Podmiot odpowiedzialny: Takeda pharmaceuticals international ag ireland branch

Fruzaqla

Kapsułki twarde

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 1 mg
Opakowanie
1 butelka 21 kaps.	Pełna odpłatność

Dawka 5 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg
Opakowanie
1 butelka 21 kaps.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Kapsułki połykać w całości; nie żuć, nie rozpuszczać ani nie otwierać. Przyjmować w przybliżeniu o tej samej porze każdego dnia.

Dorośli

Dorośli: 5 mg (jedna kapsułka) doustnie raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po czym następuje 7-dniowa przerwa (cykl 28-dniowy). Kapsułki połykać w całości, z jedzeniem lub bez.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Zalecana dawka frukwintynibu wynosi 5 mg (jedna kapsułka 5 mg) raz na dobę przyjmowana w przybliżeniu o tej samej porze codziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy, co stanowi kompletny cykl trwający 28 dni.

Czas trwania leczenia

Leczenie frukwintynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki lub wymioty

Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano.

Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano.

Jeżeli u pacjenta wystąpiły wymioty po przyjęciu dawki, nie należy ponownie przyjmować dawki w tym samym dniu, lecz kolejnego dnia wznowić stosowanie zgodnie z zaleceniami lekarza.

Dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych

Dawkę należy modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 3 mg przyjmowanej raz na dobę. Zalecany schemat zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Zalecany schemat zmniejszania dawki produktu leczniczego FRUZAQLA

Schemat zmniejszania dawki	Dawka i schemat	Liczba i moc kapsułek
Pierwsze zmniejszenie dawki	4 mg raz na dobę	Cztery kapsułki o dawce 1 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	3 mg raz na dobę	Trzy kapsułki o dawce 1 mg raz na dobę

Zalecany schemat modyfikacji dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2: Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego FRUZAQLA z powodu wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia1	Modyfikacja dawki
Nadciśnienie	Stopień 3.	• Wstrzymać stosowanie, jeśli nadciśnienie w stopniu 3. utrzymuje się pomimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego. • Jeżeli nadciśnienie ulega poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. Jeśli u pacjenta nadal występuje nadciśnienie w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
	Stopień 4.	Przerwać stosowanie na stałe.
Zdarzenia krwotoczne	Stopień 2.	• Wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawie do stopnia 1. • Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. Jeśli u pacjenta nadal występują zdarzenia krwotoczne w stopniu 2. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe.
	Stopień ≥ 3.	Przerwać stosowanie na stałe.
Białkomocz	≥ 2 g / 24 godziny	• Wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego braku obecności białka w moczu lub zmniejszenia jego poziomu do < 1 g / 24 godziny (Stopień 1.). • Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. Jeśli u pacjenta nadal występuje białkomocz na poziomie ≥ 2 g/24 godziny po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe. Przerwać stosowanie na stałe w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego.
Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby	Stopień 2. lub 3.	• Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. • Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. Jeśli u pacjenta nadal występują nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby w stopniu 2. lub 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
	Podwyższenie aktywności	Przerwać stosowanie na stałe.
	aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginowej (AST) stopnia ≥ 2. (> 3 x GGN) przy jednoczesnym podwyższeniu poziomu bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy braku cholestazy; nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia 4.
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej (PPES)	Stopień 2.	• Zastosować leczenie wspomagające. • Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. • Wznowić stosowanie na tym samym poziomie dawki.
	Stopień 3.	• Zastosować leczenie wspomagające. • Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. • Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. Jeśli u pacjenta nadal występuje PPES w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
Inne działania niepożądane	Stopień 3.	• Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy reakcja ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego. • Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. Jeśli u pacjenta nadal występują inne działania niepożądane w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe
	Stopień 4.	Przerwać stosowanie. Rozważyć wznowienie stosowania w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1, jeśli toksyczność ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści będą przeważały nad zagrożeniami.
1Ocena na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych, opracowanych przez Narodowy Instytut Raka, wersja 5.0 (NCI CTCAE v5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ produkt leczniczy FRUZAQLA nie był badany w tej populacji.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu rak jelita grubego z przerzutami.

Sposób podawania

Produkt leczniczy FRUZAQLA jest przeznaczony do podawania doustnego.

Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i należy połykać je w całości.

Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ potencjalny wpływ takich ingerencji jest nieznany.

Nadciśnienie

U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, w tym również przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia frukwintynibem pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem należy monitorować i poddawać odpowiedniej kontroli zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Postępowanie medyczne w przypadku nadciśnienia polega na stosowaniu przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych i dostosowywaniu dawki frukwintynibu w razie potrzeby (patrz punkt 4.2). Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe w przypadku nadciśnienia, którego nie można kontrolować terapią przeciwnadciśnieniową lub u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.

Zdarzenia krwotoczne

U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych, w tym zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Po leczeniu frukwintynibem u pacjentów zgłaszano występowanie poważnych, a czasem śmiertelnych zdarzeń związanych z krwawieniem.

U pacjentów, u których występuje ryzyko krwawienia, w tym otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować profil hematologiczny i profil krzepnięcia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowej interwencji medycznej należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu (patrz punkt 4.2).

Perforacja przewodu pokarmowego

U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego, w tym również przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Podczas leczenia frukwintynibem pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego.

U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu.

Białkomocz

U pacjentów leczonych frukwintynibem dochodziło do wystąpienia białkomoczu.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia frukwintynibem należy monitorować pacjentów pod kątem białkomoczu zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Jeśli w teście paskowym z moczu zostanie wykryty białkomocz na poziomie ≥ 2 g / 24 godziny, może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania. U pacjentów, u których doszło do rozwoju zespołu nerczycowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu (patrz punkt 4.2).

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej jest najczęściej zgłaszanym dermatologicznym działaniem niepożądanym (patrz punkt 4.8).

W przypadku wykrycia reakcji skórnych stopnia ≥ 2. może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania (patrz punkt 4.2).

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Podczas leczenia frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie PRES u jednego pacjenta (0,1%) (patrz również punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zmianami stanu psychicznego, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez badanie obrazowe mózgu, najlepiej wykonane metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U tych pacjentów, u których doszło do rozwoju PRES, zaleca się przerwanie stosowania frukwintynibu wraz z kontrolą nadciśnienia i wspomagającym postępowaniem medycznym w przypadku innych objawów.

Utrudnione gojenie się ran

U jednego pacjenta leczonego frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano utrudnione gojenie się ran (0,1%).

Pacjentom zaleca się wstrzymanie stosowania frukwintynibu przez co najmniej 2 tygodnie przed operacją. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, nie należy wznawiać podawania frukwintynibu przez co najmniej 2 tygodnie po operacji, gdy istnieją dowody na prawidłowe gojenie się ran.

Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zaleca się unikanie rozpoczynania leczenia frukwintynibem u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpił u nich udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej należy natychmiast przerwać stosowanie frukwintynibu.

Substancje pomocnicze

Frukwintynib 1 mg w postaci kapsułek zawiera tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Frukwintynib 5 mg w postaci kapsułek zawiera czerwień Allura AC (E129), która może powodować reakcje alergiczne.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są nadciśnienie (49,3%), anoreksja (35,6%), białkomocz (35,5%), PPES (34,6%), niedoczynność tarczycy (32,4%), dysfonia (28,6%), biegunka (26,3%) i astenia (24,5%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. są nadciśnienie (19,1%) i PPES (8,3%).

Najczęściej występującymi poważnymi działaniami niepożądanymi są krwotok z przewodu pokarmowego (1,5%), zapalenie płuc (1,5%), nadciśnienie (1,5%) i perforacja przewodu pokarmowego (1,3%).

Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosi 7,6%. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia jest białkomocz (1,6%).

Częstość zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosi 20,5%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszania dawki są PPES (6,4%), nadciśnienie (3,7%) i białkomocz (3,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych oparto na danych zbiorczych z badań klinicznych prowadzonych z udziałem 911 pacjentów z wcześniej leczonym mCRC. Pacjenci otrzymywali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu w monoterapii (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) podczas mediany czasu wynoszącej 3,68 miesiąca.

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych lub podczas stosowania frukwintynibu po wprowadzeniu do obrotu zebrano w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości. W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są ułożone według częstości, a najczęściej występujące działania są przedstawione jako pierwsze. Częstość występowania określona jest w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności od najbardziej poważnych.

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z mCRC leczonych frukwintynibem (N=911)

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądane Wszystkie stopnie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie płuc Zakażenia górnych dróg oddechowych1 Zakażenia bakteryjne2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Małopłytkowość3
	Często	Leukopenia4 Neutropenia5
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycy6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Anoreksja7
	Często	Hipokaliemia
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii*
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie8
	Częstość nieznana	Rozwarstwienie aorty†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Dysfonia9
	Często	Krwawienie z nosa Ból gardła10
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Zapalenie jamy ustnej11
	Często	Krwotok z przewodu pokarmowego12 Perforacja przewodu pokarmowego13 Zwiększona aktywność enzymów trzustkowych14 Ból w jamie ustnej15
	Niezbyt często	Zapalenie trzustki16
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność bilirubiny całkowitej17 Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
	Niezbyt często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego18
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo podeszwowej
	Często	Wysypka19
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Dyskomfort mięśniowo-szkieletowy20 Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomocz21
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Astenia Zmęczenie
	Często	Zapalenie błony śluzowej
	Niezbyt często	Utrudnione gojenie się ran*, 22

Dane dotyczące bezpieczeństwa na podstawie wszystkich pacjentów z mCRC, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu w monoterapii (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) w następujących badaniach zbiorczych: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 w tym kohorta wstępna japońskiego badania dotyczącego bezpieczeństwa przeprowadzonego metodą otwartej próby; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013 00US1. *Zgłaszano w badaniach klinicznych oraz w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. †Zgłaszano w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. Następujące terminy reprezentują grupę powiązanych zdarzeń, które opisują bardziej schorzenie niż pojedyncze zdarzenie: 1Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych 2Zakażenia bakteryjne obejmują bezobjawową bakteriurię, zakażenie bakteryjne, bakteriurię, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie Clostridium difficile, posocznicę wywołaną przez Enterobacter, zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli, zapalenie mieszków włosowych, czyraka, zanokcicę, paciorkowcowe zapalenie gardła, bakteriemię paciorkowcową, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, gronkowcowe zakażenie dróg moczowych 3Małopłytkowość obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość 4Leukopenia obejmuje leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych 5Neutropenia obejmuje neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofilów 6Niedoczynność tarczycy obejmuje podwyższony poziom hormonu tyreotropowego we krwi, niedoczynność tarczycy 7Anoreksja obejmuje zmniejszenie apetytu, utratę masy ciała 8Nadciśnienie obejmuje podwyższone rozkurczowe ciśnienie krwi, podwyższone ciśnienie krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy 9Dysfonia obejmuje afonię, dysfonię 10Ból gardła obejmuje dyskomfort w gardle, ból gardła, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła 11Zapalenie jamy ustnej obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie dziąseł, owrzodzenie ust, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka 12Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z odbytu, krwotok z zespolenia, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z hemoroidów, krwotok jelitowy, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego 13Perforacja przewodu pokarmowego obejmuje perforację żołądka, perforację wrzodu żołądka, perforację przewodu pokarmowego, perforację jelita, perforację jelita grubego, perforację odbytnicy, perforację jelita cienkiego 14Enzymy trzustkowe podwyższone obejmują amylazę podwyższoną, hiperamylazemię, hiperlipazemię, lipazę podwyższoną 15Ból w jamie ustnej obejmuje ból dziąseł, ból w jamie ustnej, ból zęba 16Zapalenie trzustki obejmuje zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki 17Podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej obejmuje podwyższone stężenie bilirubiny sprzężonej, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie bilirubiny niezwiązanej we krwi, hiperbilirubinemię, żółtaczkę, żółtaczkę cholestatyczną 18Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje zapalenie pęcherzyka żółciowego, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zakaźne zapalenie pęcherzyka żółciowego 19Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, plamistą wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą 20Dyskomfort mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból kości, kurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból w kończynie 21Białkomocz obejmuje albuminurię, obecność białka w moczu, proteinurię 22Utrudnione gojenie się ran obejmuje zaburzenia gojenia, rozejście się rany

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane dotyczące następujących wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) w ramach trzech randomizowanych kontrolowanych placebo badań (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

Nadciśnienie

Nadciśnienie zgłaszano u 47,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Około połowa tych zdarzeń miała miejsce w trakcie pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia frukwintynibem. Zdarzenia dotyczące nadciśnienie w stopniu ≥ 3. zgłaszano u 18,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 15 dni (zakres: od 1 dnia do 7,6 miesiąca). U trzech pacjentów (0,4%) leczonych frukwintynibem doszło do przełomu nadciśnieniowego. W większości przypadków nastąpiło wyzdrowienie lub ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki, co miało miejsce odpowiednio u 3,1% i 3,7% pacjentów. U 0,5% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do przerwania na stałe stosowania leczenia.

Zdarzenia krwotoczne

Zdarzenia krwotoczne zgłaszano u 26,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 14,6% pacjentów w grupie placebo. Większość zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych frukwintynibem występowała w stopniu nasilenia od łagodnego do umiarkowanego (częstość występowania zdarzeń krwotocznych stopnia ≥ 3. wynosiła 2,0% w grupie otrzymującej frukwintynib). Mediana czasu do wystąpienia objawów u pacjentów leczonych frukwitynibem wyniosła 23 dni (zakres: od 1 dnia do 9,8 miesiąca). Zdarzenia krwotoczne, które zakończyły się zgonem odnotowano u 0,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych prowadzących do przerwania stosowania wynosiła 1,2%. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi był krwotok z przewodu pokarmowego (7%) i krwawienie z nosa (5,6%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zdarzeniem krwotocznym był krwotok z przewodu pokarmowego, który zgłaszano u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib w porównaniu do 0,5% pacjentów w grupie placebo.

Perforacja przewodu pokarmowego

Zdarzenia perforacji przewodu pokarmowego odnotowano u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Perforację przewodu pokarmowego, która zakończyła się zgonem zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych frukwintynibem. Najczęstszym rodzajem perforacji przewodu pokarmowego była perforacja jelita (0,8%). Częstość występowania zdarzeń perforacji przewodu pokarmowego prowadzących do przerwania stosowania wynosiła 1,0%.

Białkomocz

Białkomocz zgłaszano u 32,9% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Większość zdarzeń białkomoczu u pacjentów leczonych frukwintynibem występowała w stopniu nasilenia od łagodnego do umiarkowanego (częstość występowania białkomoczu stopnia ≥ 3. wynosiła 2,8% w grupie otrzymującej frukwintynib). Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 28 dni (zakres: od 6 dni do 1,3 roku). W większości przypadków wyzdrowienie lub ustąpienie objawów nastąpiło po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki. U 1,8% pacjentów leczonych frukwintynibem białkomocz doprowadził do przerwania na stałe stosowania leczenia.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej zgłaszano u 32,7% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania PPES stopnia ≥ 3. w grupie otrzymującej frukwintynib wynosiła 8,5%. Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 20 dni (zakres: od 1 dnia do 7,4 miesiąca). W większości przypadków nastąpiło wyzdrowienie lub ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki, co miało miejsce odpowiednio u 6,4% i 6,3% pacjentów. U 0,5% pacjentów leczonych z powodu PPES doszło do przerwania na stałe stosowania leczenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Wśród pacjentów otrzymujących frukwintynib w monoterapii w ramach badań klinicznych odnotowano jeden przypadek (0,1%) PRES (stopnia 4.). PRES zgłaszano również w ramach zastosowania po wprowadzeniu do obrotu. We wszystkich przypadkach zdarzeń PRES objawy ustąpiły po leczeniu i przerwaniu podawania.

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy zgłaszano u 31,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zaburzenia funkcji tarczycy stopnia ≥ 3. w grupie otrzymującej frukwintynib była niewielka (0,3%). Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 56 dni (zakres: od 18 dni do 1,4 roku). Żadne ze zdarzeń nie doprowadziło do zmniejszenia dawki albo przerwania leczenia.

Zakażenia

Zakażenia zgłaszano u 23,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 13,3% pacjentów w grupie placebo. Większość przypadków zakażeń u pacjentów leczonych frukwintynibem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (zakażenia stopnia ≥ 3. stanowiły 6% w grupie otrzymującej frukwintynib). Ciężkie zakażenia zgłoszono u 4,1% pacjentów i zakażenia zakończone zgonem zgłoszono u 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania stosowania wyniosła 0,9%. Najczęstszą reakcją infekcyjną było zakażenie górnych dróg oddechowych (5,0%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem było zapalenie płuc (1,4%).

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 36,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 23,5% pacjentów w grupie placebo. Większość zaburzeń wątroby i dróg żółciowych u pacjentów leczonych frukwintynibem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia ≥ 3. wynosiła 8,8% w grupie otrzymującej frukwintynib). Najczęstszymi nieprawidłowościami w badaniach czynności wątroby były podwyższenie poziomu AspAT (18,1%), podwyższenie poziomu bilirubiny całkowitej (18,3%) i podwyższenie poziomu ALT (15,5%). Mediana czasu do wystąpienia choroby u pacjentów leczonych frukwintynibem wyniosła 28 dni (zakres: od 4 dni do 12 miesięcy). Poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 2,3% pacjentów i zakończone zgonem nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby doprowadziły do przerwania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 4,6% i 2,0% pacjentów oraz do trwałego przerwania leczenia u 1,5% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), kod ATC: L01EK04

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Frukwintynib jest selektywnym inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR-1, -2 i -3, którego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza.

Elektrofizjologia serca

Podczas przyjmowania zalecanej dawki frukwintynibu nie obserwowano wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc) (> 10 milisekund). Analiza QT w zależności od stężenia (N=205) wykazała brak dowodów na związek między stężeniami frukwintynibu w osoczu i zmianami w zakresie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania frukwintynibu wraz z optymalnym leczeniem wspomagającym (ang. best supportive care, BSC) były oceniane w ramach randomizowanego kontrolowanego placebo badania III fazy prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (FRESCO-2) u pacjentów z mCRC, którzy wcześniej byli poddawani leczeniu chemioterapią opartą między innymi na oksaliplatynie lub irynotekanie. Skuteczność kliniczną frukwintynibu w badaniu FRESCO-2 opisano poniżej.

Badanie FRESCO-2

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania frukwintynibu oceniano w ramach wieloośrodkowego, globalnego, randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FRESCO-2) z udziałem 691 pacjentów z mCRC, którzy wcześniej byli leczeni standardowymi zarejestrowanymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie; terapią biologiczną anty-VEGF; terapią anty EGFR w przypadku występowania genu RAS typu dzikiego, oraz doszło u nich do progresji choroby lub występowała u nich nietolerancja na triflurydynę/tipiracyl i (lub) regorafenib. Pacjentów uznawano za nietolerujących triflurydyny/tipiracylu lub regorafenibu, jeśli otrzymali co najmniej 1 dawkę któregoś z tych leków i terapia została u nich przerwana z innych powodów niż progresja choroby. Pacjenci z guzami z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niezgodnością deficytu naprawczego (dMMR) otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, a pacjentów z guzami z mutacją BRAF V600E leczono wcześniej inhibitorem BRAF, jeśli leczenie takie było zarejestrowane i dostępne w odpowiednim kraju lub regionie danego pacjenta. Randomizacja została poddana stratyfikacji według wcześniej stosowanej terapii (triflurydyna/tipiracyl w por. z regorafenibem w por. z zarówno triflurydyną/tipiracylem, jak i regorafenibem), statusu RAS (typ dziki w por. ze zmutowanym) oraz czasu trwania choroby przerzutowej (≤ 18 miesięcy w por. z > 18 miesięcy).

Pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), frakcją wyrzutową lewej komory serca ≤ 50%, skurczowym ciśnieniem krwi > 140 mm Hg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 90 mm Hg, zawartością białka w moczu ≥ 1 g/24 godz. lub masą ciała < 40 kg zostali wykluczeni z udziału. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (PFS; oceniany przez badacza z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST], wersja 1.1) i inne wspomagające drugorzędowe punkty końcowe włącznie ze wskaźnikiem kontroli choroby.

Łącznie 691 pacjentów zostało poddanych randomizacji (w stosunku 2:1) do otrzymywania frukwintynibu w dawce 5 mg doustnie raz na dobę (N=461) w skojarzeniu z BSC lub placebo doustnie raz na dobę (N=230) w skojarzeniu z BSC (w dalszej części określane jako, odpowiednio, frukwintynib i placebo), przez 21 dni terapii, po których następuje 7 dni bez terapii w 28-dniowym cyklu leczenia.

Wśród 691 pacjentów poddanych randomizacji mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: od 25 do 86), a 47% pacjentów było ≥ 65 roku życia. Pacjenci płci męskiej stanowili 55,7% pacjentów, 80,9% z nich było rasy białej, a ich stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (43,1%) lub 1 (56,9%). Typ dziki RAS guza zgłaszano u 36,9% pacjentów przy włączaniu do badania. Mediana czasu trwania choroby przerzutowej wynosiła 39 miesięcy (zakres: od 6 miesięcy do 16,1 roku). Mediana liczby wcześniej stosowanych terapii z powodu choroby przerzutowej wynosiła 4 (zakres: od 2 do 16).

Oprócz leczenia chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, 96,4% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię anty-VEGF, 38,8% otrzymywało wcześniej terapię anty EGFR, 52,2 % otrzymywało triflurydynę/tipiracyl, 8,4% otrzymywało regorafenib, 39,4% otrzymywało zarówno triflurydynę/tipiracyl, jak i regorafenib, 4,6% otrzymywało immunoterapię, a 2,3% otrzymywało inhibitor BRAF.

W badaniu FRESCO-2 dodanie frukwintynibu do BSC spowodowało statystycznie istotną poprawę w zakresie OS i PFS w porównaniu do placebo w połączeniu z BSC (patrz Tabela 4 i Rycina 1).

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania FRESCO-2

Punkt końcowy	Frukwintynib (N=461)	Placebo (N=230)
OS
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (6,7; 8,2)	4,8 (4,0; 5,8)
Współczynnik ryzyka1 (95% CI)	0,66 (0,55; 0,80)
Wartość p2	< 0,001
PFS3
Mediana w miesiącach (95% CI)	3,7 (3,5; 3,8)	1,8 (1,8; 1,9)
Współczynnik ryzyka1 (95% CI)	0,32 (od 0,27 do 0,39)
Wartość p2	< 0,001

Skróty: CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; N = liczba pacjentów; OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia wolny od progresji Medianę OS i PFS obliczono z użyciem metody Kaplana-Meiera. 1Wartość HR i jej 95% CI oszacowano z użyciem stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa (z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych), w którym grupa terapeutyczna stanowi jedyną zmienną towarzyszącą. 2Wartość p (2-stronną) obliczono z użyciem stratyfikowanego testu log-rank z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych. 3Ocenione przez badacza z wykorzystaniem kryteriów RECIST, wersja 1.1.

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia w badaniu FRESCO-2

aic oy wż te sz ńr ep ibu os da oz pc oo dg wet ai rw Pokłac	1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0	FRUZAQLA + BSC Placebo + BSC
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Czas (miesiące)
Liczba zagrożonych pacjentów
Placebo 2 FRUZAQLA 4		30 216 184 153 125 105 89 73 63 45 37 31 20 15 10 6 3 2 1 0
		61 449 429 395 349 297 266 224 184 143 113 79 58 41 23 14 7 4 4 0

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego FRUZAQLA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przerzutowym raku jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym frukwintynibu mediana czasu do osiągnięcia największego stężenia frukwintynibu w osoczu (Tmax) wynosiła około 2 godziny. Frukwintynib wykazał drugi pik wchłaniania po około 24 godzinach od podania leku. Po wielokrotnych podaniach raz na dobę ekspozycja na frukwintynib (Cmax i AUC0-24h) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki wraz ze wzrostem zakresu dawki od 1 do 6 mg (od 0,2 do 1,2 razy dawki zalecanej). Po podawaniu frukwintynibu w dawce 5 mg raz na dobę przez 21 dni z zachowaniem 7-dniowej przerwy w trakcie każdego 28-dniowego cyklu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, stan stacjonarny frukwintynibu osiągnięto po 14 dniach, a średnia akumulacja w oparciu o AUC0-24h wynosiła 4-krotność pojedynczej dawki. Przy stosowaniu zalecanej dawki 5 mg frukwintynibu, średnia geometryczna (%CV) Cmax i AUC0-24h dla frukwintynibu w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 300 ng/ml (28%) i 5880 ng*h/ml (29%).

Wpływ pokarmu

W porównaniu do pozostawania na czczo, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu u zdrowych pacjentów. Frukwintynib może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu.

Dystrybucja

Rzeczywista objętość dystrybucji frukwintynibu wynosi około 48,5 l. Wiązanie frukwintynibu z białkami osocza wynosi około 95% w warunkach in vitro i wiązał się on głównie z albuminą ludzkiej surowicy.

Metabolizm

Frukwintynib jest metabolizowany przez wiele enzymów, w tym CYP450 (podrodziny CYP3A i CYP2C) oraz systemy enzymów innych niż CYP450. Badanie in vivo metabolizmu i bilansu masy frukwintynibu znakowanego [14C] wykazało, że frukwintynib głównie występuje w ludzkim osoczu w niezmienionej formie, stanowiąc około 72% całkowitej ekspozycji w osoczu, a N-demetylowany metabolit za pośrednictwem CYP3A4 stanowi około 17% całkowitej ekspozycji w osoczu. Inne szlaki metaboliczne obejmują monooksydację w wielu miejscach, O-demetylację, N-demetylację, pierścień O-dechinazolinowy oraz hydrolizę amidów. Metabolitami II fazy są głównie koniugaty produktów I fazy z kwasem glukuronowym i siarkowym.

Badania in vitro

Enzymy cytochromu P450 CYP3A4 był głównym enzymem spośród izoform CYP biorących udział w metabolizmie frukwintynibu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Frukwintynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP3A w stężeniach istotnych terapeutycznie.

Systemy transporterowe Frukwintynib nie jest substratem glikoproteiny P (P-gp), białka transportera anionów organicznych (OATP)1B1 ani OATP1B3. Frukwintynib hamował glikoproteinę P (P gp) i białko oporności raka piersi (BCRP) w sposób zależny od dawki in vitro i wykazywał rozpuszczalność w wodzie zależną od pH. Frukwintynib nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, transportera anionów organicznych (OAT)1, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT)2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE)1, lub MATE2-K w stężeniach istotnych terapeutycznie.

Eliminacja

Pozorny klirens (CL/F) frukwintynibu wynosi 14,8 ml/min w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawkowania raz na dobę u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji frukwintynibu wynosi 42 godziny.

U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki 5 mg radioznakowanego frukwintynibu, około 60% dawki zostało odzyskane w moczu (0,5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu), a 30% dawki zostało odzyskane w kale (5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W oparciu o analizy farmakokinetyki populacji, zaburzenia czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny [CrCL] od 30 do 89 ml/min) nie miały klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu. W badaniu farmakokinetycznym wartości AUC0-inf i Cmax dla niezwiązanego frukwintynibu były podobne u pacjentów z umiarkowanymi (CrCL 30 – 59 ml/min,

N = 8) lub ciężkimi (CrCL 15 – 29 ml/min, N = 8) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Zaburzenia czynności wątroby

W oparciu o analizy farmakokinetyki populacji nie obserwowano znaczących klinicznie różnic w zakresie farmakokinetyki frukwintynibu między pacjentami z prawidłową czynnością wątroby a pacjentami z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤ GGN z wartością AST powyżej GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN z jakąkolwiek wartością AST) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie badania farmakokinetycznego poświęconego zaburzeniom czynności wątroby, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg frukwintynibu nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w zakresie znormalizowanego przez dawkę AUC frukwintynibu u pacjentów z umiarkowanym („B” w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

Wiek, masa ciała, płeć lub rasa

Analizy farmakokinetyki populacji wykazały, że wiek (od 18 do 82 lat), masa ciała (od 48 do 108 kg), płeć ani rasa nie miały klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu.

Dzieci i młodzież

U pacjentów poniżej 18. roku życia nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych frukwintynibu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badaniach toksycznego wpływu na rozród toksyczność obserwowano przy średnich stężeniach frukwintynibu w osoczu poniżej oczekiwanych stężeń terapeutycznych u ludzi.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na zwierzętach główne działania na narządy docelowe identyfikowano w przewodzie pokarmowym, wątrobie i drogach żółciowych, układzie immunologicznym, układzie szkieletowym (kość udowa i zęby), nerkach, układzie krwiotwórczym i nadnerczach i wydają się być powiązane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócania szlaku sygnałowego VEGF. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4 tygodniach bez leczenia, oprócz tych dotyczących układu szkieletowego (złamane/utracone zęby).

Zaburzenia płodności

W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego prowadzonym u szczurów, wskaźniki rozrodczości samców i samic uległy obniżeniu przy narażeniach wynoszących odpowiednio 3,2 i 0,8-krotność ludzkiego AUC. W tym samym badaniu zaobserwowano zwiększone występowanie poronień przed implantacją, zależnie od dawki.

Toksyczny wpływ na rozród

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne obserwowano przy subklinicznych poziomach ekspozycji przy braku nadmiernego działania toksycznego na matkę, co objawiało się deformacjami w wyglądzie zewnętrznym, budowie narządów wewnętrznych i szkieletu u płodu. Deformacje dotyczyły przede wszystkim głowy, ogona, języka, naczyń krwionośnych, serca, grasicy i rozwijającego się szkieletu (głównie kręgów).

Genotoksyczność

W badaniach in vitro i in vivo nie obserwowano dowodów na występowanie genotoksyczności.

Kancerogenność

W przypadku frukwintynibu nie przeprowadzono badań pod kątem kancerogenności.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg

Dawka 5 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty