Filsuvez

1 g żelu zawiera 100 mg ekstraktu (jako suchy, rafinowany ekstrakt) z gatunków Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh., a także mieszańców obu gatunków, kory (odpowiednik 0,5-1,0 g kory brzozowej), w tym 84-95 mg triterpenów, obliczonych jako suma betuliny, kwasu betulinowego, erytrodiolu, lupeolu i kwasu oleanolowego. Rozpuszczalnik ekstrakcyjny: n-Heptan.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Żel

Bezbarwny lub lekko żółtawy, opalizujący, bezwodny żel.

Leczenie ran o częściowej grubości związanych z postacią dystroficzną pęcherzowego oddzielania się naskórka (ang. dystrophic epidermolysis bullosa, DEB) i postacią graniczną pęcherzowego oddzielania się naskórka (ang. junctional epidermolysis bullosa, JEB) u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych.

Dawkowanie

Żel należy nakładać na powierzchnię rany na grubość około 1 mm i przykryć jałowym, nieprzylepnym opatrunkiem lub nałożyć żel na opatrunek, tak aby żel był w bezpośrednim kontakcie z raną. Żel nie powinien być stosowany oszczędnie. Nie należy go wcierać. Żel powinien być ponownie nakładany przy każdej zmianie opatrunku rany. Maksymalna całkowita powierzchnia ran leczonych w badaniach klinicznych wynosiła 5 300 cm2, z medianą całkowitej powierzchni rany wynoszącą 735 cm2. Jeśli objawy utrzymują się lub nasilają się po zastosowaniu, lub jeśli wystąpią powikłania rany, przed kontynuacją leczenia stan pacjenta powinien zostać w pełni klinicznie oceniony, a następnie pacjent powinien być regularnie poddawany ponownej ocenie.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Filsuvez u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie przewiduje się żadnej zmiany dawki ani szczególnych zaleceń (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci (w wieku 6 miesięcy i starszych) i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Filsuvez u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania na skórę. Produkt leczniczy Filsuvez należy stosować na oczyszczone rany. Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania w okulistyce i nie należy go stosować na błony śluzowe.

Każda tuba jest wyłącznie do jednokrotnego użycia. Tubę należy wyrzucić po użyciu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Filsuvez występowała nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią miejscowe lub ogólnoustrojowe oznaki i objawy nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Filsuvez i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zakażenie rany

Żel jest jałowy. Jednak zakażenie rany jest ważnym i ciężkim powikłaniem, które może wystąpić podczas gojenia się rany. W przypadku zakażenia zaleca się przerwanie leczenia. Konieczne może być zastosowanie dodatkowego standardowego leku (patrz punkt 4.5). Leczenie można ponownie rozpocząć po wyleczeniu zakażenia.

Rak płaskonabłonkowy i inne nowotwory skóry

Pacjenci z postacią dystroficzną pęcherzowego oddzielania się naskórka (ang. dystrophic epidermolysis bullosa, DEB) i postacią graniczną pęcherzowego oddzielania się naskórka (ang. junctional EB, JEB) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego. Chociaż dotychczas nie występował wzrost ryzyka nowotworów złośliwych skóry związanych z produktem leczniczym Filsuvez, nie można wykluczyć teoretycznego wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych skóry związanych z użyciem produktu leczniczego Filsuvez. W przypadku rozpoznania raka płaskonabłonkowego lub innych nowotworów złośliwych skóry należy przerwać leczenie obszaru zajętego przez chorobę.

Stosowanie w postaci dystroficznej pęcherzowego oddzielania się naskórka (dystrophic EB, DDEB) i w postaci granicznej pęcherzowego oddzielania się naskórka (junctional EB, JEB)

Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Filsuvez u pacjentów z DDEB i JEB jest ograniczona (patrz punkt 5.1). Stan zdrowia pacjenta należy oceniać w regularnych odstępach czasu, aby ocenić korzyść wynikającą z dalszego stosowania leczenia.

Uczulenie na pyłki brzozy

Stosowanie produktu Filsuvez jest bezpieczne u osób uczulonych na pyłki brzozy, ponieważ te alergeny nie są obecne w tym produkcie leczniczym.

Przypadkowy kontakt z oczami

W przypadku kontaktu produktu z oczami produkt należy usunąć z oczu za pomocą płukania.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ narażenie ogólnoustrojowe na główny składnik, betulinę, po zastosowaniu produktu leczniczego na skórę jest nieistotne, nie oczekuje się interakcji produktu leczniczego z lekami stosowanymi ogólnoustrojowo. W badaniach klinicznych nie badano interakcji z produktami stosowanymi miejscowo. Inne produkty stosowane miejscowo nie powinny być jednocześnie stosowane razem z produktem leczniczym Filsuvez. Należy je raczej stosować w kolejności lub naprzemiennie w zależności od potrzeb klinicznych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Filsuvez u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na ciążę, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Filsuvez jest znikoma. Produkt Filsuvez może być stosowany w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wyciąg z kory brzozowej/ metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy spodziewać się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Filsuvez u kobiet karmiących piersią jest znikoma. Produkt Filsuvez może być stosowany w okresie karmienia piersią, chyba że leczeniu podlega obszar klatki piersiowej.

Płodność

U samców i samic szczurów, którym podawano ekstrakt z kory brzozowej, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z płodnością. Nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność u ludzi, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna.

Produkt Filsuvez nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były powikłanie ran (u 11,6% pacjentów z EB i u 2,9% pacjentów z innymi ranami o różnej grubości), reakcja w miejscu podania (u 5,8% pacjentów z EB), zakażenia rany (u 4,0% pacjentów z EB), świąd (u 3,1% pacjentów z EB i u 1,3% pacjentów z innymi ranami o różnej grubości), ból skóry (u 2,5% pacjentów z innymi ranami o różnej grubości) i reakcje nadwrażliwości (u 1,3% pacjentów z EB). Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie reakcji zgłaszanych u pacjentów z EB w porównaniu do pacjentów z innymi ranami o różnej grubości.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i preferowanym terminem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość działań niepożądanych podano zgodnie z następującą konwencją dotyczącą częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W tabeli 1 wymieniono wszystkie działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych.

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenia ran
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcje nadwrażliwości*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Powikłanie rany*	Świąd
			Stan zapalny skórya
			Wysypka ze świądema
			Plamicaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podania* (np. ból w miejscu podania i świąd w miejscu podania)	Bóla
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Powikłanie rany*a	Wydzielina z rany

• Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. a Działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem pacjentów z ranami oparzeniowymi stopnia IIa lub przeszczepami skóry o różnej grubości.

Omówienie wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość Podczas badań klinicznych u pacjentów z EB obserwowano często przypadki podobne do reakcji nadwrażliwości. Te reakcje obejmują wysypkę, pokrzywkę i wyprysk, które były łagodne u 1,3% pacjentów i ciężkie u 0,4% pacjentów. Informacje na temat specjalnych zaleceń, patrz punkt 4.4.

Reakcje w miejscu podania Łagodne lub umiarkowane reakcje w miejscu podania występują często i obejmują ból w miejscu podania i świąd w miejscu podania.

Powikłanie rany W badaniach z udziałem pacjentów z EB powikłanie ran obejmowało różne rodzaje powikłań miejscowych np. powiększenie rozmiaru rany, ponowne otwarcie rany, ból rany i krwotok z rany.

W badaniach u pacjentów z ranami oparzeniowymi lub przeszczepami skóry o różnej grubości powikłania ran obejmowały różne rodzaje powikłań miejscowych np. powikłania pozabiegowe, martwicę rany, wydzielinę z rany, zaburzenia procesu gojenia się lub stan zapalny rany.

Dzieci i młodzież 70% (n = 156) pacjentów objętych randomizacją w badaniu zasadniczym (patrz punkt 5.1) miało poniżej 18 lat, przy medianie wieku wynoszącej 12 lat. 8% (n = 17) pacjentów nie miało ukończonych 4 lat, a 2 pacjentów nie miało ukończonego 1 roku życia. Działania niepożądane obserwowane w całej populacji były podobne do działań obserwowanych w populacji dzieci i młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

produktu leczniczego Filsuvez jest mało prawdopodobne. Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania, gdy codziennie przez ponad 90 dni stosowano maksymalną ilość produktu leczniczego wynoszącą 69 g.

Nie wygenerowano żadnych danych w celu określenia wpływu przypadkowego połknięcia produktu leczniczego Filsuvez. Dalsze leczenie powinno być zgodne ze wskazaniami.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty do leczenia ran i owrzodzeń, inne preparaty powodujące bliznowacenie; kod ATC: D03AX13.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Analizy hodowli komórkowych z użyciem ludzkich pierwotnych keratynocytów i fibroblastów oraz badania ex vivo z użyciem skóry świń wykazują, że ekstrakt zawierający jako główny składnik betulinę moduluje działanie mediatorów stanu zapalnego i są związane z aktywacją szlaków wewnątrzkomórkowych, o których wiadomo, że uczestniczą w różnicowaniu i migracji keratynocytów oraz gojeniu się i zamykaniu ran.

Dokładny mechanizm działania produktu leczniczego Filsuvez w gojeniu się rany nie jest znany.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Filsuvez w leczeniu ran o częściowej grubości, związanych z dziedzicznym EB, oceniano w globalnym zasadniczym, randomizowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, u dorosłych i dzieci (badanie BEB-13; EASE). Pacjenci z DEB i JEB byli objęci randomizacją w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Filsuvez (n = 109) lub do grupy kontrolnej otrzymującej zamaskowany żel (składający się z rafinowanego oleju słonecznikowego, wosku pszczelego, wosku żółtego i wosku karnauba) (n = 114) i zostali poinstruowani, aby nakładać badany produkt w warstwie o grubości około 1 mm na wszystkie rany przy każdej zmianie opatrunku (co 1 do 4 dni) przez 90 dni. Podczas randomizacji badacz wybierał jedną ranę jako ranę docelową do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności. Rana docelowa była określona jako rana o częściowej grubości o powierzchni 10–50 cm2 i obecna od 21 dni do 9 miesięcy przed badaniami przesiewowymi. Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwszym całkowitym zamknięciem docelowej rany do 45 dnia 90-dniowej fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Po zakończeniu fazy badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby pacjenci rozpoczęli udział w trwającej 24 miesiące fazie badania otwartego, podczas której wszystkie rany były leczone produktem Filsuvez.

Spośród 223 pacjentów objętych randomizacją, których mediana wieku wynosiła 12 lat (zakres: od 6 miesięcy do 81 lat), 70% było w wieku poniżej 18 lat, a 8% pacjentów było w wieku poniżej 4 lat. 60% pacjentów objętych randomizacją stanowili mężczyźni. Spośród tych 223 pacjentów, 195 miało

DEB, z czego 175 pacjentów miało recesyjne DEB (ang. recessive DEB, RDEB), 20 miało dominujące DEB (ang. dominant DEB, DDEB); dodatkowo w badaniu uczestniczyło 26 pacjentów z JEB. W grupie pacjentów z DBP większość pacjentów stosowała badany lek na wszystkie rany codziennie lub co 2 dni (od 70% do 78%). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów rasy czarnej lub azjatyckiej.

Wyniki, w tym pierwszorzędowy punkt końcowy, przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Wyniki dotyczące skuteczności (badanie BEB-13; 90-dniowa faza podwójnie ślepej próby, pełny zestaw analizy)

Parametr skuteczności	Filsuvez nZ 109	Żel kontrolny nZ 114	wartość p
Odsetek pacjentów z pierwszym całkowitym zamknięciem rany docelowej w ciągu 45 dni	41,3%	28,9%	0,013
Według podtypu EB
RDEB (n Z 175)	44,0%	26,2%	0,008
DDEB (n Z 20)	50,0%	50,0%	0,844
JEB (n Z 26)	18,2%	26,7%	0,522
Odsetek pacjentów z pierwszym całkowitym zamknięciem rany docelowej w ciągu 90 dni*	50,5%	43,9%	0,296

• Główny drugorzędowy punkt końcowy

Średni dobowy zakres narażenia dla wszystkich pacjentów łącznie z fazy badania DBP i OLP przedstawiono w tabeli 3. Mediana czasu leczenia produktem Filsuvez u wszystkich pacjentów z fazy badania DBP i OLP wynosi 733 dni, a maksymalnie 931 dni.

Tabela 3: Mediana dziennego i skumulowanego zakresu ekspozycji łącznie i liczba tub zużytych w miesiącu w przypadku pacjentów z fazy badania DBP i OLP - wszyscy pacjenci i według kategorii wiekowej

	Wszyscy	0 JY4lat	4 JY12 lat	12 JY18 lat	≥ 18 lat
	pacjenci
Mediana dziennego	10	15	10	10	9
zakresu ekspozycji (w g/dobę)
Mediana	6 117	8 240	7 660	5 769	3 467
skumulowanego zakresu ekspozycji (w gramach)
Mediana liczby tub	19	24	17	20	19
zużytych w miesiącu

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Ogólnoustrojową ekspozycję na działanie głównego składnika, jakim jest betulina, oceniano przed rozpoczęciem badania i okresowo w trakcie badania BEB-13 przy użyciu metody bioanalitycznej wykorzystującej wysuszoną plamkę krwi. Stężenia betuliny we krwi żylnej były poniżej progu oznaczalności (10 ng/ml) u przeważającej większości uczestników badania. U niewielkiej liczby uczestników badania zaobserwowano mierzalne stężenia betuliny w krwi żylnej sugerujące, że występuje minimalne wchłanianie podawanej miejscowo betuliny. Te stężenia we krwi żylnej, nie większe niż 207 ng/ml, były podobne do stężeń obserwowanych po spożyciu produktów spożywczych zawierających betulinę.

Dystrybucja

Wiązanie betuliny z białkami osocza wynosi > 99,9%.

Metabolizm

Metabolizm betuliny in vitro oceniono w zawiesinie ludzkich hepatocytów, gdzie 99% betuliny podlegało całkowitemu metabolizmowi w ciągu pięciu godzin. Najliczniej występujący metabolit in vitro powstał w wyniku utleniania, metylacji i siarczanowania. Trzy inne metabolity powstały w wyniku siarczanowania lub glukuronidacji. Oczekuje się, że szlaki enzymatyczne inne niż enzym CYP odgrywają dominującą rolę w ogólnym metabolizmie wątrobowym betuliny (75%), podczas gdy w szlakach przebiegających za pośrednictwem CYP (25%) główną rolę odgrywa izoenzym CYP3A4/5.

W hepatocytach ludzkich betulina wykazywała bezpośrednie hamowanie aktywności CYP2C8 (substrat testowy amodiachiny) i aktywności CYP3A (substraty testowe testosteronu i midazolamu) z wartościami IC 50 wynoszącymi odpowiednio 0,60 µm (266 ng/ml), 0,17 µm (75 ng/ml) i 0,62 µm (275 ng/ml). Ponadto betulina w bardzo niewielkim stopniu indukowała aktywność CYP3A4 mRNA (2,7-krotnie). Jednak biorąc pod uwagę nieznaczne narażenie ogólnoustrojowe, nie oczekuje się żadnych interakcji z leczeniem ogólnoustrojowym.

Eliminacja

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących eliminacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz fototoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Po 4-tygodniowym leczeniu stosowanym miejscowo żelem Filsuvez zaobserwowano kilka reakcji w miejscu podania u prosiąt, w tym działania zapalne, infiltrację limfo-histocytowych komórek zapalnych i przerost naskórka. Po 9-miesięcznym leczeniu skórnym u prosiąt obserwowano u niektórych zwierząt przerost naskórka, przerost ortokeratotyczny, infiltrację skóry limfocytami i (lub) neutrofilami oraz krostki w warstwie rogowej.

Wyniki badań genotoksyczności in vitro były ujemne. Nie prowadzono dalszych badań nad genotoksycznością ani rakotwórczością.

6.1 Substancje pomocnicze

Olej słonecznikowy, oczyszczony.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Po otwarciu produkt należy natychmiast zużyć i wyrzucić po użyciu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała, składana tuba aluminiowa, z wewnętrzną lakierowaną powłoką epoksydowo-fenolową, z dodatkiem środka uszczelniającego w zgięciu tuby. Tuba jest zamknięta membraną aluminiową z plombą i białą, polipropylenową zakrętką. Tuba jest zapakowana w pudełko.

Wielkości opakowań: 1, 10 lub 30 tub zawierających 23,4 g żelu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A

43122 Parma

Włochy

8. Numer pozwolenia

Filsuvez żel, tuba zawierająca 23,4 g EU/1/22/1652/002 EU/1/22/1652/004 EU/1/22/1652/005

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 czerwca 2022 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.