Flebogamma DIF
Roztwór do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Instituto grifols, s.a.
Flebogamma DIF
Opakowania i refundacja
Dawka 50 mg/ml
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. 50 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 100 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 400 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 10 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 200 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 100 mg/ml
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. 100 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 200 ml | Pełna odpłatność |
| 1 fiol. 50 ml | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Immunoglobulina ludzka normalna (IVIg)
Jeden ml roztworu zawiera: Immunoglobulina ludzka normalna………………50 mg (co najmniej 97% stanowi IgG)
Każda fiolka 10 ml zawiera: 0,5 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka 50 ml zawiera: 2,5 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka 100 ml zawiera: 5 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka 200 ml zawiera: 10 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka 400 ml zawiera: 20 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej
Rozkład podklas IgG wynosi (wartości przybliżone): IgG1 66,6% IgG2 28,5% IgG3 2,7% IgG4 2,2%
Minimalny poziom IgG przeciw odrze wynosi 4,5 IU/ml.
Maksymalna zawartość IgA to 50 mikrogramów/ml.
Produkt leczniczy wytworzony z osocza ludzkiego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Jeden ml roztworu zawiera 50 mg D-sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do infuzji
Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty.
Flebogamma DIF to roztwór izotoniczny, którego osmolarność wynosi od 240 do 370 mOsm/kg
Leczenie substytucyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży (2 – 18 lat) w:
- pierwotnych niedoborach odporności (ang. primary immunodeficiency syndromes, PID), w których występują zaburzenia wytwarzania przeciwciał
- wtórnych niedoborach odporności (ang. secondary immunodeficiencies, SID) u pacjentów, u których występują ciężkie lub nawracające zakażenia, leczenie przeciwdrobnoustrojowe jest
nieskuteczne oraz obserwuje się potwierdzone niepowodzenie wytworzenia swoistych przeciwciał (ang. proven specific antibody failure, PSAF)* albo miano IgG w surowicy wynosi < 4 g/l
- PSAF = niepowodzenie uzyskania co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał IgG po podaniu szczepionek przeciwko pneumokokom zawierających antygeny polisacharydowe i polipeptydowe.
Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę u podatnych osób dorosłych, dzieci i młodzieży (2 – 18 lat), u których czynna immunizacja jest przeciwwskazana lub niezalecana.
Należy również wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące dożylnego podawania ludzkich immunoglobulin w profilaktyce przed- i poekspozycyjnej oraz czynnej immunizacji przeciw odrze.
Leczenie immunomodulacyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży (2 – 18 lat) w:
- immunologicznej plamicy małopłytkowej (ITP) u pacjentów o dużym ryzyku krwawienia lub przed zabiegiem operacyjnym, kiedy niezbędna jest korekcja liczby płytek
- zespole Guillaina-Barrégo
- choroba Kawasakiego (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym; patrz punkt 4.2)
- przewlekłej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej (ang. chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)
- wieloogniskowej neuropatii ruchowej (ang. multifocal motor neuropathy, MMN).
Rozpoczęcie i monitorowanie leczenia IVIG powinno odbywać się pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń układu odpornościowego.
Dawkowanie
Dawki i schemat dawkowania zależą od wskazań.
Może być konieczne dostosowanie dawek, indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od uzyskanych efektów klinicznych. Może być konieczne dostosowanie dawki obliczonej na podstawie masy ciała u pacjentów z niedowagą lub nadwagą.
Następujące schematy dawkowania podano jako wskazówkę.
Leczenie substytucyjne zespołów pierwotnych niedoborów odporności
Należy zastosować taki schemat dawkowania, aby osiągnąć stały progowy poziom IgG (poziom przed podaniem kolejnej dawki) nie niższy niż 6 g/l lub mieszczący się w zakresie wartości prawidłowych odpowiednich dla danej grupy wiekowej. Uzyskanie stanu równowagi farmakokinetycznej może wymagać od 3 do 6 miesięcy leczenia (poziom IgG w stanie stacjonarnym). Zalecana do podania jednorazowa dawka początkowa powinna wynosić od 0,4–0,8 g/kg masy ciała, a podawane dawki podtrzymujące nie powinny być mniejsze niż 0,2 g/kg w odstępach od 3 do 4 tygodni.
Dawka niezbędna do uzyskania poziomu progowego IgG 6 g/l wynosi od 0,2–0,8 g/kg/miesiąc. Odstęp pomiędzy dawkami w okresie stanu równowagi może wynosić od 3 do 4 tygodni.
Niezbędne jest oznaczanie poziomów progowych IgG celem dostosowania dawek w zależności od częstości występowania zakażeń bakteryjnych. W celu redukcji częstości występowania zakażeń może być konieczne zwiększenie dawki i podwyższenie poziomu progowego.
Leczenie substytucyjne wtórnych niedoborów odporności (według definicji w punkcie 4.1)
Zalecana dawka wynosi 0,2–0,4 g/kg masy ciała podawana co 3 do 4 tygodni.
Niezbędne jest oznaczanie poziomów progowych IgG celem dostosowania dawek w zależności od częstości występowania zakażeń. W razie konieczności dawkę należy dostosować, aby uzyskać optymalną ochronę przed zakażeniami. U pacjentów z utrzymującym się zakażeniem może być konieczne zwiększenie dawki. Zmniejszenie dawki można rozważyć, gdy pacjent pozostaje wolny od zakażeń.
Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę
Profilaktyka poekspozycyjna W przypadku ekspozycji podatnego pacjenta na odrę, dawka 0,4 g/kg mc., podana możliwie jak najszybciej i w ciągu 6 dni od ekspozycji, powinna zapewnić poziom przeciwciał przeciw odrze w surowicy > 240 mIU/ml przez co najmniej 2 tygodnie. Poziom przeciwciał w surowicy należy sprawdzić po 2 tygodniach i udokumentować. Aby utrzymać poziom w surowicy > 240 mIU/ml, konieczne może być podanie kolejnej dawki 0,4 g/kg mc., którą można ewentualnie powtórzyć raz po 2 tygodniach.
W przypadku ekspozycji na odrę pacjenta z PID/SID, który regularnie otrzymuje infuzje IVIg, należy rozważyć podanie dodatkowej dawki IVIG możliwie jak najszybciej i w ciągu 6 dni od ekspozycji. Dawka 0,4 g/kg powinna zapewnić poziom przeciwciał przeciw odrze w surowicy > 240 mIU/ml przez co najmniej 2 tygodnie.
Profilaktyka przedekspozycyjna W przypadku ryzyka ekspozycji na odrę w przyszłości u pacjenta z PID/SID, który otrzymuje dawkę podtrzymującą IVIG mniejszą niż 0,53 g/kg co 3 do 4 tygodni, dawkę tę należy zwiększyć raz do 0,53 g/kg. Powinno to zapewnić poziom przeciwciał przeciwko odrze w surowicy wynoszący > 240 mIU/ml przez co najmniej 22 dni po infuzji.
Leczenie immunomodulujące:
Immunologiczna plamica małopłytkowa
Stosuje się alternatywnie dwa schematy leczenia:
- w 1. dniu 0,8–1 g/kg masy ciała; dawkę można w razie konieczności powtórzyć raz w ciągu 3 dni
- 0,4 g/kg masy ciała codziennie przez 2 do 5 dni. W przypadku nawrotu, leczenie można powtórzyć.
Zespół Guillaina-Barrégo 0,4 g/kg masy ciała dziennie przez 5 dni (możliwe powtórzenie dawki w przypadku nawrotu).
Choroba Kawasakiego
Zaleca się podawanie 2,0 g/kg masy ciała w dawce jednorazowej. Pacjenci powinni jednocześnie otrzymywać kwas acetylosalicylowy.
Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (ang. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)
Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała podzielone między 2–5 kolejnych dni. Dawki podtrzymujące: 1 g/kg masy ciała przez 1–2 kolejnych dni co 3 tygodnie. Efekt leczenia należy oceniać po każdym cyklu. W przypadku braku widocznego efektu leczenia po 6 miesiącach leczenie należy przerwać. Jeśli leczenie jest skuteczne, o prowadzeniu lub nieprowadzeniu długotrwałego leczenia powinien zadecydować lekarz na podstawie występowania i utrzymywania się odpowiedzi pacjenta na leczenie. Może być konieczne dostosowanie wielkości dawek i odstępów między dawkami do indywidualnego przebiegu choroby.
Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN)
Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała podzielone między 2–5 kolejnych dni. Dawka podtrzymująca: 1 g/kg masy ciała co 2–4 tygodnie lub 2 g/kg masy ciała co 4–8 tygodni. Efekt leczenia należy oceniać po każdym cyklu. W przypadku braku widocznego efektu leczenia po 6 miesiącach leczenie należy przerwać. Jeśli leczenie jest skuteczne, o prowadzeniu lub nieprowadzeniu długotrwałego leczenia powinien zadecydować lekarz na podstawie występowania i utrzymywania się odpowiedzi pacjenta na leczenie. Może być konieczne dostosowanie wielkości dawek i odstępów między dawkami do indywidualnego przebiegu choroby.
Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli:
| Wskazanie | Dawka | Odstępy między infuzjami |
|---|---|---|
| Leczenie substytucyjne: | ||
| Pierwotne niedobory odporności | Dawka początkowa: 0,4–0,8 g/kg masy ciała Dawka podtrzymująca: 0,2–0,8 g/kg masy ciała | co 3–4 tygodnie |
| Wtórne niedobory odporności (według definicji w punkcie 4.1) | 0,2–0,4 g/kg masy ciała | co 3–4 tygodnie |
| Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę: | ||
| Profilaktyka poekspozycyjna u podatnych pacjentów | 0,4 g/kg | Możliwie jak najszybciej, w ciągu 6 dni, ewentualnie powtórzyć raz po 2 tygodniach, aby utrzymać poziom przeciwciał przeciwko odrze w surowicy > 240 mIU/ml |
| Profilaktyka poekspozycyjna u pacjentów z PID/SID | 0,4 g/kg | Dodatkowa dawka podana w ciągu 6 dni od ekspozycji jako uzupełnienie dawki podtrzymującej |
| Profilaktyka przedekspozycyjna u pacjentów z PID/SID | 0,53 g/kg | W przypadku gdy pacjent otrzymuje dawkę podtrzymującą mniejszą niż 0,53 g/kg mc. co 3-4 tygodnie, dawkę należy jednorazowo zwiększyć do co najmniej 0,53 g/kg mc. |
| Wskazanie | Dawka | Odstępy między infuzjami |
| Leczenie immunomodulujące: | ||
| Pierwotna immunologiczna plamica małopłytkowa | 0,8–1 g/kg masy ciała lub 0,4 g/kg masy ciała na dobę | pierwszego dnia; w razie potrzeby powtórzyć dawkę w ciągu 3 dni przez 2–5 dni |
| Zespół Guillaina-Barrégo | 0,4 g/kg masy ciała na dobę | przez 5 dni |
| Choroba Kawasakiego | 2 g/kg masy ciała | jednorazowo w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym |
| Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna (CIDP) | Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała Dawka podtrzymująca: 1 g/kg masy ciała | w dawkach podzielonych przez 2–5 dni co 3 tygodnie w dawkach podzielonych przez 1–2 dni |
| Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN) | Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała Dawka podtrzymująca: 1 g/kg masy ciała lub 2 g/kg masy ciała | w dawkach podzielonych przez 2–5 kolejnych dni co 2–4 tygodnie co 4–8 tygodni w dawkach podzielonych przez 2–5 dni |
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Flebogamma DIF 50 mg/ml jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci w wieku 0 do 2 lat (patrz punkt 4.3).
Dawkowanie u dzieci i młodzieży (2–18 lat), nie różni się od dawkowania u dorosłych, we wszystkich wskazaniach polega na przeliczaniu na masę ciała i należy je dostosowywać do odpowiedzi klinicznej.
Zaburzenia czynności wątroby Brak dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki.
Zaburzenia czynności nerek Nie należy dostosowywać dawki, chyba że jest to uzasadnione klinicznie, patrz punkt 4.4.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie należy dostosowywać dawki, chyba że jest to uzasadnione klinicznie, patrz punkt 4.4.
Sposób podawania
Podanie dożylne. Produkt Flebogamma DIF 50 mg/ml należy podawać w infuzji dożylnej dożylnie przez pierwsze 30 minut z szybkością 0,01–0,02 ml/kg masy ciała na minutę. Patrz punkt 4.4. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać infuzję. Jeśli infuzja tej dawki jest dobrze tolerowana, szybkość można stopniowo zwiększyć maksymalnie do 0,1 ml/kg/min.
Nadwrażliwość na substancję czynną (ludzkie immunoglobuliny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkty 4.4 i 6.1).
Wrodzona nietolerancja fruktozy (patrz punkt 4.4). U niemowląt i małych dzieci (w wieku 0–2 lat), u których wrodzona nietolerancja fruktozy może być jeszcze niezdiagnozowana i groźna dla życia, nie wolno stosować tego produktu leczniczego.
Pacjenci z wybiórczym niedoborem IgA, u których powstały przeciwciała przeciw IgA, gdyż podanie produktu zawierającego IgA może prowadzić do anafilaksji.
Sorbitol
Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI, ang. Hereditary fructose intolerance) nie mogą przyjmować tego produktu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Niemowlęta i małe dzieci (poniżej 2. roku życia) mogą jeszcze nie mieć zdiagnozowanej dziedzicznej nietolerancji fruktozy (HFI). Leki (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i powinny być przeciwwskazane w tej populacji, chyba że istnieje wyjątkowa potrzeba kliniczna lub brak jest dostępnej alternatywy leczenia.
Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta powinna być zebrana szczegółowa historia dotycząca symptomów HFI.
Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.
Środki ostrożności podczas stosowania Potencjalnych komplikacji można zwykle uniknąć zapewniając pacjentom:
- wykluczenie nadwrażliwości na ludzką immunoglobulinę, podając pierwszą infuzję powoli z początkową prędkością 0,01–0,02 ml/kg masy ciała/min
- uważnie obserwując pacjenta w trakcie infuzji pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, którym ludzką immunoglobulinę podaje się po raz pierwszy, którym zmieniono podawany wcześniej produkt IVIg na inny oraz pacjenci, którym immunoglobulina podawana jest po długiej przerwie. Tę grupę pacjentów należy obserwować w kontrolowanych warunkach opieki zdrowotnej podczas pierwszej infuzji i przez pierwszą godzinę po infuzji, w kierunku wykrycia objawów potencjalnych działań niepożądanych i natychmiastowego wdrożenia leczenia w przypadku wystąpienia problemów. Pozostali pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 20 minut po podaniu produktu.
U wszystkich pacjentów podawanie IVIg wymaga:
- odpowiedniego nawodnienia pacjenta przed rozpoczęciem infuzji IVIg
- monitorowania diurezy
- monitorowania poziomu kreatyniny w surowicy
- unikania równoczesnego stosowania diuretyków pętlowych (patrz punkt 4.5).
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania infuzji lub przerwać infuzję. Sposób postępowania zależy od rodzaju i nasilenia działań niepożądanych.
Reakcje związane z infuzją Niektóre działania niepożądane w postaci bólów głowy, zaczerwienienia skóry, dreszczy, bólów mięśniowych, świstów, tachykardii, bólu w dolnej części pleców, nudności, niedociśnienia itp. mogą być spowodowane szybkością infuzji. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2. Przez cały okres infuzji pacjent powinien być poddany dokładnej obserwacji w kierunku pojawienia się jakichkolwiek działań niepożądanych.
Działania niepożądane mogą pojawić się częściej:
- u pacjentów, którym ludzką immunoglobulinę normalną podaje się po raz pierwszy lub, w rzadkich przypadkach, kiedy zmieniono podawany wcześniej produkt leczniczy zawierający ludzką immunoglobulinę normalną na inny, oraz u pacjentów, u których podaje się kolejną infuzję po długiej przerwie;
- u pacjentów z czynnym zakażeniem lub przewlekłym stanem zapalnym.
Nadwrażliwość
Reakcje nadwrażliwości występują rzadko.
Anafilaksja może wystąpić u pacjentów:
- z niewykrywalnymi immunoglobulinami IgA, u których występują przeciwciała przeciw IgA;
- którzy wcześniej tolerowali leczenie ludzką immunoglobuliną normalną.
W przypadku wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia wstrząsu.
Stany zakrzepowo-zatorowe
Istnieją dowody kliniczne na związek pomiędzy podawaniem IVIg i przypadkami epizodów zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał serca, epizodów naczyniowo-mózgowych (łącznie z udarem mózgu), zatorowości płucnej lub głębokiej zakrzepicy żylnej. Uważa się, iż w/w zdarzenia wynikają ze wzrostu lepkości krwi pojawiającego się po podaniu dużych dawek immunoglobuliny pacjentom z grup ryzyka. Należy zachować ostrożność zalecając podawanie IVIg pacjentom z otyłością, pacjentom, u których istnieją czynniki sprzyjające stanom zakrzepowo-zatorowym (takie jak podeszły wieku, nadciśnienie, cukrzyca, choroba naczyniowa lub stany zakrzepowe w wywiadzie, nabyta lub wrodzona trombofilią, długie unieruchomienie, ciężka hipowolemia, choroby, w przebiegu których wzrasta lepkość krwi).
Pacjentom, u których istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych, IVIg należy podawać w najmniejszej zalecanej dawce i z minimalną prędkością wlewu.
Ostra niewydolność nerek
Zanotowano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych IVIg. U większości z nich wykryto czynniki ryzyka tych zaburzeń, takie jak: istniejąca wcześniej niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, równoczesne przyjmowanie leków o właściwościach nefrotoksycznych lub wiek pacjenta powyżej 65 lat.
Przed infuzją IVIg należy ocenić parametry nerkowe, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono możliwe podwyższone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Pomiary te należy następie powtarzać w odpowiednich odstępach czasu. W przypadku pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, IVIg należy podawać z minimalną szybkością i w możliwie najmniejszej dawce. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek należy rozważyć przerwanie podawania IVIg.
W ogólnej liczbie przypadków zaburzeń funkcji nerek i ostrej niewydolności nerek po zastosowaniu różnych produktów immunoglobulin, które zawierały różne substancje pomocnicze (takie jak sacharoza, glukoza lub maltoza), udział tych, które wystąpiły po zastosowaniu immunoglobulin zawierających jako stabilizator sacharozę, był nieproporcjonalnie większy. Dlatego u pacjentów z grup ryzyka należy rozważyć stosowanie IVIg niezawierających tych substancji pomocniczych. Flebogamma DIF nie zawiera sacharozy, maltozy lub glukozy.
Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ang. aseptic meningitis syndrome, AMS)
Podczas leczenia IVIg obserwowano występowanie AMS. Zespół objawów występuje zwykle po kilku godzinach do 2 dni od podania IVIg. W tych przypadkach badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) często wykazują podwyższoną pleocytozę do kilku tysięcy komórek na mm3 z przewagą granulocytów oraz wzrost poziom białka do kilkuset mg/dl. AMS może występować z większą częstością podczas leczenia dużymi dawkami IVIg (2 g/kg masy ciała).
U pacjentów z tym objawami przedmiotowymi i podmiotowymi należy przeprowadzić pełne badanie neurologiczne, w tym badania płynu mózgowo-rdzeniowego, w celu wykluczenia innych przyczyn zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
W ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia IVIg następowała remisja AMS i ustąpienie objawów bez żadnych następstw.
Niedokrwistość hemolityczna
Produkty zawierające IVIg mogą zawierać przeciwciała grup krwi, które mogą działać jak hemolizyny indukując reakcje przeciwciał z erytrocytami i w konsekwencji powodując dodatnią reakcję antyglobulinową (test Coombsa) i w rzadkich przypadkach hemolizę. Podczas leczenia IVIg, wskutek zwiększonej sekwestracji erytrocytów może wystąpić anemia hemolityczna. Dlatego, pacjenci otrzymujący IVIg powinni być również poddani obserwacji w kierunku pojawienia się objawów hemolizy (patrz punkt 4.8).
Neutropenia/leukopenia
Po leczeniu z zastosowaniem IVIg zgłaszano przejściowe zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i (lub) epizody neutropenii, niekiedy ciężkie. Zwykle występują one w ciągu kilku godzin lub dni po podaniu IVIg i samoistnie ustępują w okresie 7–14 dni.
Ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (ang. transfusion-related acute lung injury, TRALI)
U pacjentów otrzymujących IVIg zgłaszano przypadki ostrego niekardiogennego obrzęku płuc (ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc [TRALI]). Charakterystycznymi objawami TRALI są: ciężka hipoksja, duszność, przyspieszony oddech, sinica, gorączka i niedociśnienie. Objawy TRALI zwykle występują w trakcie infuzji lub w ciągu 6 godzin po jej wykonaniu, często przed upływem 1–2 godzin. Dlatego pacjentów otrzymujących IVIg należy monitorować w kierunku działań niepożądanych ze strony płuc, a w przypadku ich wystąpienia infuzję IVIg należy natychmiast przerwać. TRALI to stan potencjalnie zagrażający życiu, wymagający natychmiastowego leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej.
Wpływ na wyniki testów serologicznych
Po podaniu immunoglobuliny może nastąpić przejściowy wzrost poziomu różnych przeniesionych biernie przeciwciał we krwi pacjenta, co może powodować fałszywie dodatnie wyniki testów serologicznych.
Biernie przeniesione przeciwciała przeciwko antygenom erytrocytów np. A, B, D mogą zaburzać wyniki testów serologicznych z antygenami krwinek czerwonych, w tym bezpośredniego testu antyglobulinowego (test Coombsa).
Czynniki zakaźne
Standardowe środki ostrożności stosowane w celu uniknięcia potencjalnych zakażeń wynikających z podawania produktów krwiopochodnych obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe indywidualnych donacji krwi i puli osocza w kierunku specyficznych markerów chorób zakaźnych oraz stosowanie skutecznych procedur inaktywacji/usuwania wirusów w procesie produkcji. Pomimo zastosowania powyższych środków ostrożności, kiedy podawane są produkty krwiopochodne nie można całkowicie wykluczyć ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych, w tym nieznanych dotychczas wirusów lub innych patogenów.
Podejmowane środki ostrożności uważane są za skuteczne w stosunku do osłonkowych wirusów takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) oraz wirusów bezosłonkowych takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (ang. hepatitis A virus, HAV) i parwowirus B19.
Dostępne dane kliniczne potwierdzają brak możliwości przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19 wraz z immunoglobulinami, a ponadto uważa się, że obecność przeciwciał w produktach immunoglobulin w istotny sposób podnosi dodatkowo bezpieczeństwo wirusologiczne produktów leczniczych.
Stanowczo zaleca się każdorazowe odnotowywanie nazwy i numeru serii stosowanego produktu Flebogamma DIF w celu zapewnienia możliwości przypisania produktu leczniczego o danej nazwie i serii do leczonego nim pacjenta.
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 7,35 mg sodu na 100 ml, co odpowiada 0,37% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
Dzieci i młodzież
Zaleca się kontrolowanie parametrów życiowych u dzieci i młodzieży podczas podawania produktu Flebogamma DIF.
Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy
Podanie immunoglobulin może osłabić w okresie od 6 tygodni do 3 miesięcy skuteczność szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy takie jak wirus odry, różyczki, świnki i ospy wietrznej. Po podaniu produktu leczniczego szczepienie z zastosowaniem szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy może być wykonane po upływie okresu 3 miesięcy. W przypadku szczepienia przeciwko odrze osłabiona skuteczność szczepienia może utrzymywać się do roku, dlatego zaleca się oznaczenie miana przeciwciał przeciwko wirusowi odry.
Diuretyki pętlowe Należy unikać równoczesnego stosowania diuretyków pętlowych.
Dzieci i młodzież
U dzieci należy spodziewać się wystąpienia tych samych interakcji jak te, które występują u dorosłych.
Ciąża
Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży nie zostało ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych i z tego względu produkt można stosować w okresie ciąży wyłącznie z zachowaniem ostrożności. Wykazano, że produkty zawierające IVIg mogą przechodzić przez łożysko, co występuje w największym nasileniu w trzecim trymestrze ciąży.
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu immunoglobulin nie wskazuje na to, że należy spodziewać się negatywnego wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży, rozwój płodu i noworodka.
Karmienie piersią
Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią nie zostało ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych i z tego względu produkt można stosować w okresie karmienia piersią wyłącznie z zachowaniem ostrożności. Immunoglobuliny przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy się spodziewać ujemnego wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią.
Płodność
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu immunoglobulin nie wskazuje na to, że należy spodziewać się negatywnego wpływu produktu na płodność.
Niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, związane z podawaniem produktu Flebogamma DIF mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych działań niepożądanych.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do działań niepożądanych wywoływanych przez ludzkie immunoglobuliny normalne należą (w malejącej częstości; patrz także punkt 4.4):
- dreszcze, ból i zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, bóle stawów, spadek ciśnienia, tętniczego umiarkowany ból pleców;
- odwracalne reakcje hemolityczne, w szczególności u pacjentów z grupami krwi A, B i AB oraz (rzadko) anemia hemolityczna wymagająca przetoczenia krwi;
- (rzadko) nagły spadek ciśnienia tętniczego, a w odosobnionych przypadkach wstrząs anafilaktyczny, nawet wtedy, gdy nie było objawów nadwrażliwości po podaniu poprzednich dawek;
- (rzadko) przejściowe reakcje skórne (w tym toczeń rumieniowaty skórny — częstość nieznana);
- (bardzo rzadko) stany zakrzepowo-zatorowe, takie jak: zawał serca, udar, zator płucny, głęboka zakrzepica żylna;
- przypadki odwracalnego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych;
- przypadki wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) występowanie ostrej niewydolności nerek;
- przypadki ostrego poprzetoczeniowego uszkodzenia płuc (TRALI).
Informacje na temat zabezpieczenia przed przeniesieniem czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych
Tabela zamieszczona poniżej obejmuje działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów narządowych (SOC) i zalecaną terminologią MedDRA.
Częstość występowania każdego z działań niepożądanych oceniano według następujących kryteriów:
- bardzo często (≥ 1/10)
- często (≥ 1/100 do < 1/10)
- niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)
- rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- bardzo rzadko (< 1/10 000)
- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Źródło danych na temat bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych i badaniach bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu na łącznej grupie 128 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Flebogamma DIF 50 mg/ml (w sumie 1318 infuzji)
| System klasyfikacji narządowej (SOC) wg MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania w przeliczeniu na pacjenta | Częstość występowania w przeliczeniu na infuzję |
|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie nosa i gardła | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | Rzadko |
| Zaburzenia psychiczne | Nietypowe zachowanie | Niezbyt często | Rzadko |
| Zaburzenia układu nerwowego | Migrena | Niezbyt często | Rzadko |
| Bóle głowy | Bardzo często | Często | |
| Zawroty głowy | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia serca | Tachykardia | Często | Często |
| Zaburzenie układu sercowo naczyniowego | Niezbyt często | Rzadko | |
| Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnienie | Często | Niezbyt często |
| Nadciśnienie rozkurczowe | Często | Niezbyt często | |
| Nadciśnienie skurczowe | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Niedociśnienie | Często | Często | |
| Niedociśnienie rozkurczowe | Często | Często | |
| Niestabilne ciśnienie tętnicze | Niezbyt często | Rzadko | |
| Zaczerwienienie skóry | Niezbyt często | Rzadko | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zapalenie oskrzeli | Często | Niezbyt często |
| Duszność | Niezbyt często | Rzadko | |
| Astma | Niezbyt często | Rzadko | |
| Krwawienie z nosa | Niezbyt często | Rzadko | |
| Mokry kaszel | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Kaszel | Niezbyt często | Rzadko | |
| Świsty | Często | Niezbyt często | |
| Ból krtani | Niezbyt często | Rzadko | |
| Uczucie dyskomfortu w jamie nosowej | Niezbyt często | Rzadko | |
| System klasyfikacji narządowej (SOC) wg MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania w przeliczeniu na pacjenta | Częstość występowania w przeliczeniu na infuzję |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | Niezbyt często |
| Wymioty | Często | Niezbyt często | |
| Bóle w górnej części brzucha | Często | Niezbyt często | |
| Bóle brzucha | Często | Niezbyt często | |
| Nudności | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka ze świądem | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Kontaktowe zapalenie skóry | Niezbyt często | Rzadko | |
| Pokrzywka | Często | Niezbyt często | |
| Świąd | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Wysypka | Niezbyt często | Rzadko | |
| Nadmierna potliwość | Niezbyt często | Rzadko | |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle stawów | Często | Niezbyt często |
| Bóle mięśniowe | Często | Niezbyt często | |
| Ból pleców | Często | Niezbyt często | |
| Bóle szyi | Niezbyt często | Rzadko | |
| Bóle kończyn | Niezbyt często | Rzadko | |
| Kurcze mięśni | Niezbyt często | Rzadko | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zatrzymanie moczu | Niezbyt często | Rzadko |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka | Bardzo często | Często |
| Ból w klatce piersiowej | Niezbyt często | Rzadko | |
| Obrzęki obwodowe | Niezbyt często | Rzadko | |
| Dreszcze | Często | Niezbyt często | |
| Silne dreszcze połączone z uczuciem zimna | Często | Niezbyt często | |
| Ból | Często | Niezbyt często | |
| Astenia | Niezbyt często | Rzadko | |
| Reakcja w miejscu wstrzyknięcia | Często | Niezbyt często | |
| Rumień w miejscu infuzji | Niezbyt często | Rzadko | |
| Wynaczynienie w miejscu infuzji | Niezbyt często | Rzadko | |
| Świąd w miejscu wstrzyknięcia | Niezbyt często | Rzadko | |
| Zapalenie w miejscu infuzji | Niezbyt często | Rzadko | |
| Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia | Niezbyt często | Rzadko | |
| Ból w miejscu infuzji | Niezbyt często | Rzadko | |
| Ból w miejscu wstrzyknięcia | Niezbyt często | Rzadko | |
| Badania diagnostyczne | Podwyższone ciśnienie tętnicze | Niezbyt często | Rzadko |
| Podwyższone ciśnienie skurczowe | Często | Niezbyt często | |
| Obniżone ciśnienie skurczowe | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Podwyższona temperatura ciała | Często | Niezbyt często | |
| Podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej | Niezbyt często | Rzadko | |
| Dodatni test Coombsa | Często | Niezbyt często | |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Reakcja związana z infuzją | Niezbyt często | Niezbyt często |
Opis wybranych działań niepożądanych
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi po zatwierdzeniu do stosowania produktu w obydwu mocach, były: ból w klatce piersiowej, uderzenia gorąca, podwyższenie oraz obniżenie ciśnienia krwi, złe samopoczucie, duszność, nudności, wymioty, gorączka, ból pleców, ból głowy oraz dreszcze.
Dzieci i młodzież
Analizie poddano wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane podczas badań klinicznych u 29 dzieci (w wieku ≤ 17 lat) z pierwotnym niedoborem odporności. Zaobserwowano, że częstość występowania bólu głowy, gorączki, częstoskurczu oraz niedociśnienia była wyższa u dzieci, niż u dorosłych. Ocena parametrów życiowych u dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych nie wykazała istnienia żadnego schematu występowania istotnych klinicznie zmian.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
może prowadzić do przeciążenia płynami i wzrostu lepkości krwi, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, w tym niemowląt, pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z zaburzeniem czynności serca lub nerek (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Jakkolwiek nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu Flebogamma DIF w tej populacji, to należy spodziewać się, że podobnie jak u dorosłych przedawkowanie każdych produktów immunoglobulin dożylnych może prowadzić do przeciążenia płynami i wzrostu lepkości krwi.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny: immunoglobuliny, ludzka immunoglobulina normalna do stosowania dożylnego, kod ATC: J06BA02.
Immunoglobulina ludzka normalna zawiera głównie immunoglobulinę G (IgG) o szerokim spektrum przeciwciał przeciwko różnym czynnikom zakaźnym.
Immunoglobulina ludzka normalna zawiera przeciwciała IgG obecne w normalnej ludzkiej populacji. Zazwyczaj jest produkowana z puli osocza od co najmniej 1000 dawców. Rozkład podklas IgG jest zbliżony do rozkładu w naturalnym osoczu ludzkim.
Odpowiednie dawki produktu leczniczego mogą w przypadku niskiego poziomu immunoglobuliny G w osoczu przywrócić jej normalną wartość.
Mechanizm działania w innych przypadkach niż leczenie substytucyjne nie został jeszcze w całości zbadany, lecz wiadomo, że obejmuje on modulację immunologiczną. W badaniach klinicznych u pacjentów z ITP uzyskano średni znamienny wzrost, ale nadal niższy od normy poziom ilości płytek (64 000/µl).
Przeprowadzono trzy badania kliniczne produktu Flebogamma DIF. Dwa w leczeniu substytucyjnym u pacjentów z pierwotnymi niedoborami immunologicznymi (jedno zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej 10 roku życia oraz drugie u dzieci w wieku od 2 do 16 lat) oraz drugie w leczeniu immunomodulacyjnym u pacjentów z idiopatyczną plamicą małopłytkową.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu dożylnym biodostępność immunoglobuliny ludzkiej normalnej w krążeniu jest natychmiastowa i całkowita.
Dystrybucja Proces dystrybucji pomiędzy osoczem a płynem zewnątrznaczyniowym przebiega relatywnie szybko doprowadzając po upływie od 3 do 5 dni do równowagi pomiędzy obszarami wewnątrz- i zewnątrznaczyniowymi.
Eliminacja Okres półtrwania produktu Flebogamma DIF 50 mg/ml wynosi ok. 30–32 dni. Okres półtrwania może być różny u różnych pacjentów, zwłaszcza u tych z pierwotnym niedoborem odporności.
IgG oraz kompleksy IgG ulegają rozpadowi w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego.
Dzieci i młodzież
Nie należy spodziewać się różnic w parametrach farmakokinetycznych u dzieci w porównaniu z populacją ogólną.
Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę (patrz odniesienia)
Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę u podatnych pacjentów.
Flebogamma DIF 50 mg/ml spełnia minimalny próg specyfikacji siły działania przeciwciał przeciw odrze wynoszący 0,36 × standard określony przez centrum oceny i badań biologicznych FDA (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). Dawkowanie opiera się na obliczeniach farmakokinetycznych uwzględniających masę ciała, objętość krwi i okres półtrwania immunoglobulin. Obliczenia te przewidują:
- Miano w surowicy w dniu 13,5 = 270 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg). Zapewnia to margines bezpieczeństwa ponad dwukrotnie większy niż ochronne miano WHO wynoszące 120 mIU/ml
- Miano w surowicy po 22 dniach (T1/2) = 180 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg)
- Miano w surowicy po 22 dniach (T1/2) = 238,5 mIU/ml (dawka: 0,53 g/kg – profilaktyka przedekspozycyjna)
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności pojedynczej dawki przeprowadzono u szczurów i myszy. Brak przypadków śmierci w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych z podaniem Flebogamma DIF w dawkach do 2500 mg/kg masy ciała, oraz brak działań niepożądanych z istotnym wpływem na układ oddechowy, układ krążenia i centralny układ nerwowy badanych zwierząt przemawia za bezpieczeństwem stosowania produktu Flebogamma DIF.
Badania toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej oraz badania toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie mają znaczenia praktycznego z powodu indukcji przeciwciał i interferencji z przeciwciałami. Nie badano wpływu produktu leczniczego na układ immunologiczny noworodków.
6.1 Substancje pomocnicze
D-sorbitol Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie należy go także mieszać z żadnymi innymi produktami zawierającymi IVIg.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki po 10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml lub 400 ml (ze szkła typu II) z korkiem (z gumy chlorobutylowej).
Wielkość opakowania: 1 fiolka
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Przed podaniem ogrzać do temperatury pokojowej (nie wyższej niż 30 ºC).
Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie wolno używać roztworów mętnych lub zawierających cząstki stałe.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Hiszpania
8. Numer pozwolenia
EU/1/07/404/001-005
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2007
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 kwietnia 2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Immunoglobulina ludzka normalna (IVIg)
Jeden ml roztworu zawiera: Immunoglobulina ludzka normalna………………100 mg (co najmniej 97% stanowi IgG)
Każda fiolka 50 ml zawiera: 5 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka 100 ml zawiera: 10 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej Każda fiolka 200 ml zawiera: 20 g immunoglobuliny ludzkiej normalnej
Rozkład podklas IgG wynosi (wartości przybliżone): IgG1 66,6% IgG2 27,9% IgG3 3,0% IgG4 2,5%
Minimalny poziom IgG przeciw odrze wynosi 9 IU/ml.
Maksymalna zawartość IgA to 100 mikrogramów/ml.
Produkt leczniczy wytworzony z osocza ludzkiego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Jeden ml roztworu zawiera 50 mg D-sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do infuzji
Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty.
Flebogamma DIF to roztwór izotoniczny, którego osmolarność wynosi od 240 do 370 mOsm/kg
Leczenie substytucyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży (2–18 lat) w:
- pierwotnych niedoborach odporności (ang. primary immunodeficiency syndromes, PID), w których występują zaburzenia wytwarzania przeciwciał
- wtórnych niedoborach odporności (ang. secondary immunodeficiencies, SID) u pacjentów, u których występują ciężkie lub nawracające zakażenia, leczenie przeciwdrobnoustrojowe jest nieskuteczne oraz obserwuje się potwierdzone niepowodzenie wytworzenia swoistych
przeciwciał (ang. proven specific antibody failure, PSAF)* albo miano IgG w surowicy wynosi < 4 g/l
- PSAF = niepowodzenie uzyskania co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał IgG po podaniu szczepionek przeciwko pneumokokom zawierających antygeny polisacharydowe i polipeptydowe.
Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę u podatnych osób dorosłych, dzieci i młodzieży (2 – 18 lat), u których czynna immunizacja jest przeciwwskazana lub niezalecana.
Należy również wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące dożylnego podawania ludzkich immunoglobulin w profilaktyce przed- i poekspozycyjnej oraz czynnej immunizacji przeciw odrze.
Leczenie immunomodulacyjne u dorosłych, dzieci i młodzieży (2–18 lat) w:
- immunologicznej plamicy małopłytkowej (ITP) u pacjentów o dużym ryzyku krwawienia lub przed zabiegiem operacyjnym, kiedy niezbędna jest korekcja liczby płytek
- zespole Guillaina-Barrégo
- choroba Kawasakiego (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym; patrz punkt 4.2)
- przewlekłej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej (ang. chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)
- wieloogniskowej neuropatii ruchowej (ang. multifocal motor neuropathy, MMN).
Rozpoczęcie i monitorowanie leczenia IVIG powinno odbywać się pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń układu odpornościowego.
Dawkowanie
Dawki i schemat dawkowania zależą od wskazań.
Może być konieczne dostosowanie dawek, indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od uzyskanych efektów klinicznych. Może być konieczne dostosowanie dawki obliczonej na podstawie masy ciała u pacjentów z niedowagą lub nadwagą.
Następujące schematy dawkowania podano jako wskazówkę.
Leczenie substytucyjne zespołów pierwotnych niedoborów odporności
Należy zastosować taki schemat dawkowania, aby osiągnąć stały progowy poziom IgG (poziom przed podaniem kolejnej dawki) nie niższy niż 6 g/l lub mieszczący się w zakresie wartości prawidłowych odpowiednich dla danej grupy wiekowej. Uzyskanie stanu równowagi farmakokinetycznej może wymagać od 3 do 6 miesięcy leczenia (poziom IgG w stanie stacjonarnym). Zalecana do podania jednorazowa dawka początkowa powinna wynosić od 0,4–0,8 g/kg masy ciała, a podawane dawki podtrzymujące nie powinny być mniejsze niż 0,2 g/kg w odstępach od 3 do 4 tygodni.
Dawka niezbędna do uzyskania poziomu progowego IgG 6 g/l wynosi od 0,2–0,8 g/kg/miesiąc. Odstęp pomiędzy dawkami w okresie stanu równowagi może wynosić od 3 do 4 tygodni.
Niezbędne jest oznaczanie poziomów progowych IgG celem dostosowania dawek w zależności od częstości występowania zakażeń bakteryjnych. W celu redukcji częstości występowania zakażeń może być konieczne zwiększenie dawki i podwyższenie poziomu progowego.
Leczenie substytucyjne wtórnych niedoborów odporności (według definicji w punkcie 4.1)
Zalecana dawka wynosi 0,2–0,4 g/kg masy ciała podawana co 3 do 4 tygodni.
Niezbędne jest oznaczanie poziomów progowych IgG celem dostosowania dawek w zależności od częstości występowania zakażeń. W razie konieczności dawkę należy dostosować, aby uzyskać optymalną ochronę przed zakażeniami. U pacjentów z utrzymującym się zakażeniem może być konieczne zwiększenie dawki. Zmniejszenie dawki można rozważyć, gdy pacjent pozostaje wolny od zakażeń.
Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę
Profilaktyka poekspozycyjna W przypadku ekspozycji podatnego pacjenta na odrę, dawka 0,4 g/kg mc., podana możliwie jak najszybciej i w ciągu 6 dni od ekspozycji, powinna zapewnić poziom przeciwciał przeciw odrze w surowicy > 240 mIU/ml przez co najmniej 2 tygodnie. Poziom przeciwciał w surowicy należy sprawdzić po 2 tygodniach i udokumentować. Aby utrzymać poziom w surowicy > 240 mIU/ml, konieczne może być podanie kolejnej dawki 0,4 g/kg mc., którą można ewentualnie powtórzyć raz po 2 tygodniach.
W przypadku ekspozycji na odrę pacjenta z PID/SID, który regularnie otrzymuje infuzje IVIg, należy rozważyć podanie dodatkowej dawki IVIg możliwie jak najszybciej i w ciągu 6 dni od ekspozycji. Dawka 0,4 g/kg powinna zapewnić poziom przeciwciał przeciw odrze w surowicy > 240 mIU/ml przez co najmniej 2 tygodnie.
Profilaktyka przedekspozycyjna W przypadku ryzyka ekspozycji na odrę w przyszłości u pacjenta z PID/SID, który otrzymuje dawkę podtrzymującą IVIg mniejszą niż 0,53 g/kg co 3 do 4 tygodni, dawkę tę należy zwiększyć raz do 0,53 g/kg. Powinno to zapewnić poziom przeciwciał przeciwko odrze w surowicy wynoszący > 240 mIU/ml przez co najmniej 22 dni po infuzji.
Leczenie immunomodulujące:
Immunologiczna plamica małopłytkowa
Stosuje się alternatywnie dwa schematy leczenia:
- w 1. dniu 0,8–1 g/kg masy ciała; dawkę można w razie konieczności powtórzyć raz w ciągu 3 dni
- 0,4 g/kg masy ciała codziennie przez 2 do 5 dni.
W przypadku nawrotu leczenie można powtórzyć.
Zespół Guillaina-Barrégo 0,4 g/kg masy ciała dziennie przez 5 dni (możliwe powtórzenie dawki w przypadku nawrotu).
Choroba Kawasakiego
Zaleca się podawanie 2,0 g/kg masy ciała w dawce jednorazowej. Pacjenci powinni jednocześnie otrzymywać kwas acetylosalicylowy.
Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (ang. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)
Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała podzielone między 2–5 kolejnych dni. Dawki podtrzymujące: 1 g/kg masy ciała przez 1–2 kolejnych dni co 3 tygodnie.
Efekt leczenia należy oceniać po każdym cyklu. W przypadku braku widocznego efektu leczenia po 6 miesiącach leczenie należy przerwać. Jeśli leczenie jest skuteczne, o prowadzeniu lub nieprowadzeniu długotrwałego leczenia powinien zadecydować lekarz na podstawie występowania i utrzymywania się odpowiedzi pacjenta na leczenie. Może być konieczne dostosowanie wielkości dawek i odstępów między dawkami do indywidualnego przebiegu choroby.
Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN)
Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała podzielone między 2–5 kolejnych dni. Dawka podtrzymująca: 1 g/kg masy ciała co 2–4 tygodnie lub 2 g/kg masy ciała co 4–8 tygodni. Efekt leczenia należy oceniać po każdym cyklu. W przypadku braku widocznego efektu leczenia po 6 miesiącach leczenie należy przerwać. Jeśli leczenie jest skuteczne, o prowadzeniu lub nieprowadzeniu długotrwałego leczenia powinien zadecydować lekarz na podstawie występowania i utrzymywania się odpowiedzi pacjenta na leczenie. Może być konieczne dostosowanie wielkości dawek i odstępów między dawkami do indywidualnego przebiegu choroby.
Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli:
| Wskazanie | Dawka | Odstępy między infuzjami |
|---|---|---|
| Leczenie substytucyjne: | ||
| Pierwotne niedobory odporności | Dawka początkowa: 0,4–0,8 g/kg masy ciała Dawka podtrzymująca: 0,2–0,8 g/kg masy ciała | co 3–4 tygodnie |
| Wtórne niedobory odporności (według definicji w punkcie 4.1) | 0,2–0,4 g/kg masy ciała | co 3–4 tygodnie |
| Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę: | ||
| Profilaktyka poekspozycyjna u podatnych pacjentów | 0,4 g/kg | Możliwie jak najszybciej, w ciągu 6 dni, ewentualnie powtórzyć raz po 2 tygodniach, aby utrzymać poziom przeciwciał przeciwko odrze w surowicy > 240 mIU/ml |
| Profilaktyka poekspozycyjna u pacjentów z PID/SID | 0,4 g/kg | Dodatkowa dawka podana w ciągu 6 dni od ekspozycji jako uzupełnienie dawki podtrzymującej |
| Profilaktyka przedekspozycyjna u pacjentów z PID/SID | 0,53 g/kg | W przypadku gdy pacjent otrzymuje dawkę podtrzymującą mniejszą niż 0,53 g/kg mc. co 3-4 tygodnie, dawkę należy jednorazowo zwiększyć do co najmniej 0,53 g/kg mc. |
| Leczenie immunomodulujące: | ||
| Pierwotna immunologiczna plamica małopłytkowa | 0,8–1 g/kg masy ciała lub 0,4 g/kg masy ciała na dobę | pierwszego dnia; w razie potrzeby powtórzyć dawkę w ciągu 3 dni przez 2–5 dni |
| Wskazanie | Dawka | Odstępy między infuzjami |
| Zespół Guillaina-Barrégo | 0,4 g/kg masy ciała na dobę | przez 5 dni |
| Choroba Kawasakiego | 2 g/kg masy ciała | jednorazowo w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym |
| Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna (CIDP) | Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała Dawka podtrzymująca: 1 g/kg masy ciała | w dawkach podzielonych przez 2–5 dni co 3 tygodnie w dawkach podzielonych przez 1–2 dni |
| Wieloogniskowa neuropatia ruchowa (MMN) | Dawka początkowa: 2 g/kg masy ciała Dawka podtrzymująca: 1 g/kg masy ciała lub 2 g/kg masy ciała | w dawkach podzielonych przez 2–5 kolejnych dni co 2–4 tygodnie co 4–8 tygodni w dawkach podzielonych przez 2–5 dni |
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy Flebogamma DIF 100 mg/ml jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci w wieku 0 do 2 lat (patrz punkt 4.3).
Dawkowanie u dzieci i młodzieży (2–18 lat), nie różni się od dawkowania u dorosłych we wszystkich wskazaniach polega na przeliczaniu na masę ciała i należy je dostosowywać do odpowiedzi skuteczności klinicznej.
Zaburzenia czynności wątroby Brak dowodów wskazujących na konieczność dostosowania dawki.
Zaburzenia czynności nerek Nie należy dostosowywać dawki, chyba że jest to uzasadnione klinicznie, patrz punkt 4.4.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie należy dostosowywać dawki, chyba że jest to uzasadnione klinicznie, patrz punkt 4.4.
Sposób podawania
Podanie dożylne. Produkt Flebogamma DIF 100 mg/ml należy podawać w infuzji dożylnej dożylnie przez pierwsze 30 minut z szybkością 0,01 ml/kg masy ciała na minutę. Patrz punkt 4.4. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać infuzję. Jeśli infuzja tej dawki jest dobrze tolerowana, szybkość można zwiększyć przez następne 30 minut do 0,02 ml/kg/min. Następnie, gdy produkt jest nadal dobrze tolerowany, szybkość można zwiększyć przez kolejne 30 minut do 0,04 ml/kg/min. Przy dalszej dobrej tolerancji prędkość infuzji można zwiększać o dalsze 0,02 ml/kg/min w odstępach 30 minutowych do maksymalnie 0,08 ml/kg/min.
Z dostępnych doniesień wynika, że częstość występowania działań niepożądanych spowodowanych IVIg zależy od szybkości infuzji. Z tego powodu, początkowa prędkość infuzji powinna być wolna. Następnie, jeżeli nie występują działania niepożądane, szybkość infuzji można stopniowo zwiększać aż do uzyskania zalecanej szybkości maksymalnej. U pacjentów, u których występują działania niepożądane zaleca się zwolnienie szybkości infuzji do maksymalnej prędkości nie większej niż 0,04 ml/kg/min lub podawanie 5% roztworów IVIg (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość na substancję czynną (ludzkie immunoglobuliny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkty 4.4 i 6.1).
Wrodzona nietolerancja fruktozy (patrz punkt 4.4). U niemowląt i małych dzieci (w wieku 0–2 lat), u których wrodzona nietolerancja fruktozy może być jeszcze niezdiagnozowana i groźna dla życia, nie wolno stosować tego produktu leczniczego.
Pacjenci z wybiórczym niedoborem IgA, u których powstały przeciwciała przeciw IgA, gdyż podanie produktu zawierającego IgA może prowadzić do anafilaksji.
Sorbitol
Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI, ang. Hereditary fructose intolerance) nie mogą przyjmować tego produktu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Niemowlęta i małe dzieci (poniżej 2. roku życia) mogą jeszcze nie mieć zdiagnozowanej dziedzicznej nietolerancji fruktozy (HFI). Leki (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i powinny być przeciwwskazane w tej populacji, chyba że istnieje wyjątkowa potrzeba kliniczna lub brak jest dostępnej alternatywy leczenia.
Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta powinna być zebrana szczegółowa historia dotycząca symptomów HFI.
Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.
Środki ostrożności podczas stosowania Potencjalnych komplikacji można zwykle uniknąć zapewniając pacjentom:
- wykluczenie nadwrażliwości na ludzką immunoglobulinę, podając pierwszą infuzję powoli z początkową prędkością 0,01 ml/kg masy ciała/min;
- uważnie obserwując pacjenta w trakcie infuzji pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, którym ludzką immunoglobulinę podaje się po raz pierwszy, którym zmieniono podawany wcześniej produkt IVIg na inny oraz pacjenci, którym immunoglobulina podawana jest po długiej przerwie. Tę grupę pacjentów należy obserwować w kontrolowanych warunkach opieki zdrowotnej podczas pierwszej infuzji i przez pierwszą godzinę po infuzji, w kierunku wykrycia objawów potencjalnych działań niepożądanych i natychmiastowego wdrożenia leczenia w przypadku wystąpienia problemów. Pozostali pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 20 minut po podaniu produktu.
U wszystkich pacjentów podawanie IVIg wymaga:
- odpowiedniego nawodnienia pacjenta przed rozpoczęciem infuzji IVIg
- monitorowania diurezy
- monitorowania poziomu kreatyniny w surowicy
- unikania równoczesnego stosowania diuretyków pętlowych (patrz punkt 4.5).
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć szybkość podawania infuzji lub przerwać infuzję. Sposób postępowania zależy od rodzaju i nasilenia działań niepożądanych.
Reakcje związane z infuzją Niektóre działania niepożądane (np. bóle głowy, zaczerwienienie skóry, bóle mięśniowe, dreszcze, świsty, tachykardia, ból w dolnej części pleców, nudności i niedociśnienie) mogą być spowodowane szybkością infuzji. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2. Przez cały okres infuzji pacjent powinien być poddany dokładnej obserwacji w kierunku pojawienia się jakichkolwiek działań niepożądanych.
Działania niepożądane mogą pojawić się częściej:
- u pacjentów, którym ludzką immunoglobulinę normalną podaje się po raz pierwszy lub, w rzadkich przypadkach, kiedy zmieniono podawany wcześniej produkt leczniczy zawierający ludzką immunoglobulinę normalną na inny, oraz u pacjentów, u których podaje się kolejną infuzję po długiej przerwie;
- u pacjentów z czynnym zakażeniem lub przewlekłym stanem zapalnym.
Nadwrażliwość
Reakcje nadwrażliwości występują rzadko.
Anafilaksja może wystąpić u pacjentów:
- z niewykrywalnymi immunoglobulinami IgA, u których występują przeciwciała przeciw IgA;
- którzy wcześniej tolerowali leczenie ludzką immunoglobuliną normalną.
W przypadku wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia wstrząsu.
Stany zakrzepowo-zatorowe
Istnieją dowody kliniczne na związek pomiędzy podawaniem IVIg i przypadkami epizodów zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawał serca, epizodów naczyniowo-mózgowych (łącznie z udarem mózgu), zatorowości płucnej lub głębokiej zakrzepicy żylnej. Uważa się, iż w/w zdarzenia wynikają ze wzrostu lepkości krwi pojawiającego się po podaniu dużych dawek immunoglobuliny pacjentom z grup ryzyka. Należy zachować ostrożność zalecając podawanie IVIg pacjentom z otyłością, pacjentom, u których istnieją czynniki sprzyjające stanom zakrzepowo-zatorowym (takie jak podeszły wieku, nadciśnienie, cukrzyca, choroba naczyniowa lub stany zakrzepowe w wywiadzie, nabyta lub wrodzona trombofilią, długie unieruchomienie, ciężka hipowolemia, choroby, w przebiegu których wzrasta lepkość krwi).
Pacjentom, u których istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych, IVIg należy podawać w najmniejszej zalecanej dawce i z minimalną prędkością wlewu.
Ostra niewydolność nerek
Zanotowano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych IVIg. U większości z nich wykryto czynniki ryzyka tych zaburzeń, takie jak: istniejąca wcześniej niewydolność nerek, cukrzyca, hipowolemia, nadwaga, równoczesne przyjmowanie leków o właściwościach nefrotoksycznych lub wiek pacjenta powyżej 65 lat.
Przed infuzją IVIg należy ocenić parametry nerkowe, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono możliwe podwyższone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek. Pomiary te należy następie powtarzać w odpowiednich odstępach czasu. W przypadku pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, IVIg należy podawać z minimalną szybkością i w możliwie najmniejszej dawce. W przypadku wystąpienia niewydolności nerek należy rozważyć przerwanie podawania IVIg.
W ogólnej liczbie przypadków zaburzeń funkcji nerek i ostrej niewydolności nerek po zastosowaniu różnych produktów immunoglobulin, które zawierały różne substancje pomocnicze (takie jak sacharoza, glukoza lub maltoza), udział tych, które wystąpiły po zastosowaniu immunoglobulin zawierających jako stabilizator sacharozę, był nieproporcjonalnie większy. Dlatego u pacjentów z grup ryzyka należy rozważyć stosowanie IVIg niezawierających tych substancji pomocniczych. Flebogamma DIF nie zawiera sacharozy, maltozy lub glukozy.
Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (ang. aseptic meningitis syndrome, AMS)
Podczas leczenia IVIg obserwowano występowanie AMS. Zespół objawów występuje zwykle po kilku godzinach do 2 dni od podania IVIg. W tych przypadkach badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) często wykazują podwyższoną pleocytozę do kilku tysięcy komórek na mm3 z przewagą granulocytów oraz wzrost poziom białka do kilkuset mg/dl. AMS może występować z większą częstością podczas leczenia dużymi dawkami IVIg (2g/kg masy ciała).
U pacjentów z tym objawami przedmiotowymi i podmiotowymi należy przeprowadzić pełne badanie neurologiczne, w tym badania płynu mózgowo-rdzeniowego, w celu wykluczenia innych przyczyn zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
W ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia IVIg następowała remisja AMS i ustąpienie objawów bez żadnych następstw.
Niedokrwistość hemolityczna
Produkty zawierające IVIg mogą zawierać przeciwciała grup krwi, które mogą działać jak hemolizyny indukując reakcje przeciwciał z erytrocytami i w konsekwencji powodując dodatnią reakcję antyglobulinową (test Coombsa) i w rzadkich przypadkach hemolizę. Podczas leczenia IVIg, wskutek zwiększonej sekwestracji erytrocytów może wystąpić anemia hemolityczna. Dlatego, pacjenci otrzymujący IVIg powinni być również poddani obserwacji w kierunku pojawienia się objawów hemolizy (patrz punkt 4.8).
Neutropenia/leukopenia
Po leczeniu z zastosowaniem IVIg zgłaszano przejściowe zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i (lub) epizody neutropenii, niekiedy ciężkie. Zwykle występują one w ciągu kilku godzin lub dni po podaniu IVIg i samoistnie ustępują w okresie 7–14 dni.
Ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (ang. Transfusion Related Acute lung Injury, TRALI)
U pacjentów otrzymujących IVIg zgłaszano przypadki ostrego niekardiogennego obrzęku płuc [ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (TRALI)]. Charakterystycznymi objawami TRALI są: ciężka hipoksja, duszność, przyspieszony oddech, sinica, gorączka i niedociśnienie. Objawy TRALI zwykle występują w trakcie infuzji lub w ciągu 6 godzin po jej wykonaniu, często przed upływem 1–2 godzin. Dlatego pacjentów otrzymujących IVIg należy monitorować w kierunku działań niepożądanych ze strony płuc, a w przypadku ich wystąpienia infuzję IVIg należy natychmiast przerwać. TRALI to stan potencjalnie zagrażający życiu, wymagający natychmiastowego leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej.
Wpływ na wyniki testów serologicznych
Po podaniu immunoglobuliny może nastąpić przejściowy wzrost poziomu różnych przeniesionych biernie przeciwciał we krwi pacjenta, co może powodować fałszywie dodatnie wyniki testów serologicznych.
Biernie przeniesione przeciwciała przeciwko antygenom erytrocytów np. A, B, D mogą zaburzać wyniki testów serologicznych z antygenami krwinek czerwonych, w tym bezpośredniego testu antyglobulinowego (test Coombsa).
Czynniki zakaźne
Standardowe środki ostrożności stosowane w celu uniknięcia potencjalnych zakażeń wynikających z podawania produktów krwiopochodnych obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe indywidualnych donacji krwi i puli osocza w kierunku specyficznych markerów chorób zakaźnych oraz stosowanie skutecznych procedur inaktywacji/usuwania wirusów w procesie produkcji. Pomimo zastosowania powyższych środków ostrożności, kiedy podawane są produkty krwiopochodne nie można całkowicie wykluczyć ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych, w tym nieznanych dotychczas wirusów lub innych patogenów.
Podejmowane środki ostrożności uważane są za skuteczne w stosunku do osłonkowych wirusów takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus, HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) oraz wirusów bezosłonkowych takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (ang. hepatitis A virus, HAV) i parwowirus B19.
Dostępne dane kliniczne potwierdzają brak możliwości przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19 wraz z immunoglobulinami, a ponadto uważa się, że obecność przeciwciał w produktach immunoglobulin w istotny sposób podnosi dodatkowo bezpieczeństwo wirusologiczne produktów leczniczych.
Stanowczo zaleca się każdorazowe odnotowywanie nazwy i numeru serii stosowanego produktu Flebogamma DIF w celu zapewnienia możliwości przypisania produktu leczniczego o danej nazwie i serii do leczonego nim pacjenta.
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 7,35 mg sodu na 100 ml, co odpowiada 0,37% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
Badanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu
Badanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu wykazało, że stosowanie produktu Flebogamma DIF 100 mg/ml jest związane z częstszym występowaniem działań niepożądanych potencjalnie związanych z infuzją, niż w przypadku produktu Flebogamma DIF 50 mg/ml (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież
Zaleca się kontrolowanie parametrów życiowych u dzieci i młodzieży podczas podawania produktu Flebogamma DIF.
Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy
Podanie immunoglobulin może osłabić w okresie od 6 tygodni do 3 miesięcy skuteczność szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy takie jak wirus odry, różyczki, świnki i ospy wietrznej. Po podaniu produktu leczniczego szczepienie z zastosowaniem szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy może być wykonane po upływie okresu 3 miesięcy. W przypadku szczepienia przeciwko odrze osłabiona skuteczność szczepienia może utrzymywać się do roku, dlatego zaleca się oznaczenie miana przeciwciał przeciwko wirusowi odry.
Diuretyki pętlowe Należy unikać równoczesnego stosowania diuretyków pętlowych.
Dzieci i młodzież
U dzieci należy spodziewać się wystąpienia tych samych interakcji jak te, które występują u dorosłych.
Ciąża
Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży nie zostało ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych i z tego względu produkt można stosować w okresie ciąży wyłącznie z zachowaniem ostrożności. Wykazano, że produkty zawierające IVIg mogą przechodzić przez łożysko, co występuje w największym nasileniu w trzecim trymestrze ciąży.
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu immunoglobulin nie wskazuje na to, że należy spodziewać się negatywnego wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży, rozwój płodu i noworodka.
Karmienie piersią
Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią nie zostało ustalone w kontrolowanych badaniach klinicznych i z tego względu produkt można stosować w okresie karmienia piersią wyłącznie z zachowaniem ostrożności. Immunoglobuliny przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy się spodziewać ujemnego wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią.
Płodność
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu immunoglobulin nie wskazuje na to, że należy spodziewać się negatywnego wpływu produktu na płodność.
Niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, związane z podawaniem produktu Flebogamma DIF mogą mieć wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych działań niepożądanych.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do działań niepożądanych wywoływanych przez ludzkie immunoglobuliny normalne należą (w malejącej częstości; patrz także punkt 4.4):
- dreszcze, ból i zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, bóle stawów, spadek ciśnienia, tętniczego umiarkowany ból pleców;
- odwracalne reakcje hemolityczne, w szczególności u pacjentów z grupami krwi A, B i AB oraz (rzadko) anemia hemolityczna wymagająca przetoczenia krwi;
- (rzadko) nagły spadek ciśnienia tętniczego, a w odosobnionych przypadkach wstrząs anafilaktyczny, nawet wtedy, gdy nie było objawów nadwrażliwości po podaniu poprzednich dawek;
- (rzadko) przejściowe reakcje skórne (w tym toczeń rumieniowaty skórny — częstość nieznana);
- (bardzo rzadko) stany zakrzepowo-zatorowe, takie jak: zawał serca, udar, zator płucny, głęboka zakrzepica żylna;
- przypadki odwracalnego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych;
- przypadki wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) występowanie ostrej niewydolności nerek;
- przypadki ostrego poprzetoczeniowego uszkodzenia płuc (TRALI).
Informacje na temat zabezpieczenia przed przeniesieniem czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych
W badaniach klinicznych obserwowano wzrost częstości występowania działań niepożądanych prawdopodobnie związany ze zwiększeniem szybkości infuzji (patrz punkt 4.2).
Tabela zamieszczona poniżej obejmuje działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów narządowych (SOC) i zalecaną terminologią MedDRA.
Częstość występowania każdego z działań niepożądanych oceniano według następujących kryteriów:
- bardzo często (≥ 1/10)
- często (≥ 1/100 do < 1/10)
- niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)
- rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- bardzo rzadko (< 1/10 000)
- nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Źródło danych na temat bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych i badaniach bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu na łącznej grupie 160 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Flebogamma DIF 100 mg/ml (w sumie 915 infuzji)
| System klasyfikacji narządowej (SOC) wg MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania w przeliczeniu na pacjenta | Częstość występowania w przeliczeniu na infuzję |
|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Aseptyczne zapalenie opon mózgowo rdzeniowych | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Zakażenie dróg moczowych | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Grypa | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bicytopenia | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Leukopenia | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Często | Niezbyt często |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zmniejszenie łaknienia | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Niepokój | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Omdlenie | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Radikulopatia | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Bóle głowy | Bardzo często | Bardzo często | |
| Drżenia mięśni | Często | Niezbyt często | |
| Zawroty głowy | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia oka | Zwyrodnienie plamki żółtej | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Niewyraźne widzenie | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zapalenie spojówek | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Fotofobia | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Układowe zawroty głowy | Często | Niezbyt często |
| Ból ucha | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| System klasyfikacji narządowej (SOC) wg MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania w przeliczeniu na pacjenta | Częstość występowania w przeliczeniu na infuzję |
| Zaburzenia serca | Sinica | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Tachykardia | Często | Często | |
| Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepica | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Obrzęk limfatyczny | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Nadciśnienie | Często | Niezbyt często | |
| Nadciśnienie rozkurczowe | Często | Niezbyt często | |
| Nadciśnienie skurczowe | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Niedociśnienie | Często | Często | |
| Krwiak | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaczerwienienie skóry | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Krwawienie z nosa | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Bóle zatok | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Krwawienie z nosa, niedrożność nosa | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Świsty | Często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | Niezbyt często |
| Krwawe wymioty | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Wymioty | Często | Często | |
| Bóle w górnej części brzucha | Często | Niezbyt często | |
| Bóle brzucha | Często | Niezbyt często | |
| Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Wzmożone napięcie powłok brzusznych | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Nudności | Bardzo często | Często | |
| Wzdęcia | Często | Niezbyt często | |
| Suchość w jamie ustnej | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wylewy podskórne | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Plamica | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Świąd | Często | Niezbyt często | |
| Wysypka | Często | Niezbyt często | |
| Rumień | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Rumień dłoni | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Trądzik | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Nadmierna potliwość | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Łysienie | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle stawów | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Bóle mięśniowe | Często | Często | |
| Ból pleców | Często | Często | |
| Bóle szyi | Często | Niezbyt często | |
| Bóle kończyn | Często | Niezbyt często | |
| Uczucie dyskomfortu w mięśniach i kościach | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Uczucie dyskomfortu w kończynach | Często | Niezbyt często | |
| Uczucie dyskomfortu w kończynach, kurcze mięśni | Często | Niezbyt często | |
| wzmożone napięcie mięśni | Często | Niezbyt często | |
| System klasyfikacji narządowej (SOC) wg MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania w przeliczeniu na pacjenta | Częstość występowania w przeliczeniu na infuzję |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Objawy grypopodobne | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Gorączka | Bardzo często | Często | |
| Ból w klatce piersiowej | Często | Niezbyt często | |
| Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej | Często | Niezbyt często | |
| Obrzęki obwodowe | Często | Niezbyt często | |
| Dreszcze | Często | ||
| Silne dreszcze połączone z uczuciem zimna | Bardzo często | Często | |
| Złe samopoczucie | Często | Niezbyt często | |
| Uczucie zimna | Często | Niezbyt często | |
| Zmęczenie | Często | Niezbyt często | |
| Ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Ból | Często | Niezbyt często | |
| Niepokój psychoruchowy | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Reakcja w miejscu infuzji | Często | Niezbyt często | |
| Rumień w miejscu infuzji | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Ból w miejscu infuzji | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Badania diagnostyczne | Obniżenie stężenia hemoglobiny | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Podwyższona temperatura ciała | Często | Często | |
| Przyspieszenie akcji serca | Często | Niezbyt często | |
| Podwyższone ciśnienie tętnicze | Często | Niezbyt często | |
| Podwyższone ciśnienie skurczowe | Często | Niezbyt często | |
| Zwolnienie akcji serca | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Obniżone ciśnienie rozkurczowe | Często | Niezbyt często | |
| Obniżone ciśnienie skurczowe | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Podwyższenie liczby retikulocytów | Niezbyt często | Niezbyt często | |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Stłuczenie | Często | Niezbyt często |
| Reakcja związana z infuzją | Niezbyt często | Niezbyt często |
Opis wybranych działań niepożądanych
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi po zatwierdzeniu do stosowania produktu w obydwu mocach, były: ból w klatce piersiowej, uderzenia gorąca, podwyższenie oraz obniżenie ciśnienia krwi, złe samopoczucie, duszność, nudności, wymioty, gorączka, ból pleców, ból głowy oraz dreszcze.
Dzieci i młodzież
Analizie poddano wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane podczas badań klinicznych u 4 dzieci (w wieku ≤ 17 lat) z pierwotnym niedoborem odporności oraz w 13 przypadkach samoistnej plamicy małopłytkowej u dzieci (w wieku od 3 do 16 lat). Zaobserwowano, że częstość występowania bólu głowy, dreszczy, gorączki, nudności, wymiotów, niedociśnienia, przyspieszenia akcji serca oraz bólu pleców była wyższa u dzieci, niż u dorosłych. U jednego dziecka zgłoszono sinicę, nie zgłaszano natomiast przypadków sinicy u dorosłych. Ocena parametrów życiowych u dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych nie wykazała istnienia żadnego schematu występowania istotnych klinicznie zmian.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
może prowadzić do przeciążenia płynami i wzrostu lepkości krwi, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, w tym niemowląt, pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z zaburzeniem czynności serca lub nerek (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Jakkolwiek nie ma danych dotyczących przedawkowania produktu Flebogamma DIF w tej populacji, to należy spodziewać się, że podobnie jak u dorosłych przedawkowanie każdych produktów immunoglobulin dożylnych może prowadzić do przeciążenia płynami i wzrostu lepkości krwi.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: Surowice odpornościowe i immunoglobuliny: immunoglobuliny, ludzka immunoglobulina normalna do stosowania dożylnego, kod ATC: J06BA02.
Immunoglobulina ludzka normalna zawiera głównie immunoglobulinę G (IgG) o szerokim spektrum przeciwciał przeciwko różnym czynnikom zakaźnym.
Immunoglobulina ludzka normalna zawiera przeciwciała IgG obecne w normalnej ludzkiej populacji. Zazwyczaj jest produkowana z puli osocza od co najmniej 1000 dawców. Rozkład podklas IgG jest zbliżony do rozkładu w naturalnym osoczu ludzkim.
Odpowiednie dawki produktu leczniczego mogą w przypadku niskiego poziomu immunoglobuliny G w osoczu przywrócić jej normalną wartość.
Mechanizm działania w innych przypadkach niż leczenie substytucyjne nie został jeszcze w całości zbadany, lecz wiadomo, że obejmuje on modulację immunologiczną.
Przeprowadzono trzy badania kliniczne produktu Flebogamma DIF. Jedno w leczeniu substytucyjnym u pacjentów z pierwotnymi niedoborami immunologicznymi (zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej 6 roku życia) oraz dwa badania w leczeniu immunomodulacyjnym u pacjentów z idiopatyczną plamicą małopłytkową (jedno u dorosłych pacjentów oraz drugie zarówno u dorosłych, jak i dzieci w wieku od 3 do 16 lat).
W badaniu bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu, przeprowadzonym w grupie 66 pacjentów wykazano, że stosowanie produktu Flebogamma DIF 100 mg/ml jest związane z częstszym występowaniem (18,46%, n=24/130) działań niepożądanych potencjalnie związanych z infuzją, niż w przypadku produktu Flebogamma DIF 50 mg/ml (2,22%, n=3/135). U jednego pacjenta leczonego produktem Flebogamma DIF 100 mg/ml obserwowano łagodny ból głowy podczas wszystkich infuzji, a u innego pacjenta obserwowano dwukrotnie gorączkę podczas dwóch infuzji. Należy zwrócić uwagę, że działania niepożądane obserwowane u tych dwóch pacjentów przełożyły się na większą częstość występowania reakcji związanych z infuzją w tej grupie. W obu grupach nie było innych pacjentów, u których reakcje związane z infuzją wystąpiły częściej niż jeden raz.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu dożylnym biodostępność immunoglobuliny ludzkiej normalnej w krążeniu jest natychmiastowa i całkowita.
Dystrybucja Proces dystrybucji pomiędzy osoczem a płynem zewnątrznaczyniowym przebiega relatywnie szybko doprowadzając po upływie od 3 do 5 dni do równowagi pomiędzy obszarami wewnątrz- i zewnątrznaczyniowymi.
Eliminacja Okres półtrwania produktu Flebogamma DIF 100 mg/ml wynosi ok. 34–37 dni. Okres półtrwania może być różny u różnych pacjentów, zwłaszcza u tych z pierwotnym niedoborem odporności.
IgG oraz kompleksy IgG ulegają rozpadowi w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego.
Dzieci i młodzież
Nie należy spodziewać się różnic w parametrach farmakokinetycznych u dzieci w porównaniu z populacją ogólną.
Profilaktyka przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę (patrz odniesienia)
Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki przed ekspozycją i po ekspozycji na odrę u podatnych pacjentów.
Flebogamma DIF 100 mg/ml spełnia minimalny próg specyfikacji siły działania przeciwciał przeciw odrze wynoszący 0,36 × standard określony przez centrum oceny i badań biologicznych FDA (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). Dawkowanie opiera się na obliczeniach farmakokinetycznych uwzględniających masę ciała, objętość krwi i okres półtrwania immunoglobulin. Obliczenia te przewidują:
- Miano w surowicy w dniu 13,5 = 270 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg) Zapewnia to margines bezpieczeństwa ponad dwukrotnie większy niż ochronne miano WHO wynoszące 120 mIU/ml
- Miano w surowicy po 22 dniach (T1/2) = 180 mIU/ml (dawka: 0,4 g/kg)
- Miano w surowicy po 22 dniach (T1/2) = 238,5 mIU/ml (dawka: 0,53 g/kg – profilaktyka przedekspozycyjna)
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności pojedynczej dawki przeprowadzono u szczurów i myszy. Brak przypadków śmierci w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych z podaniem Flebogamma DIF w dawkach do 2500 mg/kg masy ciała, oraz brak działań niepożądanych z istotnym wpływem na układ oddechowy, układ krążenia i centralny układ nerwowy badanych zwierząt przemawia za bezpieczeństwem stosowania produktu Flebogamma DIF.
Badania toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej oraz badania toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie mają znaczenia praktycznego z powodu indukcji przeciwciał i interferencji z przeciwciałami. Nie badano wpływu produktu leczniczego na układ immunologiczny noworodków.
6.1 Substancje pomocnicze
D-sorbitol Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Nie należy go także mieszać z żadnymi innymi produktami zawierającymi IVIg.
6.3 Okres ważności
2 lata.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki po 50 ml, 100 ml lub 200 ml (ze szkła typu II) z korkiem (z gumy chlorobutylowej).
Wielkość opakowania: 1 fiolka
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Przed podaniem ogrzać do temperatury pokojowej (nie wyższej niż 30 ºC).
Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie wolno używać roztworów mętnych lub zawierających cząstki stałe.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Hiszpania
8. Numer pozwolenia
EU/1/07/404/006-008
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2007
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 kwietnia 2017
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.