Fintepla

1 ml produktu leczniczego zawiera 2,2 mg fenfluraminy (w postaci 2,5 mg fenfluraminy chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Glukoza (z kukurydzy): 0,627 mg/ml Sól sodowa parahydroksybenzoesanu etylu (E215): 0,23 mg/ml Sól sodowa parahydroksybenzoesanu metylu (E219): 2,3 mg/ml Siarki dwutlenek (E220): 0,000009 mg/ml

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór doustny.

Przejrzysta, bezbarwna, nieznacznie lepka ciecz o pH wynoszącym 5.

Produkt Fintepla jest wskazany w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Dravet i zespołem Lennoxa-Gastauta jako leczenie wspomagające leczenie innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów w wieku od 2 lat.

Leczenie produktem Fintepla powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu padaczki.

Produkt Fintepla jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem kontrolowanego dostępu do produktu Fintepla (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 2 lat, młodzież oraz osoby dorosłe

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku zespołu Dravet i zespołu Lennoxa Gastauta

	Bez równoczesnego przyjmowania		Równoczesne przyjmowanie styrypentolu (tylko pacjenci z zespołem Dravet)
	ëtyypr entolu*
	Dawka zależna od masy ciała++	Maksymalna zalecana dawka dobowa	Dawka zależna od masy ciała++	Maksymalna zalecana dawka dobowa
Dzień 0 (Dawka początkowa)+	0,1=mg/kg=mc. przyjmowane dwa razy na dobę	26 mg (13 mg dwa razy na dobę, tj. 6,0 ml dwa razy na dobę)	0,1 mg/kg mc. przyjmowane dwa razy na dobę	17 mg (8,6 mg dwa razy na dobę, tj. 4,0 ml dwa razy na dobę)
Dzień 7.	0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę		Dawka podtrzymująca 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę
Dzień 14.**	0,35 mg/kg mc. dwa razy na dobę		Nie dotyczy

• U pacjentów nieprzyjmujących równocześnie styrypentolu i wymagających szybszego dostosowywania dawki, dawkę można zwiększać co 4 dni. + U pacjentów z zespołem Dravet dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej do maksymalnej zalecanej dawki, jeśli to konieczne. **U pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta dawkę należy zwiększać zgodnie z tolerancją do zalecanej dawki podtrzymującej (tj. do dnia 14.).

++Aby obliczyć objętość dawki do maksymalnej zalecanej dawki, należy użyć następującego wzoru:

Masa ciała (kg) x dawka zależna od masy ciała (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = ml dawki przyjmowanej dwa razy na dobę

Wyliczoną dawkę należy zawsze zaokrąglić w górę lub w dół do najbliższej wartości na podziałce, stosując standardowe zasady zaokrąglania. Na przykład dla pacjenta, który potrzebuje dawki 2,15 ml, zastosowaną objętość należy zaokrąglić w górę do 2,2 ml, ponieważ za pomocą strzykawki o pojemności 3 ml można odmierzyć tylko 2,1 ml lub 2,2 ml. Analogicznie, objętość 1,13 ml należy zaokrąglić w dół do dostępnej objętości 1,1 ml. Dla pacjenta, który potrzebuje dawki 3,15 ml, zastosowaną objętość należy zaokrąglić w górę do 3,2 ml, ponieważ za pomocą strzykawki o pojemności 6 ml można odmierzyć tylko 3,0 ml lub 3,2 ml. Analogicznie, objętość 4,25 ml należy zaokrąglić w dół do dostępnej objętości 4,2 ml.

Jeśli wyliczona dawka wynosi 3 ml albo mniej, należy używać strzykawki z zielonym nadrukiem, o pojemności 3 ml (z podziałką co 0,1 ml). Jeśli wyliczona dawka jest większa niż 3 ml, należy używać strzykawki z fioletowym nadrukiem, o pojemności 6 ml (z podziałką co 0,2 ml).

Poniższej tabeli należy używać wyłącznie do sprawdzenia obliczonej objętości dawki. Tabela 2 nie zastępuje wymogu obliczenia objętości dawki dla danego pacjenta.

Tabela 2: Zakres objętości dawek w ml do sprawdzenia obliczeń

	Podawanie leku bez równoczesnego STP*			Podawanie leku równocześnie z STP**
Zakres masy ciała	Dawka początkowa	Dzień 7.J13K	Dzień 14. i kolejne	aawka początkowa	Dzień 7. i kolejne
	0,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę	0,2=mg/kg mc.= dwa razy na dobę	0,35=mg/kg mc.= dwa razy na dobę	0,1=mg/kg mc.= dwa razy na dobę	0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę
3-5 kg	0,1-0,2 ml	0,3-0,5 ml	0,5-0,8 ml	0,1-0,2 ml	0,3-0,5 ml
5-7 kg	0,2-0,3 ml	0,5-0,6 ml	0,8-1,1 ml	0,2-0,3 ml	0,5-0,6 ml
7-10 kg	0,3-0,5 ml	0,6-0,9 ml	1,1-1,6 ml	0,3-0,5 ml	0,6-0,9 ml
10-15 kg	0,5-0,7 ml	0,9-1,4 ml	1,6-2,4 ml	0,5-0,7 ml	0,9-1,4 ml
15-20 kg	0,7-0,9 ml	1,4-1,8 ml	2,4-3,2 ml	0,7-0,9 ml	1,4-1,8 ml
	Podawanie leku bez równoczesnego STP*			Podawanie leku równocześnie z STP**
Zakres masy ciała	Dawka początkowa	Dzień 7.J13K	Dzień 14. i kolejne	aawka początkowa	Dzień 7. i kolejne
	0,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę	0,2=mg/kg mc.= dwa razy na dobę	0,35=mg/kg mc.= dwa razy na dobę	0,1=mg/kg mc.= dwa razy na dobę	0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę
20-30 kg	0,9-1,4 ml	1,8-2,7 ml	3,2-4,8 ml	0,9-1,4 ml	1,8-2,7 ml
30-38 kg	1,4-1,7 ml	2,7-3,4 ml	4,8-6 ml (dawka maksymalna)	1,4-1,7 ml	2,7-3,4 ml
38-43 kg	1,7-2 ml	3,4-4 ml	6 ml (dawka maksymalna)	1,7-2 ml	3,4-4 ml (dawka maksymalna)
43-55 kg	2-2,5 ml	4-5 ml	6 ml (dawka maksymalna)	2-2,5 ml	4 ml (dawka maksymalna)
55-65 kg	2,5-3 ml	5-6 ml (dawka maksymalna)	6 ml (dawka maksymalna)	2,5-3 ml	4 ml (dawka maksymalna)
65-86 kg	3-4 ml	6 ml (dawka maksymalna)	6 ml (dawka maksymalna)	3-4 ml (dawka maksymalna)	4 ml (dawka maksymalna)
86-130 kg	4-6 ml (dawka maksymalna)	6 ml (dawka maksymalna)	6 ml (dawka maksymalna)	4 ml (dawka maksymalna)	4 ml (dawka maksymalna)

*Podawanie bez równoczesnego STP (styrypentolu): dawka maksymalna 13 mg dwa razy na dobę odpowiada 6 ml dwa razy na dobę. **Podawanie z równoczesnym STP (styrypentolem): dawka maksymalna 8,6 mg dwa razy na dobę odpowiada 4 ml dwa razy na dobę.

Przerwanie leczenia

W przypadku przerwania leczenia dawkę należy zmniejszać stopniowo. W miarę możliwości należy unikać nagłego odstawienia produktu w celu zminimalizowania ryzyka zwiększenia częstości napadów padaczkowych i stanu padaczkowego. Końcowe badanie echokardiograficzne należy przeprowadzić 3-6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki fenfluraminy.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Zasadniczo nie zaleca się zmiany dawki w przypadku stosowania produktu Fintepla u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, jednak można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). Produktu Fintepla nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy fenfluramina lub jej aktywny metabolit, norfenfluramina, są usuwane podczas dializy.

Brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Fintepla ze styrypentolem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Fintepla u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych styrypentolem.

Zaburzenia czynności wątroby Na ogół, nie zaleca się dostosowania dawki produktu Fintepla u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa-Pugha), którzy nie otrzymują jednocześnie styrypentolu.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C według klasyfikacji Childa-Pugha), którzy nie otrzymują jednocześnie styrypentolu, maksymalna dawka produktu Fintepla wynosi 0,2 mg/kg mc., dwa razy na dobę, a maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 17 mg.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu Fintepla ze styrypentolem u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku zgłoszenia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Fintepla ze styrypentolem u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Fintepla u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczonych styrypentolem.

Osoby w podeszłym wieku Nie są dostępne dane na temat stosowania produktu Fintepla u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fintepla u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Fintepla jest podawany doustnie. Produkt Fintepla można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Produkt Fintepla jest zgodny z dostępnymi na rynku zgłębnikami żołądkowymi i nosowo żołądkowymi (patrz punkt 6.6). Produkt Fintepla zawiera bardzo ograniczoną ilość przyswajalnych węglowodanów i jest zgodny z dietą ketogeniczną.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba zastawki aortalnej lub mitralnej serca. Tętnicze nadciśnienie płucne. Stosowanie w ciągu 14 dni od podania inhibitorów monoaminooksydazy ze względu na zwiększone ryzyko zespołu serotoninowego.

Choroba zastawki aortalnej lub mitralnej serca i tętnicze nadciśnienie płucne

Fenfluramina może powodować chorobę zastawek serca i tętnicze nadciśnienie płucne u pacjentów leczonych z powodu zespołu Dravet lub zespołu Lennoxa-Gastauta (patrz punkt 4.8). Dlatego należy wykonywać kontrolne badania echokardiograficzne.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjentów badanie echokardiograficzne w celu oceny stanu wyjściowego (patrz punkt 4.3) i wykluczenia choroby zastawek serca lub nadciśnienia płucnego.

Kontrolne badania echokardiograficzne należy wykonywać co 6 miesięcy przez pierwsze 2 lata, a następnie co rok. Po przerwaniu leczenia z dowolnego powodu końcowe badanie echokardiograficzne należy przeprowadzić 3-6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki fenfluraminy.

W przypadku stwierdzenia patologicznych zmian zastawki należy rozważyć wcześniejsze wykonanie badania kontrolnego, aby sprawdzić, czy nieprawidłowości się utrzymują. Jeśli w badaniu echokardiograficznym zostaną stwierdzone zmiany patologiczne, zaleca się ocenę we współpracy z lekarzem przepisującym, opiekunem i kardiologiem stosunku korzyści do ryzyka w przypadku dalszego leczenia fenfluraminą.

Jeśli leczenie zostanie przerwane z powodu choroby zastawki aortalnej lub mitralnej serca, należy zapewnić odpowiednie monitorowanie i obserwację kontrolną zgodnie z miejscowymi wytycznymi w zakresie leczenia choroby zastawki aortalnej lub mitralnej serca.

Jeśli w badaniu echokardiograficznym pojawiają się przesłanki wskazujące na tętnicze nadciśnienie płucne, należy możliwie jak najszybciej — w okresie do 3 miesięcy — powtórzyć badanie, aby potwierdzić wyniki. Jeśli potwierdzono wynik badania echokardiograficznego sugerujący zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego, definiowane jako „prawdopodobieństwo pośrednie” w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Europejskiego Towarzystwa Oddechowego (ERS), należy ocenić we współpracy z lekarzem przepisującym, opiekunem i kardiologiem stosunek korzyści do ryzyka w przypadku dalszego leczenia produktem Fintepla. Jeśli potwierdzony wynik badania echokardiograficznego sugeruje wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego, zgodnie z wytycznymi ESC i ERS, zaleca się przerwanie leczenia fenfluraminą.

Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie masy ciała

Fenfluramina może powodować zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała (patrz punkt 4.8). W przypadku skojarzenia fenfluraminy z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, np. styrypentolem, może wystąpić addytywny wpływ na zmniejszenie łaknienia. Wydaje się, że zmniejszenie masy ciała jest zależne od dawki. U większości pacjentów z czasem dochodziło do zwiększenia masy ciała w trakcie dalszego leczenia. Należy kontrolować masę ciała pacjenta. U pacjentów z jadłowstrętem psychicznym bądź żarłocznością psychiczną w wywiadzie należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia fenfluraminą.

Program kontrolowanego dostępu do produktu Fintepla

Program kontrolowanego dostępu powstał, aby: 1) zapobiegać stosowaniu produktu poza wskazaniami rejestracyjnymi do zmniejszania masy ciała u pacjentów otyłych oraz 2) zapewnić, że przepisujący lek lekarze zostali poinformowani o konieczności okresowej kontroli czynności serca u pacjentów przyjmujących produkt Fintepla.

Senność

Fenfluramina może powodować senność.

Inne substancje działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkohol, mogą nasilać wywoływanie senności przez fenfluraminę (patrz punkty 4.5 i 4.7).

Zachowania i myśli samobójcze

Pacjenci, u których w różnych wskazaniach stosowano leki przeciwpadaczkowe, zgłaszali myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych, które nie obejmowały fenfluraminy, wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań i myśli samobójczych. Nie jest znany mechanizm jego powstawania, ale dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka także podczas stosowania fenfluraminy. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować, że w razie wystąpienia jakichkolwiek oznak myśli lub zachowań samobójczych powinni niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną.

Zespół serotoninowy

Podobnie jak w przypadku innych serotoninergicznych produktów leczniczych, podczas leczenia fenfluraminą może wystąpić zespół serotoninowy (potencjalnie zagrażający życiu), zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania innych serotoninergicznych produktów leczniczych (w tym z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), produktów leczniczych wpływających na metabolizm serotoniny (takich jak IMAO) lub leków przeciwpsychotycznych, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźników serotoninergicznych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksję, niezborność) lub objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunkę).

Jeśli jednoczesne przyjmowanie fenfluraminy i innych serotoninergicznych produktów leczniczych, które mogą wpływać na układy serotoninergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i w czasie zwiększania dawki. Jeśli podejrzewany jest zespół serotoninowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu leczniczego Fintepla i (lub) innych serotoninergicznych produktów leczniczych.

Zwiększona częstość napadów padaczkowych

Podczas leczenia fenfluraminą może wystąpić istotne klinicznie zwiększenie częstości napadów, co może wymagać dostosowania dawki fenfluraminy i (lub) jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych bądź przerwania leczenia fenfluraminą, jeśli stosunek korzyści do ryzyka jest negatywny.

Cyproheptadyna

Cyproheptadyna jest silnym antagonistą receptora serotoninowego, może zatem zmniejszać skuteczność fenfluraminy. Jeśli cyproheptadyna jest stosowana w skojarzeniu z fenfluraminą, należy monitorować pacjentów pod kątem nasilenia napadów. Jeśli fenfluraminę włącza się do leczenia pacjentów przyjmujących cyproheptadynę, to skuteczność fenfluraminy może być zmniejszona.

Jaskra

Fenfluramina może powodować mydriazę i wywołać jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. U pacjentów z nagłym pogorszeniem ostrości wzroku należy przerwać leczenie. Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku bólu oka o nieustalonej innej przyczynie.

Wpływ induktorów CYP1A2 i CYP2B6

Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP1A2 lub CYP2B6 zmniejsza stężenie fenfluraminy w osoczu, co może zmniejszyć skuteczność fenfluraminy (patrz punkt 4.5). Jeżeli jednoczesne podawanie silnego induktora CYP1A2 lub CYP2B6 z fenfluraminą zostanie uznane za konieczne, należy monitorować pacjenta pod kątem zmniejszonej skuteczności i można wówczas rozważyć zwiększenie dawki fenfluraminy, pod warunkiem, że nie przekroczy ona dwukrotności maksymalnej dawki dobowej (52 mg/dobę) (patrz punkt 4.2). Jeżeli stosowanie silnego induktora CYP1A2 lub CYP2B6 zostanie przerwane podczas leczenia podtrzymującego fenfluraminą, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki fenfluraminy do dawki podawanej przed rozpoczęciem stosowania induktora (patrz punkt 4.2).

Wpływ inhibitorów CYP1A2 lub CYP2D6

Rozpoczęcie jednoczesnego leczenia silnym inhibitorem CYP1A2 lub CYP2D6 może powodować zwiększenie ekspozycji i dlatego też należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, a u niektórych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP1A2) w stanie stacjonarnym (50 mg raz na dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 2,1 raza oraz Cmax o 1,2 raza, a także zmniejszenie AUC 0-t norfenfluraminy o 1,3 raza oraz Cmax o 1,4 raza, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w stanie stacjonarnym (30 mg raz na dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 1,8 raza oraz Cmax o 1,1 raza, a także zmniejszenie AUC norfenfluraminy o 1,2 raza oraz C o 1,3 raza, w porówaniu z fenfluraminą podawaną w 0-t max monoterapii.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera sól sodową parahydroksybenzoesanu etylu (E 215) oraz sól sodową parahydroksybenzoesanu metylu (E 219), które mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Zawiera on też siarki dwutlenek (E 220), który rzadko może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.

Pacjenci z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 12 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera glukozę, która może wpływać szkodliwie na zęby.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy zwiększają ryzyko nasilonego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy. Przykładami takich leków są: inne serotoninergiczne produkty lecznicze (w tym z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), produkty lecznicze wpływające na metabolizm serotoniny (jak IMAO) lub leki przeciwpsychotyczne, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźników serotoninergicznych (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Badania kliniczne

Wpływ styrypentolu w stanie stacjonarnym oraz klobazamu i (lub) walproinianu na fenfluraminę W ramach badań fazy III podawanie w stanie stacjonarnym fenfluraminy w dawce 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (0,4 mg/kg mc. na dobę), maksymalnie 17 mg na dobę, jednocześnie ze standardowym schematem leczenia przeciwpadaczkowego, zawierającym styrypentol oraz klobazam i (lub) walproinian, powodowało zwiększenie AUC0-24 fenfluraminy o 130% i zmniejszenie AUC0-24 norfenfluraminy o 60% w porównaniu z dawkami fenfluraminy wynoszącymi 0,35 mg/kg mc. dwa razy na dobę (0,7 mg/kg mc. na dobę), maksymalnie 26 mg na dobę, stosowanymi bez podawania styrypentolu (patrz punkt 4.2).

Wpływ kannabidiolu w stanie stacjonarnym na fenfluraminę Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,35 mg/kg mc. fenfluraminy i wielokrotnych dawek kannabidiolu powodowało zwiększenie AUC0-INF fenfluraminy o 59% i Cmax o 10%, oraz zmniejszenie AUC0-INF norfenfluraminy o 22% i Cmax o 33% w porównaniu z fenfluraminą stosowaną w monoterapii. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,35 mg/kg mc. fenfluraminy i wielokrotnych dawek kannabidiolu nie wpływało na farmakokinetykę kannabidiolu w porównaniu ze stosowaniem samego kannabidiolu. W przypadku jednoczesnego podawania fenfluraminy i kannabidiolu nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Wpływ ryfampicyny (silny induktor CYP3A i 2C19 oraz umiarkowany induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 i 2C9), lub silnych induktorów CYP1A2 lub CYP2B6 Ryfampicyna indukuje wiele enzymów CYP, które metabolizują fenfluraminę i norfenfluraminę. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z ryfampicyną w stanie stacjonarnym (600 mg raz na dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie AUC0--t fenfluraminy o 58% oraz C max o 40%, a także zmniejszenie AUC0-t norfenfluraminy o 50% oraz zwiększenie C max norfenfluraminy o 13%, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii. Zwiększenie dawki fenfluraminy może być konieczne w przypadku jednoczesnego podawania z ryfampicyną bądź z silnym induktorem CYP1A2 lub CYP2B6 (patrz punkt 4.4).

Wpływ inhibitorów CYP1A2 lub CYP2D6: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP1A2) w stanie stacjonarnym (50 mg raz na dobę) zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 2,1 raza oraz Cmax o 1,2 raza, a także zmniejszenie AUC 0-t norfenfluraminy o 1,3 raza oraz Cmax o 1,4 raza, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w stanie stacjonarnym (30 mg raz na dobę) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie AUC0-t fenfluraminy o 1,8 raza oraz Cmax o 1,1 raza, a także zmniejszenie AUC 0-t norfenfluraminy o 1,2 raza oraz Cmax o 1,3 raza, w porówaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii.

Badania in vitro

Wpływ fenfluraminy na inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,7 mg/kg mc. fenfluraminy i pojedynczej dawki skojarzenia styrypentolu, klobazamu i kwasu walproinowego nie wpływało na farmakokinetykę styrypentolu, klobazamu, jego N-demetylowanego metabolitu (norklobazamu) ani na farmakokinetykę kwasu walproinowego w porównaniu ze stosowaniem samego skojarzenia styrypentolu, klobazamu i kwasu walproinowego.

Wpływ fenfluraminy na substraty CYP2D6 W badaniach in vitro wykazano, że fenfluramina może hamować CYP2D6. Stwierdzono, że stężenie dezypraminy w stanie stacjonarnym zwiększa się około dwukrotnie podczas jednoczesnego podawania fenfluraminy. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów CYP2D6 może zwiększać ich stężenie w osoczu.

Wpływ fenfluraminy na substraty CYP2B6 i CYP3A4 W badaniach in vitro wykazano, że fenfluramina może indukować CYP2B6 oraz może indukować CYP3A4 w jelitach. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów CYP2B6 lub CYP3A4 może zmniejszać ich stężenie w osoczu.

Wpływ fenfluraminy na substraty MATE1 W badaniach in vitro wykazano, że norfenfluramina (główny i farmakologicznie czynny metabolit) może hamować MATE1 w znaczących klinicznie stężeniach. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów MATE1 może zwiększać ich stężenie w osoczu.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania fenfluraminy u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku braku toksyczności dla ojca lub matki (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Fintepla w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy fenfluramina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenfluraminy/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Fintepla, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie zaobserwowano wpływu fenfluraminy w dawkach klinicznych do 104 mg na dobę na płodność ludzi. Badania na zwierzętach sugerują jednak, że fenfluramina może wpływać na płodność kobiet (patrz punkt 5.3).

Produkt Fintepla wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać senność i zmęczenie. Należy przestrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą w stanie stwierdzić, czy produkt ma negatywny wpływ na ich zdolność wykonywania tych czynności (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zmniejszone łaknienie (31,9%), zmęczenie (17,6%), biegunka (16,7%) oraz senność (15%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane fenfluraminy zgłaszane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu fenfluraminy do obrotu są wymienione w poniższych tabelach według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze =	=	Zapalenie oskrzeli= =	=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania =	Zmniejszone łaknienie =	==	=
Zaburzenia psychiczne=	=	Nietypowe zachowania= Agresja Pobudzenie Bezsenność Zmiany nastroju=	Drażliwość=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Senność=	Ataksja= Zmniejszone napięcie mięśni Letarg Napad padaczkowy Stan padaczkowy Drżenie=	Zespół serotoninowy=
Zaburzenia serca =	=	=	Choroba zastawek serca=
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Tętnicze nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit =	Biegunka=	Zaparcie= Nadmierne wydzielanie śliny Wymioty=	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej=	=	Wysypka=	=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania =	Zmęczenie =	==	=
Badania diagnostyczne =	=	Zmniejszenie masy ciała = Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała Fenfluramina może powodować zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodych dorosłych z zespołem Dravet u 34,7% pacjentów leczonych fenfluraminą wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmniejszonego łaknienia (w porównaniu z 7,6% pacjentów otrzymujących placebo), a u około 7,4% pacjentów leczonych fenfluraminą występowało zmniejszenie masy ciała (w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną prowadzonych z udziałem dzieci i osób dorosłych z zespołem Lennoxa-Gastauta u 28,8% pacjentów leczonych fenfluraminą wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmniejszonego łaknienia w porównaniu z 15,3% pacjentów otrzymujących placebo, a u około 8,1% pacjentów leczonych fenfluraminą wystąpiło zmniejszenie masy ciała, w porównaniu do 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wydaje się, że zmniejszone łaknienie oraz zmniejszenie masy ciała są zależne od dawki. U większości pacjentów z czasem dochodziło do zwiększenia masy ciała w trakcie dalszego leczenia fenfluraminą.

Stan padaczkowy i napady drgawkowe (padaczka, napady klasterowe, zmiana w napadach drgawkowych) W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zespołem Dravet zaobserwowana częstość występowania stanu padaczkowego wynosiła 1,5% w grupie placebo oraz 5,1% w połączonej grupie fenfluraminy. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta zaobserwowana częstość występowania stanu padaczkowego wynosiła 1,0% w grupie placebo oraz 1,5% w grupie fenfluraminy. Nie było przypadków przerwania leczenia z powodu stanu padaczkowego w badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z zespołem Dravet i zespołem Lennoxa-Gastauta.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, prowadzonych z udziałem pacjentów z zespołem Dravet, napady drgawkowe zgłaszano rzadziej u pacjentów leczonych fenfluraminą (6,9%) niż u pacjentów przyjmujących placebo (10,6%). Napady padaczkowe uznane za związane ze stosowaniem badanego leku zgłaszano jednak częściej u pacjentów leczonych fenfluraminą niż u pacjentów przyjmujących placebo – 3,7% pacjentów leczonych fenfluraminą w porównaniu do 1,5% pacjentów przyjmujących placebo. W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta napady drgawkowe u pacjentów leczonych fenfluraminą były zgłaszane z podobną częstością (9,1%) co u pacjentów otrzymujących placebo (9,2%). Jednak napady drgawkowe uznane za związane z badanym lekiem były częściej zgłaszane u pacjentów przyjmujących fenfluraminę niż u pacjentów przyjmujących placebo; 6,1% pacjentów leczonych fenfluraminą w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, średnia liczba dni do wystąpienia napadów drgawkowych po rozpoczęciu leczenia wynosiła 44,4 dnia łącznie w grupach przyjmujących fenfluraminę i 36,6 dnia w grupie przyjmującej placebo.

Echokardiograficzna ocena bezpieczeństwa W ramach badań klinicznych chorobę zastawek serca i tętnicze nadciśnienie płucne oceniano na podstawie badania echokardiograficznego u pacjentów z zespołem Dravet i pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta. W trakcie zakończonych badań dotyczących obu wskazań u żadnego z pacjentów nie rozwinęła się choroba zastawek serca ani tętnicze nadciśnienie płucne. Odsetek śladowej i łagodnej niedomykalności zastawki mitralnej i śladowej niedomykalności zastawki aortalnej w połączonych wynikach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, dotyczących zespołu Dravet i zespołu Lennoxa-Gastauta przedstawiono poniżej. Definiuje się je jako niepatologiczne, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC)/ Europejskiego Stowarzyszenia Chirurgii Serca i Klatki Piersiowej (EACTS). W zaobserwowanych przypadkach śladowej niedomykalności zastawki mitralnej i aortalnej wyniki były często przemijające.

• Śladowa niedomykalność zastawki mitralnej
• Połączone grupy przyjmujące fenfluraminę: 18,6% (77/414)
• Placebo: 13,9% (32/230)
• Łagodna niedomykalność zastawki mitralnej:
• Połączone grupy przyjmujące fenfluraminę: 0,7% (3/414)
• Placebo: 0% (0/230)
• Śladowa niedomykalność zastawki aortalnej:
• Połączone grupy przyjmujące fenfluraminę: 2,4% (10/414)
• Placebo: 0,9% (2/230) Niemiej jednak zgłaszano występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego i choroby zastawek serca w związku z przyjmowaniem fenfluraminy w leczeniu zespołu Dravet i zespołu Lennoxa-Gastauta. Co najmniej w jednym przypadku odnotowano ustąpienie nadciśnienia tętniczego płucnego po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Letarg, senność i zmęczenie (połączenie zmęczenia/astenii/złego samopoczucia/obniżonej aktywności) W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną z udziałem uczestników z zespołem Dravet letarg zgłaszano często – u 9,7% uczestników, a senność i zmęczenie zgłaszano bardzo często, odpowiednio u 13,9% i 19% uczestników z grup otrzymujących leczenie fenfluraminą analizowanych łącznie. W badaniu z grupą kontrolną z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta letarg był zgłaszany często u 4,5% uczestników w grupie leczonej fenfluraminą. Zmęczenie i senność były zgłaszane bardzo często odpowiednio u 16,2% i 16,2% uczestników. Większość działań niepożądanych w postaci letargu, senności i zmęczenia/astenii zgłaszano w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia fenfluraminą, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Przerwanie leczenia z powodu letargu, senności i (lub) zmęczenia/astenii było rzadkie i, w większości przypadków, te działania niepożądane ustępowały lub ulegały poprawie w trakcie leczenia. W badaniach z grupą kontrolną z udziałem pacjentów z zespołem Dravet odpowiednio 0,5% i 1,4% uczestników z grup otrzymujących leczenie fenfluraminą analizowanych łącznie przerwało leczenie z powodu letargu i senności. W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta 1,5% uczestników z grupy leczonej fenfluraminą przerwało leczenie z powodu senności.

Zaburzenia żołądka i jelit W badaniu III fazy z grupą kontrolną pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta z udziałem dzieci i młodych osób dorosłych biegunka (13,1%) i wymioty (10,6%) były obserwowane częściej w grupach otrzymujących leczenie fenfluraminą analizowanych łącznie niż w grupie otrzymującej placebo

(odpowiednio 4,1 i 6,1%) w trwającym 14 tygodni okresie zwiększania dawki i leczenia podtrzymującego. W badaniu IV fazy średni czas do wystąpienia biegunki w połączonych grupach przyjmujących fenfluraminę wynosił 25,4 dnia w porównaniu do 46 dni w grupie przyjmującej placebo, podczas gdy średni czas do wystąpienia wymiotów w połączonych grupach przyjmujących fenfluraminę wynosił 36,7 dnia w porównaniu do 38,2 dnia w grupie przyjmującej placebo.

W badaniu z grupą kontrolną i badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, biegunkę i zaparcia obserwowano częściej w grupach leczonych większą dawką. Średni czas do wystąpienia biegunki wynosił 215,7 dnia, 95,2 dnia oraz 79,6 dnia odpowiednio w grupie otrzymującej średnią dawkę >0 - <0,4 mg/kg mc. na dobę, 0,4 - <0,6 mg/kg mc. na dobę oraz ≥0,6 mg/kg, podczas gdy średni czas do wystąpienia zaparcia wynosił 113,0 dni, 173,7 dnia oraz 140,1 dnia w grupie otrzymującej średnią dawkę >0 - <0,4 mg/kg mc. na dobę, 0,4 - <0,6 mg/kg mc. na dobę oraz ≥0,6 mg/kg mc. na dobę.

Nasilenie wszystkich zgłoszonych zdarzeń obejmujących biegunkę i zaparcia było łagodne lub umiarkowane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat skutków klinicznych przedawkowania fenfluraminy i sposobu postępowania w takim przypadku. Po zastosowaniu fenfluraminy w dawkach znacznie większych niż dawki uwzględnione w programie badań klinicznych zgłaszano występowanie: pobudzenia, senności, splątania, uderzeń gorąca, drżenia (lub dreszcze), gorączki, potliwości, bólu brzucha, hiperwentylacji i rozszerzonych, niereagujących źrenic.

Należy ściśle monitorować parametry życiowe, a w przypadku drgawek, arytmii lub trudności w oddychaniu — zastosować leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC: N03AX26.

Mechanizm działania

Fenfluramina jest lekiem powodującym uwolnienie serotoniny, w wyniku czego pobudza wiele podtypów receptora 5-HT poprzez uwalnianie serotoniny. Fenfluramina może zmniejszać napady padaczkowe, działając jako agonista określonych receptorów serotoninowych w mózgu, w tym receptorów 5-HT1D, 5-HT2A i 5-HT2C, a także oddziałując na receptor sigma-1. Dokładny mechanizm działania fenfluraminy w przypadku zespołu Dravet i zespołu Lennoxa-Gastauta jest nieznany.

Skuteczność kliniczna

Zespół Dravet Dzieci i młodzi dorośli z zespołem Dravet

Skuteczność fenfluraminy u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Dravet oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (1501, 1502, 1504).

Badanie 1 (N=119) i badanie 3 (N=143) stanowią prospektywne, połączone analizy pierwszych 119 pacjentów włączonych do badania (badanie 1) oraz pozostałych 143 pacjentów włączonych do badania w okresie późniejszym (badanie 3) w ramach dwóch identycznych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, ZX008-1501 i ZX008-1502. Badanie 1501 i badanie 1502 były prowadzone w grupach równoległych, a schemat badania był taki sam: były to wieloośrodkowe, randomizowane badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujące 6-tygodniowy okres początkowy, następnie 2-tygodniowy okres dostosowywania dawki oraz 12-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego, co daje łącznie 14-tygodniowy okres leczenia. Do tych badań nie włączono pacjentów, którzy przyjmowali jednocześnie styrypentol. Zakwalifikowani pacjenci byli losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do przyjmowania jednej z dwóch dawek fenfluraminy (0,7 mg/kg mc. na dobę albo 0,2 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie 26 mg na dobę) lub placebo. Średnia (odchylenie standardowe) wieku uczestników wynosiła 9,0 (4,7) lat w przypadku pacjentów włączonych do badania 1 oraz 9,3 (4,7) lat w przypadku pacjentów włączonych do badania 3, zakres wieku wynosił od 2 do 18 lat. Większość pacjentów było w wieku ≥6 lat (73,9% w badaniu 1 oraz 74,6% w badaniu 3). U wszystkich włączonych pacjentów choroba nie była wystarczająco kontrolowana pomimo przyjmowania co najmniej jednego leku przeciwpadaczkowego z lub bez zastosowania stymulacji nerwu błędnego i (lub) diety ketogenicznej; najczęściej przyjmowanymi jednocześnie lekami przeciwpadaczkowymi (≥25% ogółem) były: walproinian, klobazam, topiramat oraz lewetyracetam.

Tabela 4: Zespół Dravet: wyniki badania 1 i badania 3, dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego i wybranych drugorzędowych punktów końcowych w okresie leczenia podtrzymującego

	Badna ie 1			Badna ie 3
	Placebo	Fenfluramina 0,2 mg/kg mc. na dobę	Fenfluramina 0,7 mg/kg mc. na dobę	Placebo	Fenfluramina 0,2 mg/kg mc. na dobę	Fenfluramina 0,7 mg/kg mc. na dobę
Częstość napadów padaczkowych w okresie leczenia podtrzymującego
CSF w punkcie początkowym N, Mediana (w okresie 28 dni) (wartość minimalna, wartość maksymalna)	40 31,4 (3,3; 147,3)	39= 17,5 (4,8; 623,5)	40= 21,2 (4,9; 127,0)	48= 12,6 (4,0; 229,3)	46= 18,0 (4,0; 1464,0)	48*= 13,0 2,7; 2700,7)
CSF na zakończenie okresu leczenia podtrzymującego N, Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	39 25,7 (3,6; 204,7)	39= 17,1 (0,0; 194,3)	40= 4,9 (0; 105,5)	48= 10,6 (1,0; 139,0)	46= 7,6 (0,0; 2006,8)	48= 3,2 (0,0; 3651,7)
Zmniejszenie średniej miesięcznej CSF, skorygowanej względem wartości początkowych, w porównaniu do placebo	-	36,7% p=0,016	67,3%= p<0,001	-	49,3%= p< 0,0001	65,7%= p< 0,0001
	Badanie 1			Badanie 3
	Placebo	Fenfluramina 0,2 mg/kg mc. na dobę	Fenfluramina 0,7 mg/kg mc. na dobę	Placebo	Fenfluramina 0,2 mg/kg mc. na dobę	Fenfluramina 0,7 mg/kg mc. na dobę
% zmniejszenia częstości napadów padaczkowych w okresie leczenia podtrzymującego
Liczba (%) pacjentów z ≥50% zmniejszeniem miesięcznej częstości napadów padaczkowych — zmiana względem wartości początkowej	4 (10,3%)	17 (43,6%)= ES1=33,3% RR2: 4,25	29 (72,5%)= ES=62,2% RR: 7,07	4 (8,3%)	21 (45,7%)= ES=37,3% RR: 5,48	33 (68,8%)= ES=60,4% RR: 8,25
Liczba (%) pacjentów z ≥75% zmniejszeniem miesięcznej częstości napadów padaczkowych — zmiana względem wartości początkowej Ryzyko względne	2 (5,1%)	10 (25,6%)= ES=20,5% RR: 5,00	21 (52,5%)= ES=47,4% RR: 10,24	2 (4,2%)	9 (19,6%) = ES=15,4% RR: 4,70	23 (47,9%)= ES=43,7% RR: 11,50
Liczba (%) pacjentów z ≥100% zmniejszeniem miesięcznej częstości napadów padaczkowych — zmiana względem wartości początkowej Wielkość efektu1	0 (0%)	6 (15,4%) ES=15,4%	6 (15,0%)= ES=15,0%	0 (0%)=	1 (2,2%)=	10 (20,8%)=
Najdłuższy okres bez napadów podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia podtrzymującego
Najdłuższy okres bez napadów (mediana)	9,5 dnia=	15,0 dni p=0,035	25,0 dni p<0,001	10,0 dni=	18,5 dnia p=0,0002	30,0 dni p<0,0001

1 Wielkość efektu (ES) (różnica ryzyka) wyliczono jako odsetek między grupą leczenia aktywnego a placebo, 2RR: ryzyko

względne

• 49 pacjentów zostało włączonych do badania, ale tylko 48 pacjentom podano leczenie

Badanie 2 (wcześniejsze oznaczenie 1504; N=87) było 2-grupowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 6-tygodniowy okres początkowy, po którym następował 3-tygodniowy okres zwiększania dawki oraz 12-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego, co daje łącznie 15-tygodniowy okres leczenia. Kwalifikujący się pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania fenfluraminy w dawce 0,4 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 17 mg na dobę) albo placebo w dodatku do stałego, zgodnego ze standardem postępowania schematu leczenia styrypentolem (oraz klobazamem i (lub) walproinianem), a także ewentualnie dodatkowo innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Średnia (odchylenie standardowe) wieku pacjentów włączonych do badania 2 wynosiła 9,1 (4,80) roku, zakres wynosił 2–19 lat. Większość pacjentów miała ≥6 lat (72,4%), a mniejszość stanowili pacjenci w wieku <6 lat (27,6%), płci męskiej (57,5%), rasy białej (59,8%), jeśli podano. U wszystkich włączonych pacjentów choroba nie była właściwie kontrolowana pomimo przyjmowania co najmniej jednego leku przeciwpadaczkowego, w tym styrypentolu, z zastosowaniem lub bez zastosowania stymulacji nerwu błędnego i (lub) diety ketogenicznej. Mediana początkowej częstości napadów drgawkowych w okresie 28 dni wynosiła 10,7 oraz 14,0 odpowiednio w grupie placebo i grupie fenfluraminy w dawce 0,4 mg/kg mc. na dobę.

Tabela 5: Zespół Dravet: Badanie 2 (wcześniejsze oznaczenie ZX008-1504): wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego i wybranych drugorzędowych punktów końcowych w ocenie skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego

	Badanie 2
	Placebo + styrypentol	Fenfluramina 0,4 mg/kg mc. na dobę + styrypentol
Częstość napadów padaczkowych w okresie leczenia podtrzymującego
N w punkcie początkowym Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	44 10,7 (2,7; 162,7)=	43= 14,3 (2,7; 213,3)=
N na zakończenie okresu leczenia podtrzymującego Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	44 11,4 (0,7; 169,3)	42= 3,9 (0,0; 518,0)
Zmniejszenie średniej miesięcznej częstości napadów padaczkowych, skorygowanej względem wartości początkowych, w porównaniu z placebo	-	54,9% p<0,001
% zmniejszenia częstości napadów padaczkowych w okresie leczenia podtrzymującego
Liczba (%) pacjentów z ≥50% zmniejszeniem miesięcznej częstości napadów padaczkowych — zmiana względem wartości początkowej	4 (9,1%)	23 (54,8%) ES1=45,7 RR2: 6,02
Liczba (%) pacjentów z ≥75% zmniejszeniem miesięcznej częstości napadów padaczkowych — zmiana względem wartości początkowej	2 (4,5%)	17 (40,5%) ES=36,0% RR: 8,90=
Liczba (%) pacjentów z ≥100% zmniejszeniem miesięcznej częstości napadów padaczkowych — zmiana względem wartości początkowej	0 (0%)	2 (4,8%) ES=4,8%
Najdłuższy okres bez napadów podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia podtrzymującego
Najdłuższy okres bez napadów (mediana)	13,0 dni=	22,0 dni= p=0,004=

1 Wielkość efektu (ES; różnica ryzyka) wyliczono jako odsetek między grupą leczenia aktywnego a placebo; RR — ryzyko względne.

Dorośli Populację uczestników z zespołem Dravet w badaniu 1, badaniu 2 i badaniu 3 stanowiły przede wszystkim dzieci i młodzież, w badaniach uczestniczyło jedynie 11 dorosłych pacjentów w wieku 18– 19 lat (3,2%), w związku z tym uzyskano ograniczone dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji dorosłych z zespołem Dravet.

Dane z badania prowadzonego metodą otwartej próby Pacjenci z zespołem Dravet uczestniczący w badaniu 1, badaniu 2 i badaniu 3 mogli wziąć udział w przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 5). Głównym jego celem (przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby) było określenie długoterminowego bezpieczeństwa stosowania fenfluraminy w dawkach 0,2–0,7 mg/kg mc. na dobę, przy czym dawka fenfluraminy mogła być zmieniana w celu optymalizacji leczenia. Przedstawiono dane dla 374 pacjentów uczestniczących w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, otrzymujących fenfluraminę przez okres do 3 lat (mediana okresu leczenia: 824 dni, zakres: 7–1280). Mediana procentowej zmiany od punktu początkowego w zakresie częstości napadów padaczkowych podczas całego okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby wyniosła -66,81% (p<0,001). Spośród 375 uczestników badania, 12,8% przerwało udział w badaniu z powodu braku skuteczności, 2,9% z powodu działań niepożądanych, a 5,3% na żądanie lekarza lub rodziny.

Zespół Lennoxa-Gastauta

Dzieci i osoby dorosłe z zespołem Lennoxa-Gastauta Skuteczność fenfluraminy w leczeniu napadów drgawkowych związanych z zespołem Lennoxa Gastauta u pacjentów w wieku od 2 do 35 lat oceniano w dwóch randomizowanych, badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie 4, część 1). Część 1 uwzględniała dwie niezależnie analizowane grupy, grupę A i grupę B. Grupa A stanowiła pierwotnie analizowaną grupę i obejmowała uczestników z Ameryki Północnej, Europy i Australii, a grupa B obejmowała uczestników z Japonii.

Badanie 4, część 1, grupa A W ramach pierwszej części badania 4 w grupie A porównywano dawkę fenfluraminy wynoszącą 0,7 mg/kg mc. na dobę (N=87) oraz 0,2 mg/kg mc. na dobę (N=89) (do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 26 mg) z placebo (N=87). Pacjenci mieli rozpoznany zespół Lennoxa-Gastauta i napady drgawkowe były u nich niewystarczająco kontrolowane pomimo przyjmowania co najmniej jednego leku przeciwpadaczkowego ze stymulacją nerwu błędnego lub bez niej oraz przy zastosowaniu diety ketogenicznej lub bez niej. Badanie obejmowało trwający 4 tygodnie okres początkowy, podczas którego u pacjentów musiało wystąpić co najmniej 8 napadów z upadkiem podczas przyjmowania stabilnego leczenia przeciwpadaczkowego. Do napadów z upadkiem zaliczano: uogólnione napady toniczno-kloniczne, wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, toniczne, atoniczne lub napady toniczno-atoniczne, które powodowały upadek pacjenta. Po okresie początkowym przeprowadzano randomizację do trwającego 2 tygodnie okresu dostosowywania dawki oraz następującego po nim trwającego 12 tygodni okresu leczenia podtrzymującego, podczas którego pacjenci przyjmowali stałą dawkę fenfluraminy.

W ramach pierwszej części badania 4, 99% pacjentów przyjmowało od 1 do 4 stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych. Najczęściej przyjmowanymi stosowanymi jednocześnie lekami przeciwpadaczkowymi (przyjmowanymi przez co najmniej 25% pacjentów) były: klobazam (45,2%), lamotrygina (33,5%) i walproinian (55,9%).

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w pierwszej części badania 4 była procentowa zmiana w stosunku do punktu początkowego w zakresie częstości napadów drgawkowych z upadkiem w okresie 28 dni w trakcie połączonego 14-tygodniowego okresu dostosowywania dawki i leczenia podtrzymującego (tj. w okresie leczenia) w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę, którzy osiągnęli ≥50% zmniejszenie częstości występowania napadów drgawkowych z upadkiem od punktu początkowego w okresie 28 dni w porównaniu z grupą przyjmującą placebo oraz odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa (minimalna, duża lub bardzo duża) w ocenie globalnego wrażenia klinicznego - poprawa (CGI-I) na podstawie oceny głównego badacza w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.

W pierwszej części badania 4 mediana procentowej zmiany (zmniejszenie) w stosunku do punktu początkowego w zakresie częstości napadów drgawkowych z upadkiem w okresie 28 dni była istotnie większa w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (Tabela 6). Zmniejszenie częstości występowania napadów drgawkowych z upadkiem obserwowano w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia fenfluraminą i efekt ten utrzymywał się przez 14-tygodniowy okres leczenia.

Wśród uczestników z ≥124 napadami z upadkiem w okresie 28 dni w okresie początkowym, zmniejszenie częstości napadów z upadkiem (ang. drop seizure frequency, DSF) wynosiło -19,98%, 7,37%, -11,21% odpowiednio u uczestników w grupie przyjmującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę, 0,2 mg/kg mc. na dobę i w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 6: Zespół Lennoxa-Gastauta: badanie 4, część 1, grupa A – główne punkty końcowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego

	Badanie 4, część 1, grupa A
	Placebo (N = 87)	Fenfluramina 0,7 mg/kg mc. na dobę (N = 87)
Zmiana procentowa w zakresie DSF od OW w trakcie OLP
DSF Jpodsumowanie danych statystycznych a=
Mediana w OW=	53,00=	82,00=
Mediana w trakcie P=	47,33=	55,73=
Mediana zmiany procentowej od OW w trakcie OLP=	J7,28=	J27,16=
Model nieparametryczny b=
wartość p do porównania do placebo =	—=	0,0018=
Szacunkowa wartość HL dla różnicy mediany (AJP)=
Wartość szacunkowa (błąd standardowy)=	—=	J20 (5,795)=
95% CI =	—=	J31,61, J8,89=
Odsetek pacjentów z ≥ 50% zmniejszeniem w zakresie DSF w stosunku do PW (50% wskaźnik odpowiedzi) w trakcie OLP
≥=50% zmniejszenie DSF, n=(%)=	11 (12,6)=	27 (31,4)=
wartość p versus placebo c==	=	0,0044=
Odsetek pacjentów z poprawą d w ocenie CGI-I przeprowadzanej przez badacza na koniec OLP
Uczestnicy z wynikiem 1, 2 lub 3, n (%)=	27 (33,8)=	39 (48,8)=
wartość p w porównaniu do placebo e=	=	0,0567=

ANCOVA = analiza wariancji; A-P = grupa otrzymująca aktywne leczenie – grupa otrzymująca placebo; OW = okres początkowy; CGI I = Ocena globalnego wrażenia klinicznego – Poprawa; CI = przedział ufności; DSF = częstość napadów drgawkowych z upadkiem w okresie 28 dni; HL = estymator Hodgesa-Lehmanna; Std Err = błąd standardowy; Z + P = okres dostosowywania dawki i okres leczenia podtrzymującego a OW, Z + P oraz procentowa zmiana w stosunku do OW w wartościach uzyskiwanych podczas okresu leczenia podtrzymującego dla częstości występowania napadów drgawkowych w okresie 28 dni przedstawiono w oryginalnej skali. b Wyniki opierają się na nieparametrycznym modelu ANCOVA model ze stratyfikacją według grupy leczenia (3 poziomy) i masy ciała (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) stanowiącą czynniki, rangą częstości napadów drgawkowych w okresie początkowym jako współzmienną oraz rangą procentowej zmiany częstości napadów w stosunku do okresu początkowego w okresie leczenia (P) jako odpowiedzią. c Na podstawie modelu regresji logistycznej obejmującym zmienną kategoryczną odpowiedzi (osiągnięto zmniejszenie w punktach procentowych, tak lub nie), stratyfikację według masy ciała (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) oraz DSF w punkcie początkowym jako współzmienną. d Minimalna, duża lub bardzo duża poprawa e Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela porównującego aktywne leczenie z placebo po skorygowaniu według masy ciała

Mediana procentowego zmniejszenia częstości występowania napadów drgawkowych z upadkiem w okresie 28 dni w stosunku do punktu początkowego dla mniejszej dawki fenfluraminy (0,2 mg/kg mc. na dobę) w okresie leczenia podtrzymującego nie osiągnęła istotności statystycznej w porównaniu do placebo (mediana zmiany pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących dawkę 0,2 mg/kg mc. na dobę a grupą otrzymującą placebo w zmianie % w stosunku do punktu początkowego w okresie leczenia podtrzymującego -11,48 [95% CI -26,61, 3,31]).

Typem napadu drgawkowego z największą medianą procentowej zmiany w stosunku do punktu początkowego w grupie otrzymującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo były uogólnione napady toniczno-kloniczne (-45,7% w grupie otrzymującej fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę [n=38] w porównaniu do 3,7% w grupie otrzymującej placebo [n=38]).

Badanie 4, część 1, grupa B

W badaniu tym porównywano dawkę 0,7 mg/kg mc/ na dobę (N=11) z dawką 0,2 mg/kg mc na dobę (N=11) (do maksymalnej dawki dobowej 26 mg) fenfluraminy z placebo (N=11).

Główny punkt końcowy badania był oceniany tylko na podstawie danych pochodzących z części 1 grupy A ze względu na małą liczebność grupy B.

Wyniki z grupy B potwierdzają korzyści kliniczne stosowania fenfluraminy zgłoszone dla grupy A, w leczeniu wspomagającym napadów drgawkowych z upadkiem w przebiegu zespołu Lennoxa-Gastauta u uczestników z Japonii.

Tabela 7: Zespół Lennoxa-Gastauta: Badanie 4, część 1, grupa B – główne punkty końcowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności w okresie leczenia podtrzymującego

	Badanie 4, część 1, grupa B
	Placebo (N Z 11)	Fenfluramina 0,7 mg/kg mc. na dobę (N Z 11)
Główny punkt końcowy: zmiana procentowa w zakresie DSF od OW w trakcie OLP
DSF -podsumowanie danych statystycznych a
Mediana w OW	53,00	58,00
Mediana w trakcie OLP	51,90	31,86
Mediana zmiany procentowej od OW w trakcie OLP	-18,18	-45,07
Szacunkowa wartość HL dla różnicy mediany (A-P)
Wartość szacunkowa (błąd standardowy)		-25,54 (17,000)
95% CI		(-57,57, 9,07)
Główny drugorzędowy punkt końcowy: odsetek pacjentów z ≥ 50% zmniejszeniem w zakresie DSF w stosunku do PW (50% wskaźnik odpowiedzi) w trakcie OLP
≥ 50% zmniejszenie DSF, n (%)	1 (9,1%)	4 (36,4%)

ANCOVA = analiza wariancji; A-P = grupa otrzymująca aktywne leczenie – grupa otrzymująca placebo; OW = okres początkowy; DSF = częstość napadów drgawkowych z upadkiem w okresie 28 dni; HL = estymator Hodgesa-Lehmanna; Std Err = błąd standardowy; OLP = okres leczenia podtrzymującego a OW, OLP oraz procentowa zmiana w stosunku do OW w wartościach uzyskiwanych podczas okresu leczenia podtrzymującego dla częstości występowania napadów drgawkowych w okresie 28 dni przedstawiona w oryginalnej skali.

Dane z okresu prowadzonego metodą otwartej próby

Pacjenci z zespołem Lennoxa-Gastauta, którzy ukończyli część pierwszą badania 4 (ZX008-1601) mogli wziąć udział w części drugiej, trwającym 52 tygodnie przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby ze zmienną dawką. Głównym celem drugiej części badania 4 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji fenfluraminy w dawkach od 0,2 mg/kg mc. na dobę do 0,7 mg/kg mc. na dobę. Do przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby włączono 279 pacjentów, którzy otrzymywali fenfluraminę w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 1 miesiąc, a następnie dawkę dostosowywano w celu optymalizacji leczenia. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badania 4 prowadzonego metodą otwartej próby są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa fenfluraminy.

Spośród 177 uczestników z zespołem Lennoxa-Gastauta leczonych fenfluraminą przez ≥ 12 miesięcy, 24,3% otrzymało średnią dawkę dobową wynoszącą od >0 do <0,4 mg/kg mc. na dobę, 45,2% otrzymało średnią dawkę dobową fenfluraminy wynoszącą od 0,4 do <0,6 mg/kg mc. na dobę, a 30,5% otrzymało średnią dawkę dobową fenfluraminy wynoszącą ≥ 0,6 mg/kg mc. na dobę.

Najczęstszym powodem przerwania leczenia podczas przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby był brak skuteczności leczenia (58 [20,8%]), zdarzenie niepożądane (15 [5,4%]) oraz wycofanie się uczestnika z badania (17 [6,1%]).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Fintepla w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zespołem Dravet (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę fenfluraminy i norfenfluraminy badano u zdrowych uczestników oraz u dzieci i młodzieży z zespołem Dravet, a także u dzieci i dorosłych pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T ) dla fenfluraminy mieści się w zakresie max od 3 do 5 godzin w stanie stacjonarnym. Bezwzględna biodostępność fenfluraminy wynosi około 68%-83%. Nie stwierdzono wpływu pokarmu na farmakokinetykę fenfluraminy lub norfenfluraminy.

W przypadku fenfluraminy Cmax jest osiągane mniej więcej po 3 godzinach od doustnego podania zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki i wynosi 28,6 ng/ml po podaniu dawki 0,35 mg/kg mc. oraz 59,3 ng/ml po podaniu dawki 0,7 mg/kg mc. fenfluraminy. Wartość AUC inf wynosi 673 ng × h/ml oraz 1660 ng × h/ml po podaniu odpowiednio dawek 0,35 mg/kg mc. i 0,7 mg/kg mc. W przypadku norfenfluraminy C max jest osiągane mniej więcej po 12 godzinach od doustnego podania zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki i wynosi 11,7 ng/ml oraz 16,1 ng/ml po podaniu odpowiednio dawek 0,35 mg/kg mc. lub 0,7 mg/kg mc. Wartość AUCinf wynosi 798 ng × h/ml oraz około 800 ng × h/ml po podaniu odpowiednio dawek 0,35 mg/kg mc. i 0,7 mg/kg mc. C max i AUCinf fenfluraminy wydają się proporcjonalne do dawki w zakresie 0,35–0,7 mg/kg mc. u zdrowych ochotników. C max i AUCinf norfenfluraminy są w mniejszym stopniu proporcjonalne do dawki w zakresie 0,35–0,7 mg/kg mc. u zdrowych ochotników. Zwiększenie wartości AUC inf było 0,5-krotne w przypadku dawki 0,7 mg/kg mc. w porównaniu z dawką 0,35 mg/kg mc. Zwiększenie wartości C było 0,7-krotne w max przypadku dawki 0,7 mg/kg mc. w porównaniu z dawką 0,35 mg/kg mc.

U dzieci i młodzieży z zespołem Dravet ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC 0-24) po podaniu dwa razy na dobę fenfluraminy w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę wynosi 371 ngh/ml w przypadku fenfluraminy oraz 222 ngh/ml w przypadku norfenfluraminy. U dzieci i młodzieży po podaniu dwa razy na dobę fenfluraminy w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie 26 mg na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC ) wynosi 1400 ngh/ml w przypadku fenfluraminy oraz 869 ngh/ml 0-24 w przypadku norfenfluraminy. Wartość C max,ss wynosiła 68,6 ng/ml w przypadku fenfluraminy i 37,8 ng/ml w przypadku norfenfluraminy. W przypadku jednoczesnego podawania styrypentolu wartość AUC 0-24 w stanie stacjonarnym wynosi 1030 ngh/ml w przypadku fenfluraminy oraz 139 ngh/ml w przypadku norfenfluraminy po podaniu dwa razy na dobę dawki wynoszącej 0,2 mg/kg mc. na dobę; wartość AUC0-24 w stanie stacjonarnym wynosi 3240 ngh/ml w przypadku fenfluraminy oraz 364 ngh/ml w przypadku norfenfluraminy po podaniu dwa razy na dobę dawki wynoszącej 0,35 mg/kg mc. na dobę.

U dzieci, młodzieży i dorosłych pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta, którzy otrzymywali fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc. na dobę, podawany dwa razy na dobę, do maksymalnej dawki dobowej 26 mg fenfluraminy, ogólnoustrojowa ekspozycja w stanie stacjonarnym (Cmax i AUC0-24h) na fenfluraminę jest średnio nieznacznie mniejsza, lecz nie jest ona uznawana za istotnie różną od ekspozycji u pacjentów z zespołem Dravet.

Okres półtrwania fenfluraminy i norfenfluraminy w osoczu wskazuje, że około 94% stanu stacjonarnego zostanie osiągnięte mniej więcej po 4 dniach w przypadku fenfluraminy i 5 dniach w przypadku norfenfluraminy (4 okresy półtrwania). U zdrowych uczestników współczynnik kumulacji Cmax wynosi 3,7 razy w przypadku fenfluraminy i 6,4 razy w przypadku norfenfluraminy, a współczynnik kumulacji AUC 0-24 wynosi 2,6 razy w przypadku fenfluraminy i 3,7 razy w przypadku norfenfluraminy.

Dystrybucja

Fenfluramina wiąże się w 50% z białkami osocza ludzkiego w warunkach in vitro, a stopień wiązania nie zależy od stężenia fenfluraminy. Średnia geometryczna (CV%) objętości dystrybucji (Vz/F) fenfluraminy wynosi 11,9 (16,5%) l/kg mc. po doustnym podaniu fenfluraminy zdrowym uczestnikom.

Metabolizm

Przed eliminacją ponad 75% fenfluraminy jest metabolizowane do norfenfluraminy, głównie przez CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP2D6. Norfenfluramina jest następnie deaminowana i utleniana, tworząc nieaktywne metabolity. Stopień, w jakim te nieaktywne metabolity występują w osoczu i moczu, jest nieznany. Udział innych enzymów niż CYP (np. UGT) w metabolizmie norfenfluraminy jest nieznany, ale dane literaturowe wskazują, że norfenfluramina może w znacznym stopniu podlegać glukuronidacji.

Transportery

W warunkach in vitro fenfluramina i norfenfluramina nie były substratami glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2-K.

Eliminacja

Większość podanej doustnie dawki fenfluraminy (>90%) jest wydalana z moczem głównie w postaci metabolitu; w kale pozostaje mniej niż 5% dawki. Średnia geometryczna (CV%) klirensu (CL/F) fenfluraminy wynosi 6,9 l/h (29%), a okres półtrwania wynosi 20 godzin po doustnym podaniu fenfluraminy zdrowym osobom. Okres półtrwania norfenfluraminy w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 30 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Polimorfizm genetyczny Nie zaobserwowano wpływu genotypu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 na PK fenfluraminy i norfenfluraminy.

Zaburzenia czynności nerek Eliminacja przez nerki jest główną drogą eliminacji fenfluraminy — ponad 90% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci związku macierzystego lub metabolitów. W badaniu porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stwierdzonymi na podstawie szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego wynoszącego < 30 ml/min/1,73m2 zgodnie z modyfikacją diety w chorobie nerek) i u zdrowych ochotników C max i AUC0-t fenfluraminy zwiększyły się odpowiednio o 20% i 87% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek. Te zwiększenia ekspozycji na fenfluraminę nie są klinicznie istotne. U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwowano niewielkie i nieistotne zmiany AUC i C norfenfluraminy. Nie zaleca się zmiany 0-t max dawki produktu Fintepla u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, jednak można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki. W przypadku występowania działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby W badaniu porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc., u uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha), wartość AUC0-t fenfluraminy zwiększyła się o 95% u uczestników z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, o 113% u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 185% u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w odniesieniu do odpowiednich uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Zwiększenie Cmax fenfluraminy mieściło się w zakresie od 19% do 29% w przypadku zaburzeń wątroby. U uczestników z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja ogólnoustrojowa na norfenfluraminę nieznacznie zwiększyła się o maksymalnie 18% (AUC 0-t) lub zmniejszyła się maksymalnie o 45% (C max). U uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania fenfluraminy w fazie eliminacji z osocza zwiększył się odpowiednio do 34,5 godziny; 41,1 godziny i 54,6 godziny w porównaniu do 22,8 godziny u uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Odpowiadający mu średni okres półtrwania norfenfluraminy w fazie eliminacji z osocza wynosił odpowiednio 54,0 godziny; 72,5 godziny i 69,0 godzin, w porównaniu do 30,2 godziny u uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Uważa się, że różnice w ekspozycji w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby nie są klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby należy zmniejszyć dawkę fenfluraminy [informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów można znaleźć w punkcie 4.2., Dawkowanie i sposób podawania]. Retrospektywna analiza ekspozycji na fenfluraminę i norfenfluraminę w stanie stacjonarnym w badaniu 2, w Kohorcie 2 (n=12) nie wykazała istotnych klinicznie zmian w przypadku braku lub obecności stabilnych dawek styrypentolu u pacjentów z zespołem Dravet w badaniach trzeciej fazy, których zaliczono do grupy pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (AspAT/AlAT i BILI ≤ GGN). Nie zaleca się stosowania fenfluraminy u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczonych styrypentolem.

Masa ciała Klirens leku i ekspozycja PK w przypadku fenfluraminy i norfenfluraminy pozostają spójne w szerokim zakresie wartości BMI (12,3–35 kg/m2).

Płeć Farmakokinetyka fenfluraminy i norfenfluraminy była spójna u osób płci męskiej i żeńskiej.

Rasa Ocena była ograniczona z powodu małej wielkości próby uczestników rasy innej niż biała, więc nie można wyciągnąć wniosków o wpływie rasy na farmakokinetykę. Polimorfizm genetyczny enzymów metabolizujących fenfluraminę jest podobny u wszystkich ras — różni się jedynie częstością występowania. W związku z tym, choć średnia ekspozycja może nieznacznie różnić się w zależności od rasy, oczekuje się, że zakres wartości ekspozycji będzie zbliżony.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu wydzielania z mlekiem szczurom podawano doustnie radioznakowaną deksfenfluraminę w dawce 1,2 mg/kg mc. i w ciągu 24 godzin po podaniu pobierano próbki osocza oraz mleka. Po upływie 2 godzin od podania w mleku stwierdzano obecność zarówno deksfenfluraminy, jak i nordeksfenfluraminy, których stężenia zmniejszały się w 24-godzinnym okresie. Po upływie 24 godzin w mleku nie stwierdzano obecności deksfenfluraminy. Po upływie 24 godzin nordeksfenfluramina występowała w niewielkim stężeniu. Stosunek radioaktywności mleko:osocze wynosił 9 ± 2 po 2 godzinach oraz 5 ± 1 po 24 godzinach. Na podstawie porównania masy ciała dawka równoważna u ludzi (0,2 mg/kg mc. deksfenfluraminy) jest mniejsza od maksymalnej zalecanej u ludzi dawki fenfluraminy.

Reprodukcja i rozwój

Fenfluramina i norfenfluramina przenikały przez łożysko u ciężarnych samic szczurów i królików. Stężenie w osoczu było większe u płodów szczurów niż u matek, podczas gdy stężenie w osoczu u królików było porównywalne między matkami a płodami; jednak wpływ na płody ludzkie nie jest znany.

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono zmniejszenie masy ciała płodu i zwiększoną częstość występowania zewnętrznych oraz szkieletowych wad rozwojowych w przypadku zastosowania dużych dawek i w związku z toksycznością dla matek. Nie stwierdzono nieprawidłowości u płodów po narażeniu co najmniej pięciokrotnie większym od wartości stężenia w osoczu (AUC) u ludzi przyjmujących maksymalne terapeutyczne dawki fenfluraminy.

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u królików nie stwierdzono żadnych zewnętrznych, narządowych ani szkieletowych wad ani zaburzeń związanych ze stosowaniem fenfluraminy, jednak zaobserwowano zwiększoną częstość utraty ciąży po zagnieżdżeniu zarodka, co następowało w przypadku wszystkich dawek, wtórnie do wystąpienia toksyczności fenfluraminy dla matek (zmniejszenie masy ciała i zmniejszone pobieranie pokarmu). Zaobserwowano dodatkowe objawy kliniczne: rozszerzenie źrenic, zwiększoną częstość oddechu i drżenie. Wartości stężenia w osoczu (AUC) u królików były mniejsze niż u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej, terapeutycznej dawki fenfluraminy.

W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów w przypadku dużych dawek toksyczność matczyna wiązała się ze zwiększoną częstością poronień. Potwierdzono brak negatywnego wpływu w pokoleniach F0 i F1 w przypadku ekspozycji na pięciokrotnie wyższe wartości stężenia w osoczu (AUC) niż u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej terapeutycznej dawki fenfluraminy.

Fenfluramina nie wpływa na wydajność reprodukcyjną [lub] płodność samców szczurów. U samic szczurów, zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika płodności (definiowanego jako odsetek kryć skutkujących ciążą) przy dawkach toksycznych dla matek korelujące z zmniejszoną ilością ciałek żółtych, znacząco zmniejszoną liczbą miejsc zagnieżdżenia oraz wyższym odsetkiem utraty ciąży przed i po zagnieżdżeniu zarodka. Nie zaobserwowano wpływu na wskaźnik płodności przy ekspozycji na stężenia w osoczu (AUC) niemalże równoważne do tych u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej terapeutycznejdawki fenfluraminy.

6.1 Substancje pomocnicze

Sól sodowa parahydroksybenzoesanu etylu (E 215) Sól sodowa parahydroksybenzoesanu metylu (E 219) Sukraloza (E 955) Hydroksyetyloceluloza (E 1525) Monosodu fosforan (E 339) Disodu fosforan (E 339) Aromat wiśniowy w proszku: Guma arabska (E 414) Glukoza (z kukurydzy) Etylu benzoesan Naturalne preparaty aromatyzujące Naturalne substancje aromatyzujące Substancje aromatyzujące Maltodekstryna (z kukurydzy) Siarki dwutlenek (E 220) Potasu cytrynian (E 332) Kwas cytrynowy jednowodny (E 330) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu

Produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 3 miesięcy po pierwszym otwarciu butelki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Fintepla jest dostarczany w białej butelce wykonanej z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), wyposażonej w zakrętkę zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci i z elementem plombującym, umieszczonej w pudełku tekturowym wraz z wciskanym adapterem do butelki wykonanym z polietylenu niskiej gęstości (LDPE) oraz strzykawkami doustnymi wykonanymi z polipropylenu (PP)/HDPE. Dołączoną do opakowania strzykawkę doustną należy używać do podawania przepisanej dawki.

Zawartość opakowania:

Butelka zawierająca 60 ml roztworu doustnego, adapter do butelki, dwie strzykawki doustne o pojemności 3 ml z podziałką co 0,1 ml oraz dwie strzykawki o pojemności 6 ml z podziałką co 0,2 ml. Butelka zawierająca 120 ml roztworu doustnego, adapter do butelki, dwie strzykawki doustne o pojemności 3 ml z podziałką co 0,1 ml oraz dwie strzykawki o pojemności 6 ml z podziałką co 0,2 ml. Butelka zawierająca 250 ml roztworu doustnego, adapter do butelki, dwie strzykawki doustne o pojemności 3 ml z podziałką co 0,1 ml oraz dwie strzykawki o pojemności 6 ml z podziałką co 0,2 ml. Butelka zawierająca 360 ml roztworu doustnego, adapter do butelki, dwie strzykawki doustne o pojemności 3 ml z podziałką co 0,1 ml oraz dwie strzykawki o pojemności 6 ml z podziałką co 0,2 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Umieszczanie adaptera do butelki

Po pierwszym otwarciu butelki należy umieścić w niej adapter. Umyć i wysuszyć ręce. Wyjąć adapter z opakowania. Postawić butelkę na płaskiej, twardej powierzchni. Otworzyć butelkę. Mocno przytrzymać butelkę. Umieścić adapter dokładnie nad otworem w górnej części butelki. Włożyć adapter do butelki, popychając go wewnętrzną częścią dłoni. Adapter powinien przylegać do górnej części butelki. Nie należy wyjmować adaptera po każdym zastosowaniu. Butelkę z założonym adapterem można zamknąć zakrętką.

Czyszczenie strzykawki

Wyjąć tłok ze strzykawki, aby wypłukać każdą część. Nie należy używać detergentów do czyszczenia strzykawki i tłoka. Po każdym użyciu przepłukać strzykawkę doustną zimną wodą i pozostawić do wyschnięcia. Przepłukać wnętrze strzykawki oraz tłok. Nie należy myć strzykawki i tłoka w zmywarce. Aby wyczyścić strzykawkę, można kilka razy zassać do niej zimną wodę za pomocą tłoka i ją wypuścić. Przed kolejnym użyciem strzykawka i tłok powinny być całkowicie suche.

Zgłębniki pokarmowe

Produkt Fintepla roztwór doustny jest zgodny z większością dojelitowych zgłębników pokarmowych. Aby przepłukać zgłębnik, należy napełnić wodą strzykawkę użytą do podania dawki i wypłukać zgłębnik. Czynność powtórzyć trzykrotnie.

7. Podmiot odpowiedzialny

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1491/001 EU/1/20/1491/002 EU/1/20/1491/003 EU/1/20/1491/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 grudnia 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 listopada 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.