Filspari

Filspari 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 200 mg sparsentanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 42 mg laktozy.

Filspari 400 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 400 mg sparsentanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 84 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Filspari 200 mg tabletki powlekane

Biała lub biaława, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „105” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Wymiary tabletek wynoszą około 13 mm × 7 mm.

Filspari 400 mg tabletki powlekane

Biała lub biaława, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem „021” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Wymiary tabletek wynoszą około 18 mm × 8 mm.

Produkt leczniczy Filspari jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z pierwotną nefropatią IgA (ang. immunoglobulin A nephropathy, IgAN) z wydalaniem białka z moczem w ilości ≥ 1,0 g/dobę (lub ze stosunkiem stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu wynoszącym ≥ 0,75 g/g, patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Leczenie sparsentanem należy rozpocząć od dawki 200 mg raz na dobę przez 14 dni, a następnie zwiększyć ją do dawki podtrzymującej 400 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji.

W celu dostosowania dawki początkowej 200 mg raz na dobę do dawki podtrzymującej 400 mg raz na dobę dostępne są tabletki powlekane 200 mg i 400 mg umożliwiające osiągnięcie dawki podtrzymującej. Jeśli u pacjentów występują problemy z tolerancją (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≤ 100 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi ≤ 60 mmHg, nasilające się obrzęki lub hiperkaliemia), zaleca się dostosowanie dawkowania jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, a następnie tymczasowe zmniejszenie dawki lub odstawienie sparsentanu (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W przypadku wznawiania leczenia sparsentanem po przerwie można rozważyć powtórzenie początkowego schematu dawkowania. Można rozważyć przerwanie leczenia poprzedzone zmniejszeniem dawki sparsentanu lub nie, w przypadku utrzymującego się niedociśnienia lub zmian w czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy ją pominąć i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej ani dodatkowej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). U pacjentów w podeszłym wieku leczenie sparsentanem należy rozpoczynać od dawki 200 mg raz na dobę przez 14 dni. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki podtrzymującej do 400 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie ma konieczności modyfikacji dawki sparsentanu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha; patrz punkt 5.2).

Doświadczenie kliniczne dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby jest ograniczone. Dlatego u tych pacjentów sparsentan należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.4).

Sparsentan nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) i dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów.

Doświadczenie kliniczne dotyczące aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/aminotransferazy alaninowej (AlAT) większej niż dwukrotna górna granica normy (GGN) jest ograniczone. Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia sparsentanem u pacjentów, u których aktywność AspAT/AlAT > 2 × GGN (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną (stadium 2 przewlekłej choroby nerek [PChN]; szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] od 60 do 89 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowaną (stadia 3a i 3b PChN; eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) chorobą nerek. Na podstawie danych farmakokinetycznych nie można zalecić modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką chorobą nerek (stadium 4 PChN; eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 5.2). Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężką chorobą nerek nie zaleca się stosowania sparsentanu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Nie badano sparsentanu u pacjentów po przeszczepieniu nerki, dlatego też u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sparsentanem.

Nie badano sparsentanu u pacjentów poddawanych dializie. U tych pacjentów nie zaleca się rozpoczynania leczenia sparsentanem.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Filspari u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z IgAN. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Zaleca się połykanie tabletek w całości, popijając wodą, aby uniknąć gorzkiego smaku. Sparsentan można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od nich.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)
• Jednoczesne podawanie antagonistów receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB), antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonist, ERA) lub inhibitorów reniny (patrz punkt 4.4 i 4.5)

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym leczenie sparsentanem należy rozpoczynać wyłącznie po potwierdzeniu, że nie są one w ciąży i pod warunkiem stosowania skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Niedociśnienie tętnicze

Ze stosowaniem inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (ang. renin-angiotensin aldosterone system, RAAS), w tym sparsentanu, było związane niedociśnienie tętnicze. W trakcie leczenia sparsentanem może wystąpić niedociśnienie tętnicze, które jest częściej zgłaszane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8).

U pacjentów zagrożonych niedociśnieniem należy rozważyć odstawienie lub modyfikację dawki innych hipotensyjnych produktów leczniczych oraz utrzymanie odpowiedniego stanu nawodnienia. Jeśli niedociśnienie tętnicze wystąpi pomimo odstawienia lub zmniejszenia dawki innych hipotensyjnych produktów leczniczych, należy rozważyć zmniejszenie dawki sparsentanu lub przerwanie jego podawania. Przejściowa reakcja hipotensyjna nie jest przeciwwskazaniem do dalszego podawania sparsentanu; leczenie można wznowić po ustabilizowaniu się ciśnienia tętniczego.

Jeśli niedociśnienie tętnicze utrzymuje się pomimo odstawienia lub zmniejszenia dawki hipotensyjnych produktów leczniczych, należy zmniejszyć dawkę sparsentanu do dawki początkowej aż do ustabilizowania się ciśnienia tętniczego. Należy rozważyć przerwanie leczenia sparsentanem, jeśli objawy niedociśnienia tętniczego utrzymują się po 2 tygodniach od zmniejszenia dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sparsentanu u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym ≤ 100 mmHg (patrz punkt 4.2). Nie należy zwiększać dawki sparsentanu u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym ≤ 100 mmHg (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Ze stosowaniem inhibitorów RAAS, w tym sparsentanu, związany był przemijający wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. Może wystąpić przemijający wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, zwłaszcza na początku leczenia sparsentanem (patrz punkt 4.8). U pacjentów z grupy ryzyka należy okresowo kontrolować stężenie kreatyniny i potasu w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sparsentanu u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych.

Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73m2 nie zaleca się stosowania sparsentanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zatrzymanie płynów

Ze stosowaniem produktów leczniczych antagonizujących receptor endoteliny typu A (ang. endothelin type A receptor, ETAR), w tym sparsentanu, związane było zatrzymanie płynów. Podczas leczenia sparsentanem może wystąpić zatrzymanie płynów (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie leczenia sparsentanem wystąpi zatrzymanie płynów, zaleca się leczenie diuretykami lub zwiększenie dawki stosowanych już diuretyków przed modyfikacją dawki sparsentanu. U pacjentów z objawami zatrzymania płynów można rozważyć leczenie diuretykami przed rozpoczęciem leczenia sparsentanem.

Nie badano sparsentanu u pacjentów z niewydolnością serca. Z tego powodu sparsentan należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością serca.

Czynność wątroby

W trakcie stosowania sparsentanu obserwowano zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT o co najmniej 3 × GGN (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych sparsentanem nie obserwowano jednoczesnego wzrostu stężenia bilirubiny > 2 × GGN ani przypadków niewydolności wątroby. Dlatego, aby zmniejszyć ryzyko potencjalnej ciężkiej hepatotoksyczności, przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, a następnie kontynuować kontrolę co trzy miesiące.

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby. Jeśli u pacjenta wystąpi utrzymujące się, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT o niewyjaśnionej przyczynie lub jeśli podwyższeniu aktywności tych enzymów towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny > 2 × GGN, lub jeśli podwyższeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT towarzyszą przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie sparsentanem należy przerwać.

Ponowne rozpoczęcie leczenia sparsentanem można rozważać tylko wtedy, gdy aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny powrócą do wartości sprzed leczenia i tylko u pacjentów bez klinicznych objawów hepatotoksyczności. Należy unikać rozpoczynania leczenia sparsentanem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferazy (> 2 × GGN) przed rozpoczęciem jego stosowania (patrz punkt 4.2).

Doświadczenie kliniczne dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby jest ograniczone. Z tego powodu sparsentan należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się podwójnej blokady RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (częściowo mechanizm działania sparsentanu) lub inhibitorów reniny (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli terapia podwójną blokadą zostanie uznana za absolutnie konieczną, należy ją stosować wyłącznie pod nadzorem specjalisty i pod warunkiem częstego bardzo dokładnego monitorowania czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Hiperkaliemia

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy > 5,5 mmol/l. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna aldosteron, podczas leczenia sparsentanem może wystąpić hiperkaliemia, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością serca. Zaleca się bardzo dokładną kontrolę stężenia potasu w surowicy u pacjentów z grupy ryzyka. Jeśli u pacjenta wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, tymczasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeżeli stężenie potasu w surowicy wynosi > 5,5 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Laktoza

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Jednoczesne stosowanie z ARB, ERA oraz inhibitorami reniny

Jednoczesne stosowanie sparsentanu z ERA, takimi jak bozentan, ambrisentan, macytentan, sitaksentan, ARB, takimi jak irbesartan, losartan, walsartan, kandesartan, telmisartan lub inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE i receptora mineralokortykosteroidowego

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie sparsentanu z inhibitorami receptora mineralokortykosteroidowego (aldosteronu), takimi jak spironolakton i finerenon, związane będzie z podwyższonym ryzykiem hiperkaliemii.

Brak danych dotyczących skojarzonego stosowania sparsentanu z inhibitorami ACE, takimi jak enalapryl lub lizynopryl. Dane z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego leku blokującego RAAS (patrz punkt 5.1). Podczas stosowania sparsentanu w skojarzeniu z inhibitorami ACE, takimi jak enalapryl lub lizynopryl, należy zachować ostrożność i kontrolować ciśnienie tętnicze, stężenie potasu oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z suplementami potasu oraz diuretykami oszczędzającymi potas

Ponieważ u pacjentów leczonych produktami leczniczymi działającymi antagonistycznie na receptor angiotensyny II typu 1 (AT 1R) może wystąpić hiperkaliemia (patrz punkt 4.8), jednoczesne stosowanie suplementów potasu, diuretyków oszczędzających potas, takich jak spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd, lub substytutów soli zawierających potas może zwiększać ryzyko hiperkaliemii i nie jest zalecane.

Wpływ innych produktów leczniczych na sparsentan

Sparsentan jest metabolizowany głównie przez izoenzym 3A cytochromu P450 (CYP3A).

Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie sparsentanu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) powodowało 1,3-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu (C max) i 2,7-krotne zwiększenie obszaru pod krzywą ekstrapolowanego do nieskończoności (AUC0-inf) sparsentanu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A, takim jak takim jak boceprewir, telaprewir, klarytromycyna, indynawir, lopinawir/rytonawir, itrakonazol, nefazodon, rytonawir, grejpfrut i sok grejpfrutowy. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć przerwanie leczenia sparsentanem. Leczenie sparsentanem można wznowić po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A.

Jednoczesne podawanie sparsentanu z cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A) powodowało 1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,7-krotne zwiększenie AUC0-inf sparsentanu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A, takim jak koniwaptan, flukonazol i nelfinawir. Podczas stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A należy kontrolować czy u pacjentów występuje niedociśnienie, hiperkaliemia, obrzęki i (lub) czynność nerek.

Induktory CYP3A Sparsentan jest substratem CYP3A. Jednoczesne podawanie z umiarkowanym induktorem CYP3A (efawirenz) spowodowało zmniejszenie AUC i C sparsentanu o, odpowiednio, 62% i 38%. Ze 0-inf max względu na potencjalne zmniejszenie skuteczności terapeutycznej sparsentanu, nie zaleca się jednoczesnego podawania sparsentanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną i zielem dziurawca). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanym induktorem CYP3A (np. efawirenzem, deksametazonem lub fenobarbitalem). W przypadku konieczności leczenia kortykosteroidami zaleca się stosowanie leków, których potencjał indukcji CYP3A in vivo nie jest znany lub jest minimalny (np. budezonid, prednizon, prednizolon, metyloprednizolon.

Środki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku Na podstawie analizy farmakokinetyki (PK) populacyjnej wiadomo, że jednoczesne stosowanie środka zmniejszającego wydzielanie kwasu solnego w żołądku podczas leczenia sparsentanem nie wywiera statystycznie istotnego wpływu na zmienność PK sparsentanu. Środki modyfikujące pH soku żołądkowego, takie jak leki zobojętniające kwas solny w żołądku, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora histaminy 2, można stosować jednocześnie ze sparsentanem.

Wpływ sparsentanu na inne produkty lecznicze

Enzymy CYP W warunkach in vivo sparsentan hamował i indukował CYP3A4 oraz indukował CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19.

Sparsentan jest zarówno umiarkowanym inhibitorem, jak i induktorem CYP3A4. W warunkach in vivo jednoczesne podanie pojedynczej dawki 800 mg sparsentanu z substratem CYP3A4 (midazolamem) zwiększyło Cmax midazolamu 1,4-krotnie, a AUC0-inf 1,6-krotnie. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 800 mg sparsentanu z substratem CYP3A4 (midazolamem) nie miało wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na midazolam. Zaleca się ostrożność podczas rozpoczynania leczenia sparsentanem jednocześnie z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. alfentanylem, koniwaptanem, indynawirem, symwastatyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zwłaszcza z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, fentanylem lub takrolimusem), pacjentów należy kontrolować czy występują u nich działania niepożądane, a dawka tych substratów może wymagać dostosowania.

Sparsentan jest słabym induktorem CYP2B6. W warunkach in vivo jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 800 mg sparsentanu z substratem CYP2B6 (bupropionem) zmniejszyło Cmax bupropionu o 32%, a AUC 0-inf o 33%. Nie jest konieczna modyfikacja dawki leków metabolizowanych głównie przez CYP2B6. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania sparsentanu z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. efawirenzem), ponieważ może to zmniejszać ich stężenie w osoczu.

Sparsentan jest słabym induktorem CYP2C9. W warunkach in vivo jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 800 mg sparsentanu z substratem CYP2C9 (tolbutamidem) zmniejszyło Cmax tolbutamidu o 9%, a AUC o 25%. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki leków metabolizowanych 0-inf głównie przez CYP2C9. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania sparsentanu z substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kumaryną, warfaryną, fenytoiną), ponieważ sparsentan może zmniejszać ich stężenie w osoczu.

Sparsentan jest umiarkowanym induktorem CYP2C19. W warunkach in vivo jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 800 mg sparsentanu zmniejszyło Cmax substratu CYP2C19 (omeprazolu) o 49%, a AUC 0-inf o 60%, co wskazuje, że sparsentan jest umiarkowanym induktorem CYP2C19. Substraty CYP2C19 należy stosować ostrożnie, ponieważ sparsentan może zmniejszać ich stężenie w osoczu, potencjalnie prowadząc do stężeń subterapeutycznych. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania sparsentanu, zwłaszcza z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym (np. S-mefenytoiną, diazepamem), dawka tych substratów może wymagać dostosowania.

Transportery Sparsentan jest słabym inhibitorem P-gp. W warunkach in vivo jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 800 mg sparsentanu zwiększyło C substratu P-gp (digoksyny) 1,6-krotnie, a AUC max 0-inf 1,2-krotnie. Sparsentan może zwiększać stężenie substratów P-gp w osoczu. Należy kontrolować czy u pacjentów występują działania niepożądane podczas stosowania sparsentanu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym (np. dabigatranem), a dawka tych substratów może wymagać dostosowania.

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 800 mg sparsentanu zwiększyło Cmax rozuwastatyny (substratu BCRP) o 1,6-krotnie i zmniejszyło AUC 0-inf o 5%, co wskazuje, że sparsentan nie wpływa na biodostępność substratów BCRP. Złożoność procesów transportu regulowanych przez BCRP w wielu różnych tkankach może być przyczyną obserwowanego obojętnego wpływu netto na AUC.

Podawanie sparsentanu nie miało wpływu na stężenie kreatyniny (substratu OAT2, OCT2, MATE1 i MATE2K), 6-beta-hydroksykortyzolu (substratu OAT3) ani kwasów żółciowych w surowicy (substratów BSEP).

Jednoczesne podawanie 800 mg sparsentanu zmniejszyło C pitawastatyny (substratu OATP1B1 max i OATP1B3) o 19%, a AUC 0-inf o 30%, co wskazuje, że sparsentan nie jest inhibitorem OATP1B1 ani OATP1B3.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku podawania sparsentanu w skojarzeniu z substratem BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 lub OATP1B3.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym leczenie sparsentanem należy rozpoczynać wyłącznie po potwierdzeniu, że nie są one w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 1 miesiąca od zaprzestania leczenia.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sparsentanu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Filspari jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Dane fizyko-chemiczne wskazują na przenikanie sparsentanu do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Sparsentan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu sparsentanu na płodność u ludzi. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały żadnych zaburzeń płodności u samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Produkt Filspari może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono badań nad wpływem sparsentanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że podczas przyjmowania sparsentanu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których występują zawroty głowy, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego były: niedociśnienie tętnicze (10,8%), hiperkaliemia (9,6%), zawroty głowy (7,8%) i obrzęki obwodowe (5,4%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było ostre uszkodzenie nerek (0,9%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych fazy 2 i 3 u pacjentów poddanych ekspozycji na sparsentan w grupie chorych z przewlekłą chorobą nerek, w tym IgAN oraz FSGS (N = 446) wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz konwencji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane produktu leczniczego obserwowane w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		-	Niedokrwistość=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hiperkaliemia	-
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy= Ból głowy	-
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze=	= Niedociśnienie ortostatyczne	-
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynności nerek Ostre uszkodzenie nerek=	J=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęki obwodowe Zmęczenie	-
Badania diagnostyczne		Wzrost stężenia kreatyniny we krwi Podwyższona aktywność aminotransferazya	-

a Podwyższona aktywność aminotransferazy obejmuje terminy preferowane: podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej, podwyższoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, podwyższoną aktywność gamma glutamylotranspeptydazy oraz podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu PROTECT niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny zgłoszono jako działanie niepożądane u 4 (< 2%) pacjentów leczonych sparsentanem w porównaniu z 4 (< 2%) pacjentami leczonymi irbesartanem. Ogólnie stężenie hemoglobiny wynoszące ≤ 9 g/dl w dowolnym momencie po leczeniu zgłoszono u 5 (2,5%) pacjentów w grupie leczonej sparsentanem oraz u 7 (3%) pacjentów w grupie leczonej irbesartanem. Uważa się, że jest ono częściowo spowodowane hemodylucją. Nie było przypadków przerwania leczenia z powodu niedokrwistości.

Zdarzenia niepożądane związane z wątrobą W badaniu PROTECT łącznie u 6 (3%) pacjentów w grupie sparsentanu i 4 (2%) pacjentów w grupie irbesartanu stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 3-krotności górnej granicy normy, bez zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej, po otrzymywaniu badanego leku przez, odpowiednio, 168 do 407 dni. Wszystkie zdarzenia nie były poważne, wszystkie były bezobjawowe, większość miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, wszystkie były odwracalne, a inne przyczyny uznano za potencjalne czynniki sprawcze lub potencjalnie przyczyniające się do zwiększenia aktywności aminotransferaz. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. W grupie sparsentanu podawanie badanego leku przerwano u 3 pacjentów po dodatnim wyniku podczas wznowienia leczenia, natomiast u 2 pacjentów leczenie sparsentanem wznowiono bez ponownego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Ostre uszkodzenie nerek (ang. acute kidney injury, AKI) W badaniu PROTECT działania niepożądane związane z ostrym uszkodzeniem nerek zgłoszono u 4 (2%) pacjentów w grupie sparsentanu i 3 (1%) pacjentów w grupie irbesartanu. Czterech pacjentów (2%), którzy otrzymali sparsentan, zgłosiło poważne AKI, z których wszystkie były odwracalne. Żadne z poważnych AKI nie wymagało dializy. W grupie sparsentanu u 3 uczestników odstawiono badany lek.

Hiperkaliemia W badaniu PROTECT hiperkaliemię zgłoszono jako działanie niepożądane u 20 (10%) pacjentów leczonych sparsentanem w porównaniu do 16 (8%) pacjentów leczonych irbesartanem. U pacjentów leczonych sparsentanem wszystkie zdarzenia nie były poważne, większość z nich miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i wszystkie były odwracalne. Nie było przypadków przerwania leczenia z powodu hiperkaliemii. Ryzyko hiperkaliemii wzrasta u pacjentów z mniejszym eGFR.

Niedociśnienie tętnicze Podczas leczenia sparsentanem zgłaszano niedociśnienie tętnicze. W badaniu PROTECT SBP < 100 mmHg lub zmniejszenie SBP przekraczające 30 mmHg zgłoszono u, odpowiednio, 12% i 10% pacjentów leczonych sparsentanem w porównaniu z 11% i 10% pacjentów leczonych irbesartanem. U pacjentów leczonych sparsentanem tylko 15 osób (7,4%) było w wieku >65 lat. Niedociśnienie tętnicze zgłaszano u 20 (11%) pacjentów w wieku < 65 lat i u 6 (40%) pacjentów w wieku od 65 do 74 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Sparsentan podawano w dawkach do 1600 mg na dobę zdrowym ochotnikom bez objawów toksyczności ograniczającej dawkę. Pacjentów, u których doszło do przedawkowania (i u których prawdopodobnie występują w związku z tym objawy niedociśnienia tętniczego), należy bardzo dokładnie monitorować i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, kod ATC: C09XX01

Mechanizm działania

Sparsentan jest podwójnym antagonistą receptora angiotensyny i endoteliny.

Jest to pojedyncza cząsteczka, która funkcjonuje jako charakteryzujący się wysokim powinowactwem podwójnie działający antagonista zarówno receptora ETA, jak i AT1. Endotelina 1, poprzez receptor ET , i angiotensyna II, poprzez receptor AT , pośredniczą w procesach prowadzących do progresji A 1 IgAN poprzez działania hemodynamiczne i proliferację komórek mezangialnych, zwiększoną ekspresję i aktywność mediatorów prozapalnych i profibrotycznych, uszkodzenie podocytów i stres oksydacyjny. Sparsentan hamuje aktywację zarówno receptora ET A, jak receptora i AT1, redukując w ten sposób białkomocz i spowalniając postęp choroby nerek.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu z randomizacją z czynnym produktem porównawczym i z kontrolą placebo z udziałem zdrowych ochotników sparsentan powodował łagodne wydłużenie odstępu QTcF z maksymalnym działaniem wynoszącym 8,8 ms (90% CI: 5,9; 11,8) przy dawce 800 mg i 8,1 ms (5,2; 11,0) przy 1600 mg. W dodatkowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników, przy ekspozycji na sparsentan większej niż 2-krotna ekspozycja przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi, maksymalne działanie wynosiło 8,3 (6,69; 9,90) ms. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby sparsentan miał klinicznie istotny wpływ na wydłużenie odstępu QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sparsentanu, jako leku immunosupresyjnego, zostały ocenione w badaniu PROTECT u pacjentów z IgAN.

PROTECT to randomizowane, wieloośrodkowe, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (110 tygodni) z aktywną kontrolą, globalne badanie fazy III u pacjentów z IgAN. Do badania włączono pacjentów w wieku ≥ 18 lat, w tym 15 (7,4%) pacjentów w wieku ≥ 65 lat leczonych sparsentanem, z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 i całkowitym wydalaniem białka z moczem na poziomie ≥ 1,0 g/dobę. Przed włączeniem pacjenci przyjmowali maksymalną tolerowaną dawkę inhibitora ACE i (lub) ARB przez co najmniej 3 miesiące. Leczenie inhibitorami ACE i/lub ARB przerwano przed rozpoczęciem leczenia sparsentanem. Z badania wykluczono pacjentów z wyjściowym stężeniem potasu większym niż 5,5 mmol/l.

Łącznie zrandomizowano 404 pacjentów, którzy otrzymali sparsentan (n = 202) lub irbesartan (n = 202). Leczenie rozpoczęto od sparsentanu w dawce 200 mg raz na dobę lub irbesartanu w dawce 150 mg raz na dobę. Po 14 dniach dawkę należało stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji, do dawki zalecanej sparsentanu wynoszącej 400 mg raz na dobę lub irbesartanu wynoszącej 300 mg raz na dobę. Tolerancję dawki zdefiniowano jako skurczowe ciśnienie tętnicze > 100 mmHg i rozkurczowe ciśnienie tętnicze > 60 mmHg po 2 tygodniach i brak działań niepożądanych (np. nasilenia obrzęków) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (np. stężenie potasu w surowicy > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Stosowanie inhibitorów układu RAAS lub endoteliny było niedozwolone podczas badania. W razie konieczności w celu uzyskania docelowego ciśnienia tętniczego można było stosować inne grupy leków hipotensyjnych. Leczenie lekami immunosupresyjnymi było dozwolone podczas badania według uznania badacza.

Obie badane grupy były porównywalne pod względem wyjściowej charakterystyki w zakresie eGFR i białkomoczu. W populacji całkowitej średnia (SD) eGFR wynosiła 57 (24) ml/min/1,73 m2, a mediana stosunku stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu (ang. urine protein/creatinine, UP/C) wynosiła 1,24 g/g (zakres międzykwartylowy: 0,83; 1,77). Średni wiek wynosił 46 lata (zakres od 18 do 76 lat); 70% stanowili mężczyźni, 67% osoby rasy białej, 28% osoby rasy żółtej, 1% osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie, a 3% – osoby innych ras.

Główną analizę białkomoczu przeprowadzono po 36 tygodniach od randomizacji około 280 pacjentów w celu ustalenia, czy wynik leczenia w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, czyli zmiany UP/C w stosunku do wartości wyjściowych w 36. tygodniu, jest statystycznie znamienny. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, którym była zmiana stosunku UP/C w 36. tygodniu względem wartości wyjściowej. Średnia geometryczna UP/C w 36. tygodniu wynosiła 0,62 g/g w grupie leczonej sparsentanem w porównaniu z 1,07 g/g w grupie leczonej irbesartanem. Średnia geometryczna procentowej zmiany wartości stosunku UP/C, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, względem wartości wyjściowej w 36. tygodniu wyniosła -49,8% (95% przedział ufności [ang. confidence interval, CI]: -54,98; -43,95) w grupie leczonej sparsentanem w porównaniu z -15,1% (95% CI: -23,72; -5,39) w grupie leczonej irbesartanem (p < 0,0001). Analiza końcowa wykazała szybkie i długotrwałe działanie lecznicze sparsentanu w zmniejszaniu białkomoczu w okresie 2 lat, ze średnią geometryczną UP/C w 110. tygodniu wynoszącą 0,64 g/g w grupie leczonej sparsentanem w porównaniu z 1,09 g/g w grupie leczonej irbesartanem, co stanowi średnie zmniejszenie o 42,8% w stosunku do punktu wyjściowego (95% CI: -49,75, -34,97), w porównaniu do zaledwie 4,4% w przypadku irbesartanu (95% CI: -15.84, 8.70). Poprawę w postaci zmniejszenia białkomoczu obserwowano konsekwentnie w przypadku sparsentanu już po 4 tygodniach, przy czym poprawa ta utrzymywała się do 110. tygodnia (rycina 1).

Rycina 1: Procentowa zmiana stosunku stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu względem wartości wyjściowej na poszczególnych wizytach (badanie PROTECT)

icśotra w y n ai m z je w o nt ce orp a n cz ry te m eo g ain de Śr	Sparsentan= Irbesartan=)IC%59(SLądtoemanozcilbo

Tydzień wizyty Uwagi: Skorygowana średnia geometryczna procentowej zmiany wartości stosunku UP/C obliczona metodą najmniejszych kwadratów względem wartości wyjściowych była oparta na podłużnym modelu dla pomiarów wielokrotnych stratyfikowanym na podstawie badania przesiewowego eGFR i białkomoczu, zgłaszanych jako procentowa zmiana wraz z odpowiednim 95% przedziałem ufności. Analiza obejmuje dane dotyczące stosunku UP/C w okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pochodzące od wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku. Wartość wyjściową zdefiniowano jako ostatnią niebrakującą obserwację przed rozpoczęciem i w momencie rozpoczęcia podawania badanego leku. Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); eGFR = szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares); UP/C = stosunek stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu (ang. urine protein/creatinine).

Szacowany GFR W momencie przeprowadzania analizy potwierdzającej długotrwała poprawa eGFR mierzona nachyleniem krzywej (slope) w ciągu 2 lat (od 6 tygodnia) wyniosła 1,1 ml/min/1,73 m2 rocznie w przypadku sparsentanu w porównaniu do irbesartanu (95% CI: 0,07; 2,12; p = 0,037, a odpowiednia poprawa całkowitego nachylenia krzywej dla eGFR w ciągu 2 lat (od wartości wyjściowych) wyniosła 1,0 ml/min/1,73 m2 rocznie (95% CI: -0,03; 1,94; p = 0,058). Bezwzględna zmiana wartości eGFR, względem wartości wyjściowej, po 2 latach wynosiła -5,8 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -7,38, -4,24) dla sparsentanu w porównaniu do -9,5 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -11,17, -7.89) dla irbesartanu.

Aby zniwelować brak równowagi w zakresie zdarzeń współistniejących między grupami sparsentanu i irbesartanu, przeprowadzono analizę post hoc obejmującą wszystkie dane zaobserwowane po przerwaniu leczenia lub rozpoczęciu ratunkowej terapii immunosupresyjnej. Długotrwała poprawa eGFR mierzona nachyleniem krzywej w warunkach leczenia długotrwałego w ciągu 2 lat (od 6 tygodnia) wyniosła 1,3 ml/min/1,73 m2 rocznie na korzyść sparsentanu w porównaniu do irbesartanu (95% CI: 0,33; 2,31; p=0,0087), a odpowiadająca poprawa całkowitego nachylenia krzywej dla eGFR w ciągu 2 lat (od wartości wyjściowych) wyniosła 1,2 ml/min/1,73 m2 rocznie (95% CI: 0,21; 2,13; p=0,0168). Bezwzględna zmiana wartości eGFR, względem wartości wyjściowej, po 2 latach wynosiła -6,1 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -7,65; -4,54) dla sparsentanu w porównaniu do -9,9 ml/min/1,73 m2 (95% CI: -11,54; -8,31) dla irbesartanu.

Dodatkowe informacje W dwóch dużych badaniach z randomizacją i grupą kontrolną (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combined with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropatia in Diabetes) oceniano zastosowanie skojarzenia inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą sercowo- naczyniową lub chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły objawy uszkodzenia narządów końcowych. Badanie VA NEPHRON-D było badaniem z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na skutki leczenia w zakresie nerek i (lub) układu krążenia i śmiertelność, zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się także do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem zaprojektowanym w celu sprawdzenia korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i (lub) chorobą układu krążenia. Badanie zakończono przed czasem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zarówno zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i udary mózgu występowały liczbowo częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były częściej zgłaszane w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Filspari w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nefropatii IgA (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sparsentanu średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi około 3 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sparsentanu średnia geometryczna Cmax i AUC wynoszą, odpowiednio, 6,97 μg/ml i 83 μg×h/ml. Stan stacjonarny stężenia w osoczu jest osiągany w ciągu 7 dni bez kumulacji ekspozycji przy zalecanej dawce.

Po podaniu dawki 400 mg sparsentanu na dobę średnia geometryczna Cmax i AUC w stanie stacjonarnym wynoszą, odpowiednio, 6,47 μg/ml i 63,6 μg×h/ml.

Wpływ posiłków W przypadku dawek 400 mg i mniejszych wpływ posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu na ekspozycję na sparsentan nie był klinicznie istotny. Sparsentan można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 61,4 l.

Sparsentan w dużym stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza ludzkiego, preferencyjnie wiążąc się z albuminami i umiarkowanie z α1-kwaśną glikoproteiną.

Metabolizm

Sparsentan jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, 2C9 i 3A5. Związek macierzysty jest dominującą substancją w osoczu ludzkim i odpowiada za około 90% całkowitej radioaktywności w krążeniu. Drugorzędny hydroksylowany metabolit był jedynym metabolitem w osoczu, który odpowiadał za > 1% całkowitej radioaktywności (około 3%). Głównym szlakiem metabolicznym sparsentanu było utlenianie i dealkilacja, a w ludzkim kale, osoczu i moczu zidentyfikowano 9 metabolitów.

Eliminacja

Klirens sparsentanu zależy od czasu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że pozorny klirens wynosi 3,88 l/h i wzrasta do 5,11 l/h w stanie stacjonarnym.

Szacuje się, że okres półtrwania sparsentanu w stanie stacjonarnym wynosi 9,6 godziny.

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sparsentanu znakowanego radioaktywnie, 82% podanej radioaktywności odzyskano w ciągu 10 dni: 80% w kale, 9% w postaci niezmienionej i 2% w moczu, przy znikomej ilości w postaci niezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość

C max i AUC sparsentanu wzrastają mniej niż proporcjonalnie po podaniu pojedynczych dawek od 200 mg do 1600 mg. Sparsentan wykazywał zależną od czasu farmakokinetykę bez kumulacji Cmax i zmniejszonego AUC w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 400 lub 800 mg na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu wieku na ekspozycję na sparsentan w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Nie badano stosowania sparsentanu u pacjentów w wieku > 75 lat.

Zaburzenia czynności wątroby W dedykowanym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sparsentanu była podobna u pacjentów z wyjściowymi łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność stosując sparsentan u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania sparsentanu u tych pacjentów (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny 15 do 29 ml/min) postacią przewlekłej choroby nerek nie ma klinicznie znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 90 ml/min). Brak danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min).

Na podstawie ograniczonych dostępnych danych nie można zalecić modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką chorobą nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, patrz punkt 4.2). Nie badano sparsentanu u pacjentów z ciężką chorobą nerek lub poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania sparsentanu u tych pacjentów. Nie badano sparsentanu u pacjentów po przeszczepieniu nerki, dlatego należy zachować ostrożność stosując sparsentan w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Inne szczególne grupy pacjentów Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek, płeć czy rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę sparsentanu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano toksyczny wpływ na rozwój u obu gatunków. U szczurów obserwowano zależne od dawki skutki działania teratogennego w postaci wad rozwojowych twarzoczaszki, zaburzeń układu kostnego, zwiększonej umieralności zarodków i płodów oraz zmniejszonej masy ciała płodów po podaniu wszystkich badanych dawek sparsentanu przy ekspozycjach ok. 8- i 13-krotnie większych niż AUC w przypadku dawki 800 mg/dobę i 400 mg/dobę u ludzi. U królików nie obserwowano wad rozwojowych płodu ani wpływu na żywotność zarodka i płodu czy wzrost płodu, ale wystąpiło zwiększenie zmian w obrębie układu kostnego (nadliczbowe żebra szyjne) przy ekspozycji około 0,10 i 0,2 razy większej niż AUC u ludzi w przypadku dawki 800 mg/dobę i 400 mg/dobę.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów toksyczność dla matek, w tym zgon, obserwowano przy ok. 8- i 13-krotności, a toksyczność dla matek przy ok. 2- i 3-krotności AUC u ludzi w przypadku dawek 800 mg/dobę i 400 mg/dobę. Wzrost umieralności młodych i ograniczony wzrost występowały przy ok. 8- i 13-krotności, a ograniczony wzrost przy ok. 2- i 3-krotności AUC u ludzi w przypadku dawek 800 mg/dobę i 400 mg/dobę.

Badania na młodych zwierzętach W badaniach na młodych szczurach wykazano, że nie obserwowano ogólnych toksykologicznych działań niepożądanych w przypadku dawek do 10 mg/kg /dobę ani szkodliwego wpływu na reprodukcję u samców i samic w przypadku dawki do 60 mg/kg /dobę, kiedy podawanie rozpoczęto w 14. dniu rozwoju postnatalnego (ang. postnatal day, PND) (co odpowiada dzieciom w wieku 1 roku). Toksyczność naczyniowa występowała w przypadku dawek ≥ 3 mg/kg /dobę, kiedy dawkowanie rozpoczęto w 7. PND (co odpowiada noworodkom).

Ocena ryzyka dla środowiska (ang. environmental risk assessment, ERA)

Wnioski z badań sparsentanu wskazują, że sparsentan nie jest uważany za substancję trwałą, ulegającą biokumulacji i toksyczną (PBT) ani bardzo trwałą i wykazującą bardzo dużą zdolność do biokumulacji (vPvB). Ze względu na zalecane stosowanie sparsentanu nie przewiduje się zagrożenia dla oczyszczalni ścieków, wód powierzchniowych, wód gruntowych, osadów i środowiska lądowego (patrz punkt 6.6).

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (ang. high-density polyethylene, HDPE) z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci.

Opakowanie zawiera 30 tabletek powlekanych lub opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vifor France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris La Défense Cedex

Francja

8. Numer pozwolenia

EU/1/23/1788/001 EU/1/23/1788/002 EU/1/23/1788/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.