Fotivda

Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera tiwozanibu chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 890 mikrogramom tiwozanibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera ilości śladowe tartrazyny (E102) (8-12% zawartości żółtego atramentu) (patrz punkt 4.4).

Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera tiwozanibu chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej 1340 mikrogramom tiwozanibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułki twarde.

Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde Kapsułki twarde z ciemnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnożółtym nieprzezroczystym korpusem, z żółtym nadrukiem „TIVZ” na wieczku i ciemnoniebieskim nadrukiem „LD” na korpusie.

Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde Kapsułki twarde z jasnożółtym, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnożółtym nieprzezroczystym korpusem, z ciemnoniebieskim nadrukiem „TIVZ” na wieczku i ciemnoniebieskim nadrukiem „SD” na korpusie.

Produkt Fotivda jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów dorosłych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym oraz u pacjentów dorosłych bez wcześniejszej inhibicji szlaku VEGFR i mTOR z dalszą progresją choroby po jednej wcześniejszej terapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z zastosowaniem cytokiny.

Leczenie produktem Fotivda powinno odbywać się pod nadzorem lekarza wyspecjalizowanego w zakresie stosowania leczenia przeciwnowotworowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka tiwozanibu wynosi 1340 mikrogramów raz na dobę przez 21 dni, po czym należy zrobić przerwę wynoszącą 7 dni, aby zakończyć jeden pełny cykl leczenia trwający 4 tygodnie.

Ten schemat leczenia należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Nie należy stosować więcej niż jednej dawki produktu Fotivda na dobę.

Modyfikacja dawki Wystąpienie działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania leczenia tiwozanibem i (lub) zmniejszenia dawki tiwozanibu (patrz punkt 4.4). W badaniu głównym, dawka została zmniejszona w przypadku zdarzeń stopnia 3 i leczenie zostało przerwane w przypadku zdarzeń stopnia 4. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę tiwozanibu można zmniejszyć do 890 mikrogramów raz na dobę w ramach normalnego schematu leczenia przez 21 dni, po którym następuje 7-dniowa przerwa.

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, nie należy przyjmować nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Następną dawkę należy przyjąć w następnym zaplanowanym terminie.

W razie wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Następną dawkę należy przyjąć w następnym zaplanowanym terminie.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tiwozanibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie tiwozanibu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu zaawansowany rak nerkowokomórkowy.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu ograniczonego doświadczenia oraz u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania tiwozanibu w tej populacji pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U wszystkich pacjenci należy wykonać badania czynności wątroby, w tym oznaczenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (AP), aby określić czynność wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia tiwozanibem.

Stosowanie tiwozanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać tylko jedną kapsułkę tiwozanibu 1340 mikrogramów raz na dwa dni, ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka działań niepożądanych spowodowanego narażeniem na działanie dawki 1340 mikrogramów codziennie (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Nie jest konieczna modyfikacja dawki w przypadku podawania tiwozanibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Tiwozanib należy stosować ostrożnie ze ścisłym monitorowaniem tolerancji u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt Fotivda jest stosowany doustnie.

Produkt Fotivda można przyjmować z posiłkami lub bez posiłków (patrz punkt 5.2). Należy połknąć kapsułkę w całości popijając szklanką wody. Nie należy otwierać kapsułek.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie jednoczesne z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu wystąpiło nadciśnienie tętnicze (w tym także trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze) (patrz punkt 4.8). U około jednej trzeciej pacjentów, nadciśnienie tętnicze wystąpiło w okresie pierwszych 2 miesięcy leczenia. Ciśnienie krwi powinno być dobrze kontrolowane przed rozpoczęciem podawania tiwozanibu. Podczas leczenia należy kontrolować stan pacjentów w celu sprawdzenia, czy nie występuje nadciśnienie tętnicze, i w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie nadciśnienia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W razie utrzymywania się nadciśnienia tętniczego pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia nadciśnienia, dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub jego podawanie należy przerwać i wznowić w mniejszej dawce, kiedy ciśnienie krwi będzie pozostawać pod kontrolą, w zależności od oceny klinicznej (patrz punkt 4.2). Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadkach trwałego, ciężkiego nadciśnienia tętniczego, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz poniżej) lub innych powikłań związanych z nadciśnieniem tętniczego. Pacjenci, którym podawane są leki przeciwnadciśnieniowe, powinni być monitorowani w celu stwierdzenia ewentualnego niedociśnienia w razie przerwania lub zakończenia leczenia tiwozanibem.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu wystąpiły tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo zatorowych są nowotwory złośliwe, wiek powyżej 65 lat, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hipercholesterolemia oraz przebyte choroby zakrzepowo-zatorowe. Tiwozanib nie był badany u pacjentów, u których tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania klinicznego. Tiwozanib musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy są w grupie ryzyka lub u których w wywiadzie wystąpiły takie zdarzenia (takie jak zawał mięśnia sercowego, udar).

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo zatorowe, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych są poważne zabiegi chirurgiczne, urazy wielonarządowe, wcześniejsze żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, podeszły wiek, otyłość, niewydolność serca lub dróg oddechowych oraz długotrwale pozostawanie w bezruchu. Tiwozanib nie był badany u pacjentów, u których żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły w okresie 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania klinicznego. Decyzje dotyczące leczenia, w szczególności pacjentów należących do grupy ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, należy podjąć na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka u konkretnego pacjenta.

Niewydolność serca W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu w monoterapii dotyczącej leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, zgłaszano niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca należy systematycznie monitorować podczas leczenia tiwozanibem. Postępowanie w razie wystąpienia niewydolności serca może wymagać tymczasowego przerwania lub ostatecznego zakończenia leczenia tiwozanibem i (lub) zmniejszenia jego dawki, a także leczenia potencjalnych przyczyn niewydolności serca, takich jak nadciśnienie tętnicze.

Krwawienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki krwawienia (patrz punkt 4.8). Tiwozanib musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, którzy są w grupie ryzyka lub u których w wywiadzie wystąpiły krwawienia. Jeżeli krwawienie wymaga interwencji medycznej, leczenie tiwozanibem należy tymczasowo przerwać.

Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano białkomocz (patrz punkt 4.8). Białkomocz należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz systematycznie w jego trakcie. U pacjentów, u których wystąpił białkomocz stopnia 2 (> 1,0-3,4 g/24 godziny) lub stopnia 3 (≥ 3,5 g/24 godziny) zgodnie z Kryteriami Ujednoliconej Terminologii Toksyczności wg National Cancer Institute [ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]), dawkę tiwozanibu należy zmniejszyć lub leczenie należy tymczasowo przerwać. Jeśli u pacjenta wystąpi białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy), leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Czynnikiem ryzyka białkomoczu jest wysokie ciśnienie krwi.

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zwiększonej aktywności AlAT, AspAT nie towarzyszyło równoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny. Aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny i aktywność AP należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz systematycznie w jego trakcie, ze względu na potencjalne ryzyko hepatotoksyczności (patrz punkt 4.2).

Stosowanie tiwozanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) W badaniach klinicznych stwierdzony został jeden przypadek zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii po zakończeniu leczenia tiwozanibem (patrz punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii to zaburzenie neurologiczne, którego objawy mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodnego do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. W celu potwierdzenia diagnozy dotyczącej zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii konieczne jest wykonanie badania metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, o których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii, leczenie tiwozanibem należy zakończyć. Dane dotyczące bezpieczeństwa wznowienia leczenia tiwozanibem u pacjentów, u których wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii nie są znane, tiwozanib należy więc stosować u tych pacjentów z ostrożnością.

Reakcje skórne dotyczące dłoni i stóp (ang. hand foot skin reaction, HFSR) W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłoszone zostały przypadki reakcji skórnych dotyczących dłoni i stóp (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej). Większość zdarzeń w ramach pięciu badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego było stopnia 1 lub 2 według skali CTC (zdarzenia stopnia CTC ≥ 3 zaobserwowano u < 2% pacjentów leczonych tiwozanibem), nie stwierdzono zdarzeń poważnych (patrz punkt 4.8). Postępowanie u pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne dłoni i stóp może obejmować leczenie miejscowe w celu zmniejszenia objawów, z uwzględnieniem tymczasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu, bądź - w przypadkach ciężkich lub utrzymujących się - całkowitego zakończenia leczenia.

Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc (patrz punkt 4.8 i punkt 5.1). Wydłużenie odstępu QT/QTc może prowadzić do podwyższonego ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Zaleca się stosowanie tiwozanibu z ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie występuje wydłużenie odstępu QT lub inna, istotna choroba serca oraz u pacjentów, którym podawane są inne leki, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. Zaleca się początkową i okresową kontrolę elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w zakresie normy.

Perforacja przewodu pokarmowego/przetoka Zaleca się systematyczne monitorowanie objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki przez cały czas leczenia tiwozanibem. Tiwozanib należy stosować z ostrożnością u pacjentów należących do grupy ryzyka perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

Powikłania w gojeniu ran Ze względów ostrożności, tymczasowe przerwanie leczenia tiwozanibem jest zalecane u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym. Decyzję dotycząca wznowienia leczenia tiwozanibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć na podstawie oceny klinicznej prawidłowego gojenia ran.

Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem tiwozanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Niedoczynność tarczycy została zaobserwowana na każdym etapie leczenia tiwozanibem. Stwierdzone zostało jej wystąpienie już po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Czynnikami ryzyka niedoczynności tarczycy są: wcześniejsze występowanie niedoczynności tarczycy oraz przyjmowanie leków przeciwko niedoczynności tarczycy. Czynność tarczycy należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem oraz systematycznie w jego trakcie. Niedoczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Pacjenci w podeszłym wieku Dysfonia, biegunka, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu i niedoczynność tarczycy może występować częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Pracownicy służby zdrowia powinni być świadomi, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych.

Tartrazyna Kapsułki twarde Fotivda 890 mikrogramów zawierają tartrazynę (E102), która może powodować reakcje alergiczne.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Fotivda należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane jest stosowanie jednocześnie z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jeżeli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca zwyczajnego, należy przerwać jego przyjmowanie przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem. Skutki działania dziurawca zwyczajnego mogą utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3).

Silne induktory CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 1340 mikrogramów tiwozanibu z silnym induktorem CYP3A4 w stanie stacjonarnym (ryfampicyna 600 mg raz na dobę) powodowało skrócenie okresu półtrwania tiwozanibu ze 121 do 54 godzin, co było związane ze zmniejszeniem AUC0-∞ o 48% po podaniu pojedynczej dawki w porównaniu z AUC0-∞ w przypadku braku ryfampicyny. Średnia wartość Cmax i AUC0-24h nie zmieniła się w sposób znaczący (odpowiednio zwiększenie o 8% i zmniejszenie o 6%). Nie badano działania klinicznego silnych induktorów CYP3A4 na tiwozanib podawany w powtarzanych dawkach dobowych, ale potencjalny średni czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego i średnie stężenie tiwozanibu w surowicy w stanie stacjonarnym mogą być zmniejszone, ze względu na skrócenie okresu półtrwania. Zaleca się, aby podczas ewentualnego jednoczesnego stosowania tiwozanibu i silnych induktorów CYP3A4 zachować ostrożność. Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A4 na ekspozycję na tiwozanib.

Inhibitory CYP3A4 W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie tiwozanibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem (400 mg raz na dobę), nie miało wpływu na stężenie tiwozanibu w surowicy (Cmax. lub AUC); w związku z tym modyfikacja ekspozycji na tiwozanib pod wpływem działania inhibitora CYP3A4 jest mało prawdopodobna.

Produkty lecznicze, których wchłanianie jelitowe jest ograniczane przez BCRP In vitro tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność, jeżeli tiwozanib jest stosowany jednocześnie z rozuwastatyną. Alternatywnie należy rozważyć zastosowanie innej statyny niepodlegającej wchłanianiu jelitowemu ograniczonemu przez BCRP. Pacjenci z istotną klinicznie interakcją (wypływu/aktywnego transportu) w jelitach w czasie doustnego przyjmowania substratu dla białek BCRP powinni przestrzegać odpowiedniego odstępu czasowego (np. 2 godziny) pomiędzy zastosowaniem tiwozanibu i leku będącego substratem BCRP.

Środki antykoncepcyjne Nie jest obecnie wiadomo, czy tiwozanib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia tiwozanibem. Partnerki przyjmujących tiwozanib pacjentów płci męskiej powinny również unikać zajścia w ciążę. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu terapii. Obecnie nie wiadomo, czy tiwozanib może powodować zmniejszenie skuteczności działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z tym kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również mechaniczną metodę antykoncepcji.

Ciąża Nie są dostępne dane dotyczące stosowania tiwozanibu u kobiety w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Tiwozanibu nie należy stosować podczas ciąży. W razie stosowania tiwozanibu podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania tiwozanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tiwozanibu przenika do mleka ludzkiego, ale potencjalnie zagrożenie istnieje. Ze względu na potencjalne pośrednie działania niepożądane tiwozanibu u dzieci karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania tiwozanibu.

Płodność W badaniach na zwierzętach wykazano, że leczenie tiwozanibem może mieć wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

Tiwozanib może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w razie wystąpienia astenii, zmęczenia i (lub) zawrotów głowy podczas leczenia tiwozanibem (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane zbiorcze dotyczące 674 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, którzy kontynuowali przyjmowanie tiwozanibu jako leczenia początkowego w terapii badanej w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, zostały przeanalizowane w celu opracowania ogólnej oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tiwozanibu.

Najważniejszym, ciężkim działaniem niepożądanym jest nadciśnienie tętnicze. Najczęściej występujące działania niepożądane każdego stopnia obejmują nadciśnienie tętnicze (47,6%), dysfonię (26,9%), zmęczenie (25,8%) i biegunkę (25,5%).

W pięciu kluczowych badaniach dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, leczenie tiwozanibem zostało przerwane u 20 pacjentów (3%) ze względu na wystąpienie działań niepożądanych, przede wszystkim nadciśnienia tętniczego (0,4%), trwałego, ciężkiego nadciśnienia (0,3%) lub ostrego zawału mięśnia sercowego (0,3%). Najczęściej występujące działania niepożądane, które były przyczyną zmniejszenia dawki tiwozanibu lub przerwania leczenia, to nadciśnienie tętnicze (4,7%), biegunka (3,1%) i zmęczenie (1,8%). U pacjentów przyjmujących tiwozanib jako terapię początkową, wystąpiły trzy działania niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. Jednym z nich było niekontrolowane nadciśnienie tętnicze w przypadku podejrzenia przedawkowania (patrz punkt 4.9), natomiast dwa pozostałe zostały zgłoszone jedynie jako zgon.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane występujące u pacjentów, u których kontynuowane było leczenie tiwozanibem jako leczenie początkowe podczas terapii badanej w ramach pięciu badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego zostały zebrane i wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (przedstawione z uwzględnieniem częstości ich występowania dla wszystkich przyczyn)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenia grzybicze Wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość	Małopłytkowość Zwiększone stężenie hemoglobiny
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy	Nadczynność tarczycy Wole tarczycy1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Anoreksja
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Neuropatia obwodowa2 Zawroty głowy Zaburzenia smaku3	Przemijające napady niedokrwienne mózgu Zaburzenia pamięci4	Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)5
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia6	Wzmożone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy Szumy uszne	Przekrwienie ucha
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego (ostry) / niedokrwienie mięśnia sercowego7 Dławica piersiowa Tachykardia8	Obrzęk płuc Niewydolność tętnicy wieńcowej Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Krwawienie9 Tętnicze zdarzenia zakrzepowo zatorowe10 Żylne zdarzenia zakrzepowo zatorowe11 Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze12 Uderzenia gorąca13			tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność14 Dysfonia Kaszel	Krwawienie z nosa Wodnista wydzielina z nosa Przekrwienie błony śluzowej nosa
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha15 Nudności Biegunka Zapalenie jamy ustnej16	Zapalenie trzustki17 Dysfagia18 Wymioty Refluks żołądkowo przełykowy Wzdęcia brzucha Zapalenie języka19 Zapalenie dziąseł20 Dyspepsja Zaparcie Suchość w jamie ustnej Wzdęcia	Wrzód dwunastnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT21 Zwiększona aktywność gamma glutamylotransferazy Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Erytrodyzestezja dłoniowo podeszwowa / reakcja skórna dłoni i stóp	Złuszczanie skóry Rumień22 Świąd23 Łysienie Wysypka24 Trądzik25 Suchość skóry	Pokrzywka Zapalenie skóry26 Nadmierne pocenie się Skóra pergaminowa
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle pleców	Bóle stawów Bóle mięśni Bóle kostno-mięśniowe klatki piersiowej	Osłabienie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocz Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból27 Astenia Zmęczenie	Ból w klatce piersiowej28 Dreszcze29 Gorączka Obrzęk obwodowy	Zapalenie błon śluzowych
Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niebyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Zwiększone stężenie amylazy Zwiększone stężenie lipazy Zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych przedstawiono z uwzględnieniem częstości ich występowania dla wszystkich przyczyn. Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię:

1 Wole, w tym wole i wole guzowate

2 Neuropatia obwodowa, w tym hiperestezja, niedoczulica, mononeuropatia, neuropatia obwodowa, czuciowa

neuropatia obwodowa i parestezja

3 Zaburzenia smaku, w tym utrata odczuwania smaku, zaburzenia smaku i osłabione czucie smaku

4 Zaburzenia pamięci, w tym amnezja i zaburzenia pamięci

5 Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) nie został stwierdzony u pacjentów leczonych tiwozanibem w pięciu

badaniach dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego. U jednego pacjenta wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii stopnia 4 i nadciśnienie tętnicze w Badaniu AV-951-09-901.

6 Zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, pogorszenie ostrości wzroku i zaburzenia widzenia

7 Zawał mięśnia sercowego (ostry) / niedokrwienie, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie i zawał

mięśnia sercowego

8 Tachykardia, w tym częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz nadkomorowy, tachykardia i częstoskurcz napadowy

9 Krwawienie, w tym krwawienie z nadnerczy, krwawienie z odbytu, krwawienie z macicy, krwotok spowodowany

przez wrzód dwunastnicy, krwawienie z dziąseł, krwawe wymioty, krwioplucie, niedokrwistość pokrwotoczna, erozyjne, krwotoczne zapalenie żołądka, udar krwotoczny, krwawienie z jamy ustnej, krwotok płucny oraz krwotok z dróg oddechowych

10 Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym ostry zawał mięśnia sercowego, zakrzepica tętnicza, zakrzepica

tętnicy biodrowej, udar niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego i przemijające napady niedokrwienne

11 Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żylna i zatorowość płucna

12 Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze, w tym przełom nadciśnieniowy

13 Uderzenia gorąca, w tym uderzenia gorąca i nagłe odczucie gorąca

14 Duszność, w tym duszność i duszność wysiłkowa

15 Ból brzucha, w tym uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu oraz

zwiększone napięcie mięśni brzucha

16 Zapalenie jamy ustnej, w tym dyskomfort w jamie ustnej, zaburzenia jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej

17 Zapalenie trzustki, w tym zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki

18 Dysfagia, w tym dysfagia, odynofagia oraz ból jamy ustnej i gardła

19 Zapalenie języka, w tym zapalenie języka i glossodynia

20 Zapalenie dziąseł, w tym krwawienie z dziąseł, zaburzenia dziąseł, ból dziąseł i zapalenie dziąseł

21 Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) / aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), w tym

zwiększona aktywność AlAT i AspAT

22 Rumień, w tym rumień, rumień uogólniony i rumień dłoni

23 Świąd, w tym świąd uogólniony i świąd

24 Wysypka, w tym wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowo-plamista, wysypka

grudkowa, wysypka ze świądem

25 Trądzik, w tym trądzik i trądzikopodobne zapalenie skóry

26 Zapalenie skóry, w tym zapalenie skóry i pęcherzowe zapalenie skóry

27 Ból, w tym bóle kości, bóle nowotworowe, ból w okolicy lędźwiowej, ból w pachwinach, ból w jamie ustnej, bóle

kończyn i ból guza

28 Ból w klatce piersiowej, w tym ból w klatce piersiowej i ból w klatce piersiowej z przyczyn nie-kardiologicznych

29 Dreszcze, w tym dreszcze i hipotermia

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 47,6% pacjentów, u których tiwozanib stosowano jako terapię początkową; u 23,0% pacjentów stwierdzone zostało nadciśnienie stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC. Trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze („przełom nadciśnieniowy”) zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 1,0% pacjentów, natomiast nadciśnienie tętnicze stopnia 3 lub wyższego wg klasyfikacji CTC u 0,9% pacjentów. Jeden pacjent zmarł w wyniku niekontrolowanego nadciśnienie tętniczego z podejrzeniem przedawkowania.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) został stwierdzony u jednego pacjenta leczonego na inne schorzenie, niż rak nerkowokomórkowy po około 8 tygodniach przyjmowania tiwozanibu. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii to zaburzenie neurologiczne, którego objawy mogą obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zatorowość płucna została stwierdzona u pacjentów (0,7%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego, w większości stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC (patrz punkt 4.4). Zakrzepica żył głębokich została również zgłoszona u dwóch pacjentów (0,3%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa oraz u jednego pacjenta (0,1%) była stopnia ≥ 3 wg klasyfikacji CTC.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stwierdzone u pacjentów, u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa, obejmowały udar niedokrwienny (1,0%), zawał mięśnia sercowego (0,7%), przemijające napady niedokrwienne (0,7%) i ostry zawał mięśnia sercowego (0,4%), z których większość była co najmniej stopnia 3 wg klasyfikacji CTC, a także zakrzepicę tętnicy biodrowej (0,1%). Nie zostały stwierdzone żadne przypadki śmierci spowodowanej działaniami niepożądanymi w postaci zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów, u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa, a jedynie zawał mięśnia sercowego ze skutkiem śmiertelnym u pacjenta otrzymującego tiwozanib jako lek drugiej linii.

Niewydolność serca Obrzęk płuc został zgłoszony u dwóch pacjentów (0,3%), u których tiwozanib był stosowany jako terapia początkowa w ramach pięciu kluczowych badań dotyczących monoterapii raka nerkowokomórkowego. Oba zdarzenia były stopnia 3 wg klasyfikacji CTC (patrz punkt 4.4).

Wydłużenie odstępu QT/QTc Wydłużenie odstępu QT (stopnia 2 i 3 wg klasyfikacji CTC) zostało zgłoszone u dwóch pacjentów podczas badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania tiwozanibu dla pracy serca, jednak żadne działanie nie zostało uznany za ciężkie (patrz punkt 4.4 i punkt 5.1).

Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy została zgłoszona jako działanie niepożądane u 5,6% pacjentów podczas terapii początkowej i sklasyfikowana we wszystkich przypadkach jako stopnia 2 lub niższego wg klasyfikacji CTC. U jednego pacjenta to działanie niepożądane zostało zgłoszone jako ciężkie.

Krwawienie Działania niepożądane w postaci krwawienia zostały zgłoszone w ramach kluczowych badań dotyczących monoterapii podczas leczenia początkowego (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Podczas badań dotyczących monoterapii, dwaj pacjenci otrzymali zbyt duże dawki tiwozanibu. U jednego pacjenta z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie wystąpiło ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie zakończone zgonem, po przyjęciu 3 dawek tiwozanibu po 1340 mikrogramów podczas jednego dnia (w sumie 4020 mikrogramów). Żadne działania niepożądane nie zostały stwierdzone u drugiego pacjenta, który przyjął 2 dawki tiwozanibu po 1340 mikrogramów podczas jednego dnia (w sumie 2680 mikrogramów). Ciśnienie krwi powinno być dokładnie kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia tiwozanibem, a podczas leczenia zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów w celu sprawdzenia występowania nadciśnienia (patrz punkt 4.4).

W przypadku podejrzenia przedawkowania, leczenie tiwozanibem należy przerwać, po czym pacjent powinien być dalej monitorowany i jeśli to konieczne leczony w odpowiedni sposób poprzez zastosowanie standardowego leczenia nadciśnienia. Nie jest znane swoiste leczenie lub antidotum w przypadku przedawkowania tiwozanibu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK03

Mechanizm działania

Tiwozanib silnie i selektywnie blokuje wszystkie 3 receptory naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGFR), a w badaniach in vitro stwierdzono, że blokuje indukowane przez VEGF reakcje biochemiczne i biologiczne, w tym wywołaną przez ligand VEGF fosforylację wszystkich trzech VEGFR 1, 2 i 3, a także proliferację ludzkich komórek śródbłonka. Następną najbardziej silnie hamowaną kinazę stanowi c-kit, jest ona jednak 8-krotnie mniej podatna na inihibicję przez tiwozanib, niż VEGFR 1, 2 i 3. VEGF stanowi silny czynnik aktywacji mitogenezy, odgrywający kluczową rolę w angiogenezie oraz przepuszczalności naczyniowej tkanek nowotworowych. Poprzez zablokowanie aktywacji VEGFR wywoływanej przez VEGF, tiwozanib hamuje angiogenezę i przepuszczalność naczyniową tkanek nowotworowych, co w badaniach in vivo prowadziło do hamowania wzrostu guza.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność tiwozanibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego badano w opisanym poniżej randomizowanym badaniu klinicznym.

Badanie AV-951-09-301 Kontrolowane badanie kliniczne było wieloośrodkowym, otwartym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem fazy 3, dotyczącym porównania działania tiwozanibu i sorafenibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Pięciuset siedemnastu (517) pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym z komponentą jasnokomórkową zostało randomizowanych (1:1) do grupy otrzymującej tiwozanib w dawce 1340 mikrogramów raz na dobę przez 3 tygodnie leczenia z następującą po nim 1-tygodniową przerwą (schemat 3/1) lub sorafenibu w dawca 400 mg dwa razy na dobę. Badanie obejmowało wyłącznie pacjentów po przebytej nefrektomii, i którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego lub tylko jedną terapię systemową z powodu choroby przerzutowej (immunoterapię/chemioterapię); wcześniejsze leczenie z zastosowaniem VEGF lub leczenie celowane z zastosowaniem rapamycyny (mTOR) nie było dozwolone. Przejście (cross-over) do ramienia z tiwozanibem było dozwolone w przypadku potwierdzonej na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) progresji w ramach leczenia sorafenibem zgodnie z protokołem oddzielnego badania rozszerzonego. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolnego od progresji (ang. progression-free survival, PFS), określony za pośrednictwem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) i obiektywnego współczynnika odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR), określonego za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT - intent-to-treat) obejmowała 517 pacjentów, w tym 260 zrandomizowanych do tiwozanibu oraz 257 zrandomizowanych do sorafenibu. Początkowe dane demograficzne i wyjściowy stan zaawansowania choroby były ogólnie dobrze zbilansowane w ramionach tiwozanibu i sorafenibu, pod względem wieku (średni wiek odpowiednio 58,2 i 58,4 lat), płci (odpowiednio 71,2% i 73,5% mężczyzn), rasy (odpowiednio 95,8% i 96,9% rasy białej), regionu geograficznego (odpowiednio 88,1% i 88,7% z Europy Środkowej/Wschodniej) oraz wcześniejszego leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego (odpowiednio 69,6% i 70,8% pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni). U 30% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię, główna terapia polegała monoterapii interferonem alfa, którą otrzymywało 75 pacjentów należących do ramieniu z tiwozanibem i 62 pacjentów należących do ramienia z sorafenibem. Tiwozanib wykazał statystycznie istotną poprawę w porównaniu z sorafenibem, zarówno jeżeli chodzi o czas przeżycia wolnego od progresji (PFS), jak i obiektywnego współczynnika odpowiedzi (ORR), ocenionych za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (tabela 2 i rysunek 1).

Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera dotyczący czasu przeżycia wolnego od progresji, ocenionego za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

Tabela 2: Analiza skuteczności za pośrednictwem niezależnej oceny radiologicznej (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

	Tiwozanib		Sorafenib		Współczynnik ryzyka (przedział ufności 95%)	Wartość P (test log rank)
Czas przeżycia wolnego od progresji [mediana, w miesiącach (przedział ufności 95%)], dla populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem	N=260	11,9 (9,3, 14,7)	N=257	9,1 (7,3, 9,5)	0,797 (0,639, 0,993)a	0,042b
Obiektywny współczynnik odpowiedzi (przedział ufności 95%), dla populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem	N=260	33,1% (27,4, 39,2)	N=257	23,3% (18,3, 29,0)		0,014c
Czas przeżycia wolnego od progresji, podgrupa bez wcześniejszego leczenia przerzutowego raka nerkowokomórkowego [mediana, w miesiącach (przedział ufności 95%)]	N=181	12,7 (9,1, 15,0)	N=181	9,1 (7,3, 10,8)	0,756 (0,580, 0,985)d	0,037e
Czas przeżycia wolnego od progresji, podgrupa z jednym wcześniejszym leczeniem przerzutowego raka nerkowokomórkowego [mediana, w miesiącach (przedział ufności 95%)]	N=78	11,9 (8,0, 16,6)	N=76	9,1 (7,2, 11,1)	0,877 (0,587, 1,309)d	0,520e

a Współczynnik ryzyka dla ramienia tiwozanibu w porównaniu z ramieniem sorafenibu, na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2). Przy uwzględnieniu zagrożeń proporcjonalnych, współczynnik ryzyka mniejszy od 1 wskazuje na zmniejszenie współczynnika ryzyka na korzyść tiwozanibu; b wartość p określona na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2); c wartość p określona na podstawie stratyfikowanego modelu statystycznego Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH). Czynniki stratyfikacji to liczba wcześniejszych leczeń (0 lub 1) i liczba miejsc przerzutów/organów (1 lub ≥2); d Współczynnik ryzyka dla analizy podgrupy ramienia tiwozanibu w porównaniu z ramieniem sorafenibu, na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Przy uwzględnieniu zagrożeń proporcjonalnych, współczynnik ryzyka niższy od 1 wskazuje na zmniejszenie współczynnika ryzyka na korzyść tiwozanibu; e wartość p określona dla analizy podgrupy na podstawie stratyfikowanego testu log-rank.

Czas przeżycia całkowitego stanowił kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania głównego, a dane uwzględnione w ramach analizy obejmowały wszystkich pacjentów randomizowanych, w tym także z progresją w grupie sorafenibu, którzy przeszli (cross-over) do grupy otrzymującej tiwozanib w ramach badania rozszerzonego. W populacji włączonej do badania występowały niewielkie różnice cyfrowe pomiędzy dwoma ramionami, jeżeli chodzi o czas przeżycia całkowitego. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 28,2 miesięcy (w przedziale ufności 95%: 22,5, 33,0) w ramieniu tiwozanibu w porównaniu z 30,8 miesięcy (w przedziale ufności 95%: 28,4, 33,3) w ramieniu sorafenibu (współczynnik ryzyka=1,147, p=0,276).

Pacjenci w podeszłym wieku W kontrolowanym badaniu klinicznym (AV-951-09-301), w którym 25% pacjentów otrzymujących tiwozanib było w wieku ≥ 65 lat, nie zaobserwowano znaczących różnic pod względem skuteczności pomiędzy pacjentami w starszym i młodszym wieku (patrz punkt 4.2). W głównych badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego, niektóre działania niepożądane wystąpiły częściej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Działanie farmakodynamiczne W ramach badania dotyczącego bezpieczeństwa kardiologicznego, przeprowadzonego z udziałem 50 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, leczonych tiwozanibem w dawce 1340 mikrogramów na dobę przez 21 dni, średnia zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła 6,8 ms w 21. dniu podawania dawki. Maksymalna zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła 9,3 ms (przedział ufności 90%: 5, 13,6) po upływie 2,5 godzin od podania dawki w dniu 21. Średnia dla wszystkich dni pomiaru i punktów czasowych wyniosła 2,2 ms. U żadnego pacjenta nie wystąpiła zmiana wartości QTcF o > 500 ms; u 2 pacjentów (4%) wartość QTcF wyniosła > 480 ms. U jednego pacjenta (2%) zmiana w porównaniu z wartością początkową QTcF wyniosła > 60, natomiast u 6 pacjentów (12%) zmiana w porównaniu z wartością początkową wyniosła od 30 ms do 60 ms (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8).

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego tiwozanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po podaniu doustnym tiwozanibu, maksymalne stężenia w surowicy są osiągane po upływie około 2 do 24 godzin. Po przyjęciu pojedynczej dawki wynoszącej 1340 mikrogramów, średnia wartość Cmax wyniosła od 10,2 do 25,2 ng/mL u osób zdrowych i pacjentów biorących udziała w badaniach. Pojedyncza dawka AUC0-inf dla zdrowych ochotników przyjmujących dawkę 1340 mikrogramów tiwozanibu, wyniosła od 1 950 do 2 491 ng·hr/mL. Po przyjmowaniu jednej dawki tiwozanibu wynoszącej 1340 mikrogramów raz na dobę przez 21 lub 28 dni przez pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, wartość Cmax. wynosiła od 67,5 do 94,3 ng/mL, a wartość AUC0-24 wynosiła od 1 180 do 1 641 ng·hr/mL. Ekspozycja jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 890 do 1340 mikrogramów i zależna od dawki w szerszym zakresie od 450 mg do 1790 mikrogramów. Kumulacja w stanie stacjonarnym jest blisko 6 – 7-krotna dla ekspozycji zaobserwowanej dla dawki pojedynczej. Klirens jest podobny dla ostrego i przewlekłego dawkowaniu, co wskazuje na brak zmian farmakokinetycznych w zależności od czasu.

Kiedy tiwozanib był oceniany w badaniu wpływu pokarmu u osób zdrowych, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu powodował zmniejszenie maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) o 23,4% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono wpływu pokarmu na ekspozycję ogólną (AUC). Na podstawie tych danych, tiwozanib można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami osocza wykazano, że tiwozanib wiąże się w > 99% z białkami osocza. Nie obserwowano zależności wiązania z białkami osocza od stężenia w zakresie od 0,1 do 5 µmol/L tiwozanibu. Albuminy są głównym składnikiem ludzkiego osocza, z którymi wiąże się tiwozanib. W badaniach in vitro wykazano, że tiwozanib nie jest ani substratem, ani inhibitorem pompy wielolekowej, glikoproteiny P. Wyniki badań in vitro wskazują, że tiwozanib jest inhibitorem jelitowego BCRP.

Metabolizm W badaniach metabolizmu in vitro wykazano, że CYP3A4 i CYP1A1 biorą udział w metabolizmie tiwozanibu. Tiwozanib w postaci niezmienionej jest główną postacią krążącą i nie wykryto w surowicy głównych metabolitów w stężeniu równym lub większym od 10% całkowitego narażenia na radioaktywność. Biorąc pod uwagę, że CYP1A1 ulega ekspresji głównie w tkankach pozawątrobowych, takich jak płuca i jelita, znaczący udział tej izoformy w metabolizmie wątrobowym uważa się za mało prawdopodobny.

W badaniach in vitro wykazano, że metabolity tiwozanibu mogą ulegać biotransformacji za pośrednictwem UGT, z udziałem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 i UGT1A10. Bezpośrednia N-glukuronidacja tiwozanibu stanowiła drugorzędną ścieżkę metabolizmu w badaniach in vitro.

Eliminacja Po długotrwałym podawaniu tiwozanibu pacjentom z rakiem nerkowokomórkowym przez 21 dni, z późniejszą 7-dniową przerwą bez podawania tiwozanibu, wartość Cmin tiwozanibu wyniosła około 16,0 do 30,9 ng/mL. W badaniach dotyczących oceny końcowej fazy eliminacji, wartość średnia t½ dla tiwozanibu wyniosła od 4,5 - 5,1 dni. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki [14C] tiwozanibu, około 79% radioaktywności zostało wydalone z kałem, a około 12% wykryto w postaci metabolitów w moczu. Tiwozanibu w postaci niezmienionej nie wykryto w moczu, co wskazuje, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu. Tiwozanib [14C] stanowił główny materiał związany z lekiem znaleziony w kale. Nie znaleziono metabolitów zawierających [14C] w kale, w ilości przekraczającej 10% dawki.

Szczególne populacje

Wiek, płeć i rasa Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci lub rasy na farmakokinetykę tiwozanibu.

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badania dotyczącego farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji tiwozanibu po jednorazowym podaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazują, że w całym okresie pomiaru, tiwozanib był eliminowany wolniej u pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na tiwozanib była zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC0-∞ wzrosła 4,0-krotnie) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC0-∞ wzrosła 2,6-krotnie). Nie stwierdzono znaczącego zwiększenia ekspozycji u pacjentów z łagodnymi (stopnia A wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (średnia wartość AUC0-∞ wzrosła 1,2-krotnie). Tiwozanib należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a dawkę należy zmniejszyć do jednej kapsułki zawierającej 1340 mikrogramów raz na dwa dni. Tiwozanibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Badania kliniczne dotyczące tiwozanibu przeprowadzono z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 2 razy od górnej granicy normy, w tym także tych, którzy przeszli zabieg chirurgicznego usunięcia nerki. Pomimo, iż konsekwencje dalszych zaburzeń czynności nerek dla ogólnego rozkładu tiwozanibu są nieznane, wyniki badania klinicznego wskazują, że niezmieniony tiwozanib nie został znaleziony w moczu, co oznacza, że tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji z ekspozycją na tiwozanib, nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania tiwozanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone, należy więc go stosować z ostrożnością.

Badania in vitro CYP i UGT Wyniki badań in vitro przeprowadzonych z tiwozanibem wskazują, że nie indukuje on enzymów CYP. Wyniki badań in vitro przeprowadzonych z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych i hepatocytów, w celu oceny aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4 wskazują, że tiwozanib jest słabym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C8. Wyniki badań in vitro IC50 i in vivo niezwiązanego Cmax, wskazują, że prawdopodobieństwo istotnej klinicznie interakcji tiwozanibu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez te enzymy jest niewielkie.

Wyniki badań in vitro wykazały, że tiwozanib nie jest silnym inhibitorem działania metabolicznego UGT (UDP-glukuronozylotransferazy), a istotne klinicznie interakcje lek-lek są mało prawdopodobne w przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.

Badania in vitro dotyczące białek transportujących W badaniach in vitro wykazano, że tiwozanib nie jest ani substratem, ani inhibitorem białek transportujących MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i BSEP. Ponadto w warunkach in vitro tiwozanib nie był inhibitorem białek OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K ani substratem białek MRP2 i BCRP. Tiwozanib hamuje działanie białka transportującego BCRP w badaniach in vitro w stężeniach, które mogą zmniejszać skutki działania jelitowej BCRP in vivo.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów, nieprawidłowości zostały zaobserwowane w odniesieniu do rozwoju siekaczy (cienkie, łamliwe zęby, wypadanie zębów, wady zgryzu) w dawkach mniej więcej 2-krotnie większych, niż obliczony odpowiednik dawki stosowanej u ludzi, a ponadto hypertrofia płytki wzrostu została zaobserwowana w dawkach przekraczających około 0,7- do 7-krotnie obliczony odpowiednik dawki stosowanej u ludzi. Wykazano, że tiwozanib powoduje hipertrofię płytki wzrostu, brak aktywnego ciałka żółtego i dojrzałych pęcherzyków u małp cynomolgus po dawkach, po których ekspozycja jest równoważna ekspozycji występującej po zastosowaniu zalecanej dawki klinicznej.

Rozrodczość, mutagenność, zaburzenia płodności Tiwozanib może powodować zaburzenia płodności u ludzi. W badaniach nieklinicznych dotyczących oceny parametrów krycia i płodności u dorosłych szczurów, dawki > 2-krotnie większe niż zalecana dawka kliniczna powodowały rozrost najądrzy i ciężaru jąder w połączeniu z niepłodnością. Wzrost ciężaru jąder został stwierdzony dla dawki 7-krotnie większej od zalecanej dawki klinicznej. U samic szczurów, zwiększenie liczby płodów niezdolnych do życia zaobserwowano po dawce 0,7-krotnie większej od zalecanej dawki klinicznej, podczas gdy dawki ≥ 2-krotnie większe od zalecanej dawki klinicznej powodowały niepłodność.

Wykazano, że tiwozanib ma działanie teratogenne, embriotoksyczne i fetotoksyczne u ciężarnych samic szczura po dawkach 5-krotnie mniejszych od zalecanej dawki klinicznej (na podstawie masy ciała człowieka wynoszącej 60 kg). Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach królika wykazały brak skutków dla zdrowia matki lub rozwoju zarodka i płodu przy dawkach równych mniej więcej wartości 0,6-krotnej narażenia ludzkiego przy zalecanej dawce.

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości tiwozanibu.

6.1 Substancje pomocnicze

Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde

Zawartość kapsułki Mannitol Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132) Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz drukarski (żółty) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Tytanu dwutlenek (E171) Tartrazyna, lak glinowy (E102)

Farba drukarska (niebieska) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Indygokarmina, lak glinowy (E132)

Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde

Zawartość kapsułki Mannitol Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

Farba drukarska (niebieska) Szelak Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Indygokarmina, lak glinowy (E132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Biała butelka HDPE z zakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 21 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Holandia

8. Numer pozwolenia

Fotivda 890 mikrogramów, kapsułki twarde EU/1/17/1215/001

Fotivda 1340 mikrogramów, kapsułki twarde EU/1/17/1215/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24/08/2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15/07/2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.