelazem powodowało zależny od stężenia zanik sygnału MRI T2*, zatem zwiększenie zasobów żelaza w mięśniu sercowym powoduje zmniejszenie wartości MRI T2* w mięśniu sercowym. Wartości MRI T2* w mięśniu sercowym mniejsze niż 20 ms charakteryzują przeładowanie serca żelazem. Zwiększenie MRI T2* w trakcie leczenia wskazuje, że żelazo jest usuwane z serca. Wykazano dodatnią korelację pomiędzy wartościami MRI T2* i czynnością serca (określaną poprzez pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF]).

Badanie L16-0102 porównywało skuteczność produktu Ferriprox i deferoksaminy w zmniejszaniu przeładowania serca żelazem i poprawie czynności serca (określanej pomiarem LVEF) u pacjentów z talasemią zależną od transfuzji. Sześćdziesięciu jeden pacjentów z przeładowaniem żelaza w sercu, leczonych uprzednio deferoksaminą, przydzielono losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie deferoksaminy (średnia dawka 43 mg/kg/dobę; N=31) lub do grupy, w której leczenie zamieniono na Ferriprox (średnia dawka 92 mg/kg/dobę; N=29). W ciągu 12 miesięcy trwania badania Ferriprox wykazał wyższość w stosunku do deferoksaminy odnośnie zmniejszania przeładowania serca żelazem. U pacjentów leczonych produktem Ferriprox obserwowano poprawę wyniku T2* w sercu o ponad 3 ms, w porównaniu do pacjentów leczonych deferoksaminą, u których odnotowano zmianę wynoszącą około 1 ms. W tym samym czasie wartość LVEF zwiększyła się w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 3,07±3.58 jednostki bezwzględne (%) w grupie otrzymującej Ferriprox i o 0,32±3,38 (%) jednostki bezwzględne w grupie otrzymującej deferoksaminę (różnica pomiędzy grupami; p=0,003).

Badanie LA12-9907 porównywało przeżycie, częstość występowania choroby serca i rozwój choroby serca u 129 pacjentów z postacią major talasemii, leczonych co najmniej przez 4 lata produktem Ferriprox (N=54) lub deferoksaminą (N=75). Sercowe punkty końcowe oceniano za pomocą echokardiogramu, elektrokardiogramu, klasyfikacji New York Heart Association oraz przypadków śmierci z powodu choroby serca. Przy pierwszej ocenie nie wykazano istotnych różnic w odsetku pacjentów z zaburzeniami sercowymi (13% w przypadku produktu Ferriprox i 16% w przypadku deferoksaminy. U żadnego z pacjentów leczonych deferypronem, u których stwierdzono zaburzenia sercowe przy pierwszej ocenie, nie wystąpiło pogorszenie stanu serca, w porównaniu do 4 pacjentów leczonych deferoksaminą (p=0,245). Świeżo zdiagnozowane zaburzenia serca wystąpiły u 13 (20,6%) pacjentów leczonych deferoksaminą i u 2 (4,3%) pacjentów leczonych produktem Ferriprox, u których nie stwierdzano zaburzeń kardiologicznych w czasie pierwszej oceny. Ogólnie, w okresie od pierwszej oceny do ostatniej, u mniejszej liczby pacjentów leczonych produktem Ferriprox niż pacjentów leczonych deferoksaminą stwierdzono pogorszenie czynności serca (4% w porównaniu do 20%, p=0,007).

Dane w publikowanej literaturze są zgodne z wynikami badań sponsorowanych przez firmę, wskazując na rzadsze występowanie choroby serca i (lub) zwiększone przeżycie u pacjentów leczonych produktem Ferrtipox niż u leczonych deferoksaminą.

Podczas randomizowanego badania klinicznego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo oceniano wpływ jednoczesnego podawania produktu Ferriprox i deferoksaminy pacjentom z talasemią typu major leczonych wcześniej standardową monoterapią środkami chelatującymi z podawaną podskórnie deferoksaminą, u których wystąpiło przeładowanie serca żelazem w stopniu łagodnym do umiarkowanego (wartości T2* w mięśniu sercowym od 8 do 20 ms). Po randomizacji 32 pacjentów otrzymywało deferoksaminę (34,9 mg/kg mc./dobę przez 5 dni/tydzień) oraz Ferriprox (75 mg/kg mc./dobę), a 33 pacjentów monoterapię deferoksaminą (43,4 mg/kg mc./dobę przez 5 dni/tydzień). Po roku badania u pacjentów leczonych równolegle środkami chelatującymi wystąpiło znacznie większe obniżenie stężenia ferrytyny w surowicy (spadek z 1 574 µg/l do 598 µg/l przy leczeniu równoległym, w porównaniu ze spadkiem z 1 379 µg/l do 1 146 µg/l przy monoterapii deferoksaminą, p < 0,001), znacznie większe obniżenie przeładowania mięśnia sercowego żelazem, co oceniono na podstawie wzrostu wartości MRI T2* (wzrost z 11,7 ms do 17,7 ms przy leczeniu równoległym w porównaniu ze wzrostem z 12,4 ms do 15,7 ms przy monoterapii deferoksaminą, p = 0,02) oraz znaczne większe obniżenie stężenia żelaza w wątrobie, co również oceniono na podstawie wzrostu wartości MRI T2* (wzrost z 4,9 ms do 10,7 ms przy leczeniu równoległym w porównaniu ze wzrostem z 4,2 ms do 5,0 ms przy monoterapii deferoksaminą, p < 0,001).

Badanie LA37-1111 przeprowadzono celem oceny wpływu doustnego podania jednej dawki terapeutycznej (33 mg/kg mc.) i ponadterapeutycznej (50 mg/kg mc.) deferypronu na długość odstępu QT w zapisie EKG u zdrowych uczestników badania. Maksymalna różnica między średnimi z modelu regresji (LS-means) dla dawki terapeutycznej i placebo wynosiła 3,01 ms (95% jednostronnej górnej granicy przedziału ufności dla średniej (UCL): 5,01 ms), a różnica pomiędzy średnimi z modelu regresji (LS-means) dla dawki ponadterapeutycznej i placebo wynosiła 5,23 ms (95% jednostronnej górnej granicy przedziału ufności dla średniej (UCL): 7,19 ms). Ustalono, że Ferriprox nie powodował istotnego wydłużenia odstępu QT.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Deferypron jest szybko wchłaniany z górnych części przewodu pokarmowego. Po podaniu pojedynczej dawki deferypronu na czczo, jego maksymalne stężenie w surowicy krwi występuje po 45 - 60 minutach. Jeśli deferypron jest podany po posiłku, okres ten może ulec wydłużeniu do 2 godzin.

U pacjentów, którym podano deferypron w dawce 25 mg/kg mc. po posiłku, jego maksymalne stężenie w surowicy krwi było mniejsze (85 mikromoli/l) niż u pacjentów, którym podano tę samą dawkę deferypronu na czczo (126 mikromoli/l). Po podaniu deferypronu jednocześnie z posiłkiem, jego wchłanianie nie zmniejsza się.

Metabolizm

Deferypron jest metabolizowany głównie poprzez sprzęganie do glukuronidu. Z powodu dezaktywacji grupy 3-hydroksylowej deferypronu, metabolit ten nie wykazuje zdolności wiązania jonów żelaza. Maksymalne stężenie glukuronidu w surowicy krwi występuje po upływie 2 do 3 godzin od podania.

Eliminacja

Deferypron jest wydalany u ludzi głównie przez nerki. Wykazano, że w ciągu pierwszych 24 godzin od podania, w moczu jest wydalane od 75% do 90% przyjętej dawki w postaci wolnego deferypronu, metabolitu - glukuronidu oraz kompleksu żelazo-deferypron. Opisywano zmienne ilości deferypronu wydalanego z kałem. U większości pacjentów okres półtrwania deferypronu wynosi od 2 do 3 godzin.

Niewydolność nerek

Przeprowadzono nierandomizowane badanie otwarte w grupach równoległych w celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę tabletek powlekanych produktu leczniczego Ferriprox w pojedynczej doustnej dawce 33 mg/kg. Uczestników badania podzielono na cztery grupy na podstawie szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR): zdrowi ochotnicy (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), pacjenci z łagodną niewydolnością nerek (60-89 ml/min/1,73 m2), pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) oraz pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2). Ogólnoustrojowe narażenie na działanie deferypronu i jego metabolitu 3-O-glukuronidu deferypronu zostało ocenione za pomocą parametrów farmakokinetycznych Cmax oraz AUC.

Niezależnie od stopnia niewydolności nerek, większość przyjętej dawki produktu leczniczego Ferriprox wydalana była z moczem w postaci 3-O-glukuronidu deferypronu w ciągu pierwszej doby. Nie stwierdzono istotnego wpływu niewydolności nerek przy ogólnoustrojowym narażeniu na działanie deferypronu. Ogólnoustrojowe narażenie na działanie nieaktywnego 3-O-glukuronidu zwiększało się wraz ze spadkiem eGFR. W oparciu o wyniki tego badania zmiana schematu dawkowania produktu leczniczego Ferriprox u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego Ferriprox u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie są znane.

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono nierandomizowane badanie otwarte w grupach równoległych w celu oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę tabletek powlekanych produktu leczniczego Ferriprox w pojedynczej doustnej dawce 33 mg/kg. Uczestnicy badania zostali podzieleni na trzy grupy w oparciu o wynik klasyfikacji Child-Pugh: zdrowi ochotnicy, pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A: 5-6 punktów) oraz pacjenci z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B: (7-9 punktów). Ogólnoustrojowe narażenie na działanie deferypronu i jego metabolitu 3-O-glukuronidu deferypronu zostało ocenione za pomocą parametrów farmakokinetycznych Cmax oraz AUC. Wartości AUC deferypronu nie różniły się między grupami leczenia, ale wartość Cmax spadła o 20% u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu do uczestników zdrowych. Wartość AUC 3-O-glukuronidu deferypronu spadła o 10%, a wartość Cmax o 20% u osób z łagodną i umiarkowaną niewydolnością w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U jednego pacjenta z umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano ciężkie zdarzenie niepożądane w postaci ostrego uszkodzenia wątroby i nerek. W oparciu o wyniki tego badania zmiana schematu dawkowania produktu leczniczego Ferriprox u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana.

Nie oceniano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę deferypronu i 3-O-glukuronidu deferypronu. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego Ferriprox u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie są znane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne prowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, królikach, psach i małpach.

U badanych zwierząt, w tkankach w których nie występowała zwiększona zawartość żelaza, a które otrzymywały deferypron w dawkach 100 mg/kg mc./dobę i większych, najczęściej występującym objawemi toksyczności było zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz zmniejszenie skorygowanej liczby krwinek białych (WBC), liczby krwinek czerwonych (RBC) oraz liczby neutrofili i (lub) płytek krwi we krwi obwodowej.

W tkankach zwierząt, u których nie występowała zwiększona zawartość żelaza, po podaniu deferypronu w dawkach 100 mg/kg mc./dobę i większych, stwierdzono atrofię grasicy, jąder i tkanek układu limfatycznego oraz przerost nadnerczy.

Nie wykonano badań na zwierzętach dotyczących właściwości rakotwórczych deferypronu. Prawdopodobieństwo wystąpienia działania genotoksycznego po podaniu deferypronu oceniano w serii badań in vitro i in vivo. Nie wykazano bezpośrednich właściwości mutagennych deferypronu. W badanych układach, w których nie występowała zwiększona zawartość żelaza, wykazano właściwości klastogenne deferypronu.

Wykonano badania na szczurach oraz królikach, w tkankach których nie występowała zwiększona zawartość żelaza, a które dotyczyły wpływu deferypronu na rozrodczość. Ciężarnym zwierzętom podawano deferypron w dawkach 25 mg/kg mc./dobę i większych. Wykazano działanie teratogenne i embriotoksyczne deferypronu. Doustne podawanie deferypyronu samcom i samicom szczura w dawkach do 75 mg/kg dwa razy na dobę, przez 28 dni (samce) lub 2 tygodnie (samice) przed kojarzeniem oraz do terminacji (samce) lub przez wczesny okres ciąży (samice), nie wpływało na płodność i wczesny rozwój zarodka. Przy wszystkich poziomach dawkowania wpływ na cykl rujowy samic prowadził do opóźnienia czasu koniecznego do potwierdzonego pokrycia.

Nie wykonano przedporodowych i poporodowych badań dotyczących rozrodczości na zwierzętach.

6.1 Substancje pomocnicze

Woda oczyszczonana Hydroksyetyloceluloza Glicerol (E422) Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Aromat wiśniowy Olejek miętowy Żółcień pomarańczowa (E110) Sukraloza (E955)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata Należy zużyć w ciągu 35 dni od pierwszego otwarcia.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Oranżowe butelki z politereftalanu etylenu (PET) z zamknięciem ochronnym przed dziećmi (z polipropylenu), oraz wyskalowaną miarką(z polipropylenu).

Opakowanie zawiera jedną butelkę o pojemności 250 ml lub 500 ml roztworu doustnego.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A

43122 Parma

Włochy

8. Numer pozwolenia

EU/1/99/108/002 EU/1/99/108/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 sierpnia 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 września 2009

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.