Fetcroja

Każda fiolka zawiera tosylan siarczanu cefiderokolu równoważny 1 g cefiderokolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 7,64 mmol sodu (około 176 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Biały lub białawy proszek.

Produkt leczniczy Fetcroja jest wskazany w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne u osób dorosłych, u których możliwości leczenia są ograniczone (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Należy przestrzegać oficjalnych zaleceń dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Stosowanie produktu leczniczego Fetcroja jest zalecane u pacjentów, u których możliwości leczenia są ograniczone, wyłącznie po konsultacji z lekarzem doświadczonym w leczeniu chorób zakaźnych.

Dawkowanie

Tabela 1 Zalecana dawka produktu leczniczego Fetcroja1 u pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥90 ml/min2

			Czas trwania
Czynność nerek	Dawka	Częstość	leczenia
		podawania
Prawidłowa czynność nerek	2 g	Co 8 godzin	Czas trwania zależnie od miejsca zakażenia3
(CrCl od ≥90 do <120 ml/min)
Podwyższony klirens nerkowy	2 g	Co 6 godzin	Czas trwania zależnie od miejsca zakażenia3
(CrCl ≥120 ml/min)

1 Do stosowania w skojarzeniu z lekami przeciwbakteryjnymi działającymi na bakterie beztlenowe i (lub)

Gram-dodatnie, jeśli wiadomo lub istnieje podejrzenie, że drobnoustroje te współuczestniczą w procesie zakaźnym.

2 Obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

3 Przykładowo w leczeniu powikłanych zakażeń układu moczowego, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek,

i powikłanych zakażeń w obrębie jamy brzusznej zalecany czas trwania leczenia wynosi od 5 do 10 dni. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc, w tym respiratorowego zapalenia płuc, zalecany czas trwania leczenia wynosi od 7 do 14 dni. Może być wymagane leczenie przez okres do 21 dni.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Tabela 2. Zalecana dawka produktu leczniczego Fetcroja u pacjentów z CrCl <90 ml/min1

		Częstość podawania
Czynność nerek	Dawka
Łagodne zaburzenia czynności nerek	2 g	Co 8 godzin
(CrCl od ≥60 do <90 ml/min)
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek	1,5 g	Co 8 godzin
(CrCl od ≥30 do <60 ml/min)
Ciężkie zaburzenia czynności nerek	1 g	Co 8 godzin
(CrCl od ≥15 do <30 ml/min)
Schyłkowa niewydolność nerek	0,75 g	Co 12 godzin
(CrCl <15 ml/min)
Pacjent poddawany hemodializie przerywanej2	0,75 g	Co 12 godzin

1 Obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

2 Ponieważ cefiderokol jest usuwany podczas hemodializy, w dniach wykonywania hemodializy należy go

podawać jak najwcześniej po zakończeniu sesji hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fetcroja u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne. Produkt leczniczy Fetcroja podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 3 godzin.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Jeśli nie można uniknąć leczenia innym produktem leczniczym w skojarzeniu z produktem Fetcroja, nie należy podawać leku tą samą strzykawką ani w tym samym roztworze do infuzji. Zaleca się odpowiednio przepłukać linię dożylną pomiędzy podaniem różnych produktów leczniczych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na jakikolwiek przeciwbakteryjny produkt leczniczy z grupy cefalosporyn.

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na jakikolwiek inny lek przeciwbakteryjny z grupy antybiotyków beta-laktamowych (np. penicyliny, monobaktamy lub karbapenemy).

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości na cefiderokol (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Pacjenci, u których w wywiadzie występowała nadwrażliwość na produkty lecznicze z grupy karbapenemów, penicylin lub innych antybiotyków beta-laktamowych, mogą również wykazywać nadwrażliwość na cefiderokol. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fetcroja należy zebrać dokładny wywiad dotyczący wcześniejszych reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta laktamowe (patrz punkt 4.3).

W razie wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Fetcroja i wdrożenie odpowiednich środków pomocy doraźnej.

Biegunka związana z bakteriami Clostridioides difficile

W czasie stosowania cefiderokolu zgłaszano przypadki biegunki związanej z bakteriami Clostridioides difficile (ang. Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD) (patrz punkt 4.8). Nasilenie objawów może być różne: od łagodnej biegunki po zapalenie jelita grubego prowadzące do zgonu. Należy uwzględnić to rozpoznanie u pacjentów, u których wystąpi biegunka w czasie lub po zakończeniu podawania cefiderokolu. Należy rozważyć przerwanie leczenia cefiderokolem, a także wdrożenie środków wspomagających wraz z podaniem swoistych leków przeciwko bakteriom Clostridioides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit.

Napady drgawkowe

Wskazywano na związek cefalosporyn z wyzwalaniem napadów drgawkowych. Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami drgawkowymi powinni kontynuować leczenie przeciwdrgawkowe. Pacjentów, u których wystąpią drżenia ogniskowe, mioklonia lub napady drgawkowe, należy poddać badaniu neurologicznemu i wdrożyć u nich leczenie przeciwdrgawkowe, jeśli go jeszcze nie otrzymują. W razie potrzeby dawkę cefiderokolu należy dostosować w oparciu o czynność nerek (patrz punkt 4.2). Inną możliwością jest przerwanie leczenia cefiderokolem.

Ograniczenia danych klinicznych

W badaniach klinicznych cefiderokol stosowano wyłącznie w leczeniu pacjentów z następującymi rodzajami zakażeń: powikłane zakażenia układu moczowego (ang. complicated urinary tract infections, cUTI); szpitalne zapalenie płuc (ang. hospital-acquired pneumonia, HAP), respiratorowe zapalenie płuc (ang. ventilator-associated pneumonia, VAP), zapalenie płuc związane z kontaktem z ochroną zdrowia (ang. healthcare-associated pneumonia, HCAP); posocznica, a także pacjentów z bakteriemią (w tym niektórych bez zidentyfikowanego pierwotnego ogniska zakażenia).

Zastosowanie cefiderokolu w leczeniu pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez tlenowe bakterie Gram-ujemne, u których możliwości leczenia są ograniczone, opiera się na analizach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych cefiderokolu oraz ograniczonych danych klinicznych z randomizowanego badania klinicznego, w którym 80 pacjentów leczono cefiderokolem, a 38 pacjentów poddawano najlepszemu dostępnemu leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oporne na karbapenemy.

Umieralność ogólna u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez bakterie Gram-ujemne oporne na karbapenemy

Zaobserwowano wyższy wskaźnik umieralności ogólnej u pacjentów leczonych cefiderokolem w porównaniu z najlepszym dostępnym leczeniem (ang. best available therapy, BAT) w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem krytycznie chorych pacjentów z zakażeniami, w przypadku których rozpoznanym lub podejrzewanym czynnikiem zakaźnym były Gram-ujemne bakterie odporne na karbapenemy. Wyższy wskaźnik umieralności ogólnej w dniu 28. w czasie leczenia cefiderokolem wystąpił u pacjentów leczonych z powodu szpitalnego zapalenia płuc, bakteriemii i (lub) posocznicy (25/101 [24,8%] w porównaniu z 9/49 [18,4%] w przypadku BAT; różnica między grupami terapeutycznymi: 6,4%, 95% CI: od -8,6 do 19,2). Wskaźnik umieralności ogólnej pozostawał wyższy u pacjentów leczonych cefiderokolem do końca badania (34/101 [33,7%] w porównaniu z 9/49 [18,4%] w przypadku BAT; różnica między grupami terapeutycznymi: 15,3%, 95% CI: od -0,2 do 28,6). Przyczyny wzrostu umieralności nie ustalono. W grupie otrzymującej cefiderokol zaobserwowano związek między umieralnością a zakażeniem wywołanym przez bakterie z rodzaju Acinetobacter spp., które odpowiadały za większość zakażeń wywołanych przez bakterie niefermentujące. Umieralność nie była jednak wyższa u pacjentów otrzymujących cefiderokol w porównaniu z chorymi poddawanymi BAT w przypadku zakażeń wywołanych przez inne bakterie niefermentujące.

Spektrum aktywności cefiderokolu

Cefiderokol nie wykazuje aktywności lub wykazuje niewielką aktywność względem większości bakterii Gram-dodatnich i beztlenowych (patrz punkt 5.1). Jeśli wiadomo lub podejrzewa się, że drobnoustroje te współuczestniczą w procesie zakaźnym, należy stosować dodatkowe przeciwbakteryjne produkty lecznicze.

Drobnoustroje niewrażliwe

Stosowanie cefiderokolu może prowadzić do nadmiernego wzrostu niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich środków.

Monitorowanie czynności nerek

Należy regularnie monitorować czynność nerek, gdyż w czasie leczenia może zaistnieć potrzeba dostosowania dawki.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Cefiderokol może dawać fałszywie dodatnie wyniki testów paskowych (do oznaczania białka, ciał ketonowych lub krwi utajonej w moczu). Laboratoria kliniczne powinny stosować alternatywne metody oznaczeń w celu potwierdzenia dodatnich wyników testów.

Serokonwersja w teście antyglobulinowym (odczyn Coombsa)

W czasie leczenia cefiderokolem możliwe jest pojawienie się dodatniego wyniku bezpośredniego lub pośredniego odczynu Coombsa.

Kontrola zawartości sodu w diecie

Każda fiolka 1 g zawiera 7,64 mmol sodu (około 176 mg).

Każda dawka 2 g cefiderokolu, w przypadku rekonstytucji w 100 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9%, dostarcza 30,67 mmol (705 mg) sodu, co odpowiada około 35% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki u osób dorosłych. Całkowita dawka dobowa sodu (przy 2 g cefiderokolu podawanych 3 razy na dobę) otrzymywana w czasie leczenia cefiderokolem wynosi 2,1 g, czyli nieco więcej niż zalecana przez WHO maksymalna 2 g dobowa dawka sodu u osób dorosłych.

Po rekonstytucji w 100 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% każda dawka 2 g cefiderokolu dostarcza 15,28 mmol (352 mg) sodu. Całkowita dobowa dawka sodu (przy 2 g cefiderokolu podawanych 3 razy na dobę) pochodząca z cefiderokolu po rekonstytucji w roztworze glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% wynosi 1056 mg, co odpowiada około 53% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Na podstawie badań in vitro oraz dwóch badań klinicznych fazy I nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji międzylekowych między cefiderokolem a substratami, inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (CYP) lub transporterami (patrz punkt 5.2).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania soli sodowej cefiderokolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Fetcroja w okresie ciąży.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Fetcroja lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Fetcroja, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki

Płodność

Nie badano wpływu cefiderokolu na płodność u ludzi. Na podstawie danych przedklinicznych, uzyskanych w badaniu z zastosowaniem ekspozycji subklinicznej, brak dowodów potwierdzających wpływ produktu leczniczego Fetcroja na płodność mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Fetcroja nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (8,2%), wymioty (3,6%), nudności (3,3%) oraz kaszel (2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W czasie badań klinicznych zgłoszono wymienione niżej działania niepożądane związane ze stosowaniem cefiderokolu (tabela 3). Działania niepożądane pogrupowano zgodnie z częstością występowania oraz klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC). Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej klasy według klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
	(≥1/100 do <1/10)	(≥1/1000 do <1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Kandydoza, w tym kandydoza jamy ustnej, kandydoza sromu i pochwy, kandyduria i zakażenie drożdżami z rodzaju Candida, zapalenie jelita grubego wywołane przez bakterie Clostridioides difficile, w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego oraz zakażenie wywołane przez bakterie Clostridioides difficile
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość, w tym reakcje skórne i świąd
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, w tym wysypka plamista, wysypka plamisto grudkowa, wysypka rumieniowata i wykwit polekowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Chromaturia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu infuzji, w tym ból w miejscu infuzji, ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu infuzji i zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, nieprawidłowa czynność	Zwiększone stężenie mocznika we krwi

wątroby, w tym zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności transaminaz i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak informacji na temat klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z przedawkowaniem cefiderokolu.

W razie przedawkowania należy monitorować pacjentów i rozważyć przerwanie leczenia oraz zastosowanie ogólnego leczenia wspomagającego.

W ciągu sesji hemodializy trwającej 3–4 godziny usuwane jest około 60% cefiderokolu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne antybiotyki β laktamowe. Kod ATC: J01DI04

Mechanizm działania

Cefiderokol jest cefalosporyną sideroforową. Poza bierną dyfuzją przez kanały porynowe w błonie zewnętrznej cefiderokol może wiązać się z pozakomórkowym wolnym żelazem dzięki sideroforowemu łańcuchowi bocznemu, co umożliwia aktywny transport do przestrzeni peryplazmatycznej bakterii Gram-ujemnych za sprawą układów wychwytu sideroforów. Cefiderokol następnie wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę (ang. penicillin binding proteins, PBP), hamując syntezę peptydoglikanowej ściany komórkowej bakterii, co prowadzi do lizy i śmierci komórki.

Oporność

Do mechanizmów oporności bakteryjnej mogących prowadzić do oporności na cefiderokol należą: zmutowane lub nabyte białka PBP, beta-laktamazy zdolne do hydrolizy cefiderokolu, mutacje wpływające na regulację wychwytu jonów żelaza przez bakterie, mutacje białek transportujących siderofory oraz nadmierna ekspresja natywnych sideroforów bakteryjnych.

W warunkach in vitro na aktywność przeciwbakteryjną cefiderokolu względem zazwyczaj wrażliwych gatunków nie wpływa większość beta-laktamaz, w tym metaloenzymy. Ze względu na mechanizm wprowadzania do komórki warunkowany przez siderofory na aktywność cefiderokolu w warunkach in vitro zasadniczo mniej wpływa utrata poryn lub oporność związana z aktywnym usuwaniem leku niż w przypadku wielu innych antybiotyków beta-laktamowych.

Cefiderokol nie wykazuje aktywności lub wykazuje niewielką aktywność względem bakterii Gram-dodatnich i beztlenowych ze względu na ich wrodzoną oporność.

Aktywność przeciwbakteryjna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

W badaniach in vitro wykazano brak antagonizmu między cefiderokolem a amikacyną, skojarzeniem ceftazydymu i awibaktamu, skojarzeniem ceftolozanu i tazobaktamu, cyprofloksacyną, klindamycyną, kolistyną, daptomycyną, linezolidem, meropenemem, metronidazolem, tygecykliną i wankomycyną.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla cefiderokolu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że czas, w którym stężenie niezwiązanego cefiderokolu w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (%fT>MIC) właściwe dla drobnoustroju wywołującego zakażenie najlepiej koreluje ze skutecznością.

Aktywność przeciwbakteryjna w odniesieniu do określonych czynników chorobotwórczych

Badania in vitro sugerują, że następujące czynniki chorobotwórcze byłyby wrażliwe na cefiderokol przy braku nabytych mechanizmów oporności:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Achromobacter spp. Acinetobacter baumannii complex Burkholderia cepacia complex Citrobacter freundii complex Citrobacter koseri Escherichia coli Enterobacter cloacae complex Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Serratia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

Wyniki badań in vitro sugerują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na cefiderokol: Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Bakterie beztlenowe

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Fetcroja w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po podaniu wielokrotnych dawek cefiderokolu nie następuje akumulacja cefiderokolu podawanego co 8 godzin u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek.

Dystrybucja

Stopień wiązania się cefiderokolu z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami, mieści się w zakresie 40–60%. Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji cefiderokolu w fazie końcowej u zdrowych dorosłych uczestników (n = 43) po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 2 g cefiderokolu wynosiła 18,0 l (18,1%). Wartość ta jest podobna do objętości płynu pozakomórkowego.

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dawki 1 g cefiderokolu znakowanego izotopem 14C w trwającej 1 godzinę infuzji cefiderokol odpowiadał za 92,3% wartości pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) całkowitej radioaktywności w osoczu. Główny metabolit, czyli chlorobenzamid pirolidyny (ang. pyrrolidine chlorobenzamide, PCBA; produkt rozkładu cefiderokolu), odpowiadał za 4,7% wartości AUC całkowitej radioaktywności w osoczu, natomiast każdy z pozostałych pomniejszych metabolitów odpowiadał za <2% wartości AUC całkowitej radioaktywności w osoczu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne stosowanie z dawkami 2 g cefiderokolu podawanymi co 8 godzin nie wpłynęło na farmakokinetykę midazolamu (substratu CYP3A), furosemidu (substratu transporterów anionów organicznych [ang. organic anion transporter, OAT] OAT1 i OAT3) ani metforminy (substratu transporterów kationów organicznych [ang. organic cation transporter, OCT] OCT1 i OCT2 oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn 2-K [ang. multidrug and toxin extrusion protein 2-K, MATE2 K]). Jednoczesne stosowanie z dawkami 2 g cefiderokolu podawanymi co 8 godzin powodowało zwiększenie AUC rosuwastatyny (substratu polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B3 [ang. organic anion transporting polypeptide 1B3, OATP1B3]) o 21%, co uznano za klinicznie nieistotne.

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji u zdrowych dorosłych osób wynosił od 2 do 3 godzin. Oszacowano, że średnia geometryczna (%CV) klirensu cefiderokolu u zdrowych osób wynosi 5,18 (17,2%) l/h. Cefiderokol jest głównie wydalany przez nerki. Po podaniu pojedynczej dawki 1 g cefiderokolu znakowanego izotopem 14C w trwającej 1 godzinę infuzji całkowita ilość radioaktywności wydalonej z moczem wynosiła 98,6% podanej dawki, natomiast 2,8% podanej dawki zostało wydalone ze stolcem. Ilość cefiderokolu w postaci niezmienionej wydalonego z moczem stanowiła 90,6% podanej dawki.

Liniowość lub nieliniowość

Cefiderokol wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 100 mg do 4000 mg.

Szczególne populacje pacjentów

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę cefiderokolu.

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych z zastosowaniem cefiderokolu u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę cefiderokolu po podaniu pojedynczej dawki 1 g oceniano u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8, szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR] od 60 do <90 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 7, eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m2), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 6, eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2), schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy (n = 8) oraz u zdrowych uczestników z prawidłową czynnością nerek (n = 8, szacunkowy klirens kreatyniny co najmniej 90 ml/min). Wartości stosunku średnich geometrycznych (ang. geometric mean ratio, GMR; łagodne, umiarkowane, ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ESRD bez hemodializy/prawidłowa czynność nerek) oraz 90% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) w odniesieniu do AUC cefiderokolu wynosiły odpowiednio 1,0 (0,8–1,3), 1,5 (1,2–1,9), 2,5 (2,0–3,3) i 4,1 (3,3–5,2). W ciągu sesji hemodializy trwającej 3–4 godziny usuwane było około 60% produktu leczniczego Fetcroja.

Należy się spodziewać, że zalecane dostosowanie dawki u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek będzie skutkować ekspozycją podobną do obserwowanej u osób z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z podwyższonym klirensem nerkowym Symulacje z zastosowaniem populacyjnego modelu farmakokinetyki wykazały, że zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z podwyższonym klirensem nerkowym skutkuje ekspozycją na produkt leczniczy Fetcroja, w tym %T>MIC, porównywalną z obserwowaną u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie należy się spodziewać, by zaburzenia czynności wątroby wpływały na eliminację produktu leczniczego Fetcroja, ponieważ metabolizm wątrobowy/wydalanie przez wątrobę stanowi drugorzędną drogę eliminacji produktu leczniczego Fetcroja.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości cefiderokolu.

Uzyskano ujemny wynik dotyczący mutagenności cefiderokolu w teście in vitro mutacji powrotnych w bakteriach i w teście in vitro mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantyny (ang. hypoxanthine phosphoribosyl transferase, HPRT) w komórkach ludzkich. Uzyskano dodatnie wyniki w teście aberracji chromosomowych in vitro na hodowanych komórkach TK6 oraz w teście in vitro na komórkach szpiczaka mysiego (ang. mouse lymphoma assay, MLA). Nie stwierdzono dowodów na genotoksyczność w warunkach in vivo (test mikrojądrowy u szczurów i test kometowy u szczurów).

Cefiderokol nie powodował upośledzenia płodności ani wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów otrzymujących cefiderokol dożylnie w dawce do 1000 mg/kg mc./dobę, co odpowiada marginesowi ekspozycji klinicznej równemu 0,8. Nie stwierdzono dowodów na teratogenność ani embriotoksyczność u szczurów i myszy, które otrzymywały odpowiednio 1000 mg/kg mc./dobę i 2000 mg/kg mc./dobę, co odpowiada marginesom ekspozycji klinicznej wynoszącym 0,9 i 1,3.

Nie stwierdzono działań niepożądanych cefiderokolu w odniesieniu do wzrostu i rozwoju, w tym funkcji neurobehawioralnych, u młodych szczurów, które otrzymywały 1000 mg/kg mc./dobę podskórnie między 7. a 27. dniem po urodzeniu lub 600 mg/kg mc./dobę dożylnie między 28. a 48. dniem po urodzeniu.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Jeśli nie można uniknąć leczenia innym produktem leczniczym w skojarzeniu z produktem Fetcroja, nie należy podawać leku tą samą strzykawką ani w tym samym roztworze do infuzji. Zaleca się odpowiednio przepłukać linię dożylną pomiędzy podaniem różnych produktów leczniczych.

6.3 Okres ważności

Proszek 3 lata

Stabilność roztworu po rekonstytucji w fiolce

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania po rekonstytucji przez 1 godzinę w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt po rekonstytucji należy zużyć natychmiast, chyba że zastosowana metoda otwarcia/rekonstytucji zapobiega skażeniu mikrobiologicznemu. Jeśli roztwór nie zostanie wykorzystany od razu, za warunki i czas przechowywania podczas stosowania odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 1 godzinę w temperaturze 25°C.

Stabilność roztworu po rozcieńczeniu w worku infuzyjnym

Wykazano stabilność chemiczną, mikrobiologiczną i fizyczną podczas stosowania przez 6 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze 2–8°C w warunkach ochrony przed światłem, a następnie przez 6 godzin w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie wykorzystany od razu, za warunki i czas przechowywania podczas stosowania odpowiada użytkownik. Zwykle roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 6 godzin w temperaturze 25°C lub 24 godziny w temperaturze 2–8°C w warunkach ochrony przed światłem, a następnie przez 6 godzin w temperaturze 25°C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. Do 6-godzinnego okresu przechowywania w temperaturze 25°C należy wliczać 3-godzinny okres podawania produktu (patrz punkt 4.2). W przypadku przechowywania roztworu do infuzji w lodówce worek infuzyjny należy wyjąć z lodówki i poczekać, aż jego zawartość osiągnie przed użyciem temperaturę pokojową.

Przygotowanie roztworu do podania, patrz punkt 6.6.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C).

Przechowywać w oryginalnym pudełku w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka 14 ml (z przezroczystego szkła typu I), korek z elastomeru chlorobutylowego i aluminiowa plomba z plastikowym wieczkiem zrywalnym. Fiolki są pakowane w tekturowe pudełko.

Wielkość opakowania: 10 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku.

Proszek należy poddać rekonstytucji w 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% pobranych z worków o pojemności 100 ml, które zostaną użyte do przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji. Fiolkę (fiolki) należy delikatnie wstrząsać aż do rozpuszczenia proszku. Fiolkę (fiolki) należy odstawić, aż powstała na powierzchni piana opadnie (zwykle następuje to w ciągu 2 minut). Ostateczna objętość roztworu po rekonstytucji (koncentratu) w fiolce będzie wynosić około 11,2 ml (uwaga: koncentrat nie jest przeznaczony do bezpośredniego wstrzyknięcia).

Aby przygotować wymagane dawki, należy pobrać z fiolki odpowiednią objętość koncentratu zgodnie z tabelą 4. Należy dodać pobraną objętość do worka infuzyjnego zawierającego resztę ze 100 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5%. Przed użyciem należy sprawdzić wzrokowo powstały rozcieńczony roztwór produktu leczniczego w worku infuzyjnym pod kątem występowania cząstek stałych i zmian barwy. Nie należy stosować roztworu, jeśli zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki.

Tabela 4. Przygotowanie dawek cefiderokolu

Dawka cefideroko lu	Liczba fiolek zawierających 1 g cefiderokolu do rekonstytucji	Objętość koncentratu do pobrania z fiolki (fiolek) po rekonstytucji	Całkowita objętość koncentratu cefiderokolu wymagana do dalszego rozcieńczenia w worku infuzyjnym zawierającym resztę ze 100 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5%
2 g	2 fiolki	11,2 ml (cała zawartość) z każdej fiolki	22,4 ml
1,5 g	2 fiolki	11,2 ml (cała zawartość) z pierwszej fiolki ORAZ 5,6 ml z drugiej fiolki	16,8 ml
1 g	1 fiolka	11,2 ml (cała zawartość)	11,2 ml
0,75 g	1 fiolka	8,4 ml	8,4 ml

W czasie przygotowywania i podawania roztworu należy stosować standardowe techniki aseptyczne.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017CA Amsterdam Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1434/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 kwietnia 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.