Fulphila

Każda ampułko-strzykawka zawiera 6 mg pegfilgrastymu* w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml**.

*wytwarzanego w komórkach Escherichia coli metodą rekombinacji DNA, a następnie łączonego z glikolem polietylenowym (ang. polyethylene glycol, PEG) **po uwzględnieniu cząsteczek PEG stężenie wynosi 20 mg/ml

Mocy produktu Fulphila nie należy porównywać z mocą innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mg sorbitolu (E 420) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny roztwór do wstrzykiwań.

Skrócenie czasu trwania neutropenii oraz zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie pegfilgrastymem powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii.

Dawkowanie Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (jedna ampułko-strzykawka) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 godziny po chemioterapii cytotoksycznej.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Fulphila podawany jest we wstrzyknięciach podskórnych. Wstrzyknięcia należy wykonywać w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Instrukcja dotycząca postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Identyfikacja

W celu poprawienia identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Pacjenci z białaczką szpikową lub zespołami mielodysplastycznymi

Ograniczone dane kliniczne wskazują na porównywalny wpływ produktu na czas upływający do momentu ustąpienia ciężkiej neutropenii w przypadku stosowania pegfilgrastymu w porównaniu ze stosowaniem filgrastymu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną (de novo) ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) (patrz punkt 5.1). Nie ustalono jednak długotrwałego działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej; dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

Czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) może stymulować wzrost komórek szpiku w warunkach in vitro, a podobny efekt może wystąpić in vitro dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, przewlekłą białaczką szpikową, ani u pacjentów z wtórną AML; dlatego nie należy stosować tego produktu u takich pacjentów. Należy szczególnie uważać na to, by odróżnić transformację blastyczną w przewlekłej białaczce szpikowej od AML.

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pegfilgrastymu u pacjentów w wieku < 55 lat ze świeżo rozpoznaną (de novo) ostrą białaczką szpikową i translokacją t (15;17) w analizie cytogenetycznej.

Ogólne ostrzeżenia

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

Działania niepożądane w obrębie płuc

Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc (patrz punkt 4.8).

Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). W takiej sytuacji lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8).

Kłębuszkowe zapalenie nerek

U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek. Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu.

Zespół przesiąkania włośniczek

Po podaniu G-CSF odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, niedobory albumin we krwi, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną (patrz punkt 4.8).

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

Po podaniu pegfilgrastymu zgłaszano przypadki na ogół bezobjawowego powiększenia śledziony i przypadki pęknięcia śledziony, w tym także kilka śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia). Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku.

Trombocytopenia i niedokrwistość

Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc

W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu stosowanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią związane było z rozwojem zespołu mielodysplastycznego (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) i AML u pacjentów z rakiem piersi i płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rakiem piersi i płuc należy monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych MDS i AML.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu (patrz punkt 4.8). Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową – należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

Leukocytoza

U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 109/L lub więcej. Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z leukocytozą o takim stopniu. Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające, najczęściej występuje w okresie od 24 do 48 godzin po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego. W związku z działaniem klinicznym i możliwością wystąpienia leukocytozy, w trakcie leczenia należy regularnie oznaczać liczbę krwinek białych. Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 109/L po osiągnięciu spodziewanego nadiru, należy natychmiast przerwać stosowanie tego produktu leczniczego.

Nadwrażliwość

Po rozpoczęciu leczenia lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu. Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej należy zastosować odpowiednie leczenie, z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni.

Zespół Stevensa-Johnsona

W związku z leczeniem pegfilgrastymem rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił SJS, w żadnym momencie nie wolno u tego pacjenta wznawiać leczenia pegfilgrastymem.

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała. Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednak jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały one właściwości neutralizujące.

Zapalenie aorty

Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi. Zaobserwowane objawy obejmują gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. wzrost stężenia białka C-reaktywnego i liczby krwinek białych). W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano na podstawie wyników tomografii komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF (patrz punkt 4.8).

Inne ostrzeżenia Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości. Interpretując wyniki obrazowe szpiku należy wziąć to pod uwagę.

Substancje pomocnicze

Sorbitol Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej ampułko-strzykawce, co odpowiada 50 mg/mL. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 6 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że podawanie pegfilgrastymu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) lub innymi antymetabolitami nasila działanie mielosupresyjne.

W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami.

Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również pobudza uwalnianie granulocytów obojętnochłonnych. Nie ma dowodów na to, że podobna interakcja może być szkodliwa.

Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika.

Wprawdzie nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania pegfilgrastymu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak jest wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy zadecydować czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bądź powstrzymać się od stosowania produktu Fulphila, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki związane z leczeniem.

Płodność

Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej około 6 do 9 razy większej niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała) (patrz punkt 5.3).

Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości (bardzo często [≥ 1/10]) i bóle kostno-mięśniowe (często [od ≥ 1/100 do < 1/10]). Bóle kości na ogół miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i przemijający charakter; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych.

Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem twarzy i hipotensja (niezbyt często [od ≥ 1/1 000 do < 1/100]). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą występować ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często) (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu G-CSF zgłaszano niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100) występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który w razie opóźnienia leczenia może zagrażać życiu; patrz punkt 4.4 i część zatytułowana „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, na ogół bezobjawowe.

Niezbyt często zgłaszano po podaniu pegfilgrastymu przypadki pęknięcia śledziony, w tym także przypadki ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt. 4.4).

Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do wystąpienia niewydolności oddechowej lub ARDS, który może mieć skutek śmiertelny (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłoszono pojedyncze przypadki przełomu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (niezbyt często) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane raportowane w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (od ≥ NL100 do < 1/10)	káezbótczęsto (od ≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 MMMF
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone			zespół mielodysplastyczny1; ostra białaczka szpikowa1
(w tym torbiele i polipy)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	t l	rombocytopenia1; eukocytoza1	przełom= niedokrwistości sierpowatokrwinkowej2; powiększenie śledziony2; pęknięcie=śledziony2=	=
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcje nadwrażliwości; anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			zwiększenie stężenia kwasu moczowego
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyN=	=	=	=
Zaburzenia naczyniowe			zespół=przesiąkania włośniczek1=	zapalenie=aorí=ó
= = Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			zespół ostrej niewydolności oddechowej2; działania niepożądane ze strony układu oddechowe (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach); krwioplucie	go krwotok płucny
Zaburzenia żołądka i jelit	nudnościN=	=	=	=
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa)1,2; zapalenie naczyń krwionośnych=skór1ó,2=	= zespół Stevensa Johnsona
= = Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	ból kości	ból kostnoJ mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból éleców, ból mięśniowo szkielbeíóolwy, sz=yiF	=	=
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			kłębuszkowe=zapalenie nerek2=	=
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
	Bardzo często (≥ 1/10)	Często (od ≥ NL100 do < 1/10)	káezbótczęsto (od ≥ 1/1 000 do < 1/100)	Rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 MMMF
Zaburzein a ogólne i stany w miejscu podania		ból w miejscu wstrzyknięcia1; niekardiologiczny ból w klatce piersiowej	reakcje w miejscu wstrzyknięcia2	=
= = = Badania diagnostyczne			zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej1; przemijające zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby: aktywności AlAT lub AséAT1=	=

1 Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej.

2 To działanie niepożądane zidentyfikowano w obserwacji prowadzonej w okresie po wprowadzeniu

pegfilgrastymu do obrotu, ale nie było zgłaszane w randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną przeprowadzonych u dorosłych. Kategoria częstości występowania została oszacowana na podstawie obliczeń statystycznych opartych na wynikach uzyskanych od 1 576 pacjentów otrzymujących pegfilgrastym w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach pewną rolę mogły odgrywać współwystępujące nowotwory układu krwiotwórczego.

U pacjentów leczonych pegfilgrastymem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm powstawania zapalenia naczyń krwionośnych u pacjentów otrzymujących pegfilgrastym jest nieznany.

W początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), a także ból w miejscu wstrzyknięcia (często).

Często zgłaszano leukocytozę (liczba krwinek białych > 100 × 109/L) (patrz punkt 4.4).

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej niezbyt często występowało odwracalne, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej bez towarzyszących skutków klinicznych oraz niezbyt często występowało odwracalne, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej bez towarzyszących skutków klinicznych.

Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej niezbyt często obserwowano zwiększenie wartości wyników testów czynności wątroby: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). To zwiększenie jest przemijające i aktywności enzymów wracają do wartości początkowych.

W badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (patrz punkt 4.4). Często zgłaszano przypadki trombocytopenii. Występowanie zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem G-CSF zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki te na ogół dotyczyły pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub poddawanych zabiegowi aferezy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież Doświadczenie w stosowaniu pegfilgrastymu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane występowały częściej u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (92 %) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat (odpowiednio 80 % i 67 %) oraz u dorosłych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był ból kości (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Pojedyncze dawki w wysokości 300 μg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które odnotowano u osób otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, czynniki stymulujące tworzenie kolonii; kod ATC: L03AA13

Fulphila jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje dostępne są na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy okres półtrwania niż filgrastym, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania – powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej stwierdzono, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. G-CSF w warunkach in vitro może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych, a podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego.

W dwóch randomizowanych głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z rakiem sutka wysokiego ryzyka w stopniu zaawansowania II – IV, poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej doksorubicyną i docetakselem, zastosowanie pegfilgrastymu w jednej dawce na cykl skróciło czas trwania neutropenii i częstość występowania neutropenii z gorączką w stopniu podobnym, jak w przypadku podawania codziennie filgrastymu (średnio przez 11 dni). Po zastosowaniu opisanego schematu dawkowania, bez podawania czynników wzrostu, uzyskano skrócenie średniego czasu trwania neutropenii 4. stopnia do 5-7 dni i zmniejszenie do 30-40% częstości występowania neutropenii z gorączką. W jednym z badań (n = 157), w którym stosowano pegfilgrastym w stałej dawce wynoszącej 6 mg, średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie leczonej pegfilgrastymem wynosił 1,8 dnia, a w grupie leczonej filgrastymem 1,6 dnia (różnica pomiędzy grupami wynosząca 0,23 dnia, 95% przedział ufności: -0,15; 0,63). Przez cały czas trwania badania częstość występowania neutropenii z gorączką w grupie otrzymującej pegfilgrastym wynosiła 13%, a w grupie otrzymującej filgrastym – 20% (różnica pomiędzy grupami: 7%; 95% przedział ufności: 19%; 5%). W drugim badaniu (n = 310), w którym podawano dawkę dostosowaną do masy ciała pacjenta (100 μg/kg mc.), średni czas trwania neutropenii 4. stopnia w grupie leczonej pegfilgrastymem wynosił 1,7 dnia, a w grupie leczonej filgrastymem 1,8 dnia (różnica pomiędzy grupami wynosząca 0,03 dnia, 95% przedział ufności -0,36; 0,30). Całkowita częstość występowania neutropenii z gorączką wynosiła 9% w przypadku pacjentów leczonych pegfilgrastymem i 18% w przypadku pacjentów leczonych filgrastymem (różnica pomiędzy grupami: 9%, 95% przedział ufności: -16,8%; -1,1%).

W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem sutka oceniano wpływ stosowania pegfilgrastymu na częstość występowania gorączki neutropenicznej po leczeniu schematem chemioterapii, w którym prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki neutropenicznej wynosi 10-20% (docetaksel 100 mg/m² co 3 tygodnie przez 4 cykle). Randomizacji poddano 928 pacjentów, którzy otrzymali albo pojedynczą dawkę pegfilgrastymu, albo placebo około 24 godziny (dzień 2.) po zakończeniu chemioterapii w każdym cyklu. Częstość występowania gorączki neutropenicznej była mniejsza w przypadku pacjentów randomizowanych do grupy leczonej pegfilgrastymem, niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (1% w porównaniu z 17%, p < 0,001). Częstość hospitalizacji oraz stosowania leków przeciw zakażeniom podawanych dożylnie w związku z rozpoznaniem klinicznym neutropenii z gorączką była mniejsza w grupie leczonej pegfilgrastymem, niż w grupie otrzymującej placebo (1% w porównaniu z 14%, p < 0,001; oraz 2% w porównaniu z 10%, p < 0,001).

W niewielkim (n = 83) randomizowanym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą prowadzonym z udziałem pacjentów stosujących chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej wystepującej de novo porównywano pegfilgrastym (podany w pojedynczej dawce 6 mg) z filgrastymem w czasie chemioterapii indukcyjnej. Średni czas, jaki upłynął do momentu ustąpienia ciężkiej neutropenii, został oszacowany na 22 dni w obydwu grupach leczenia. Nie badano wyników terapii długoterminowej (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II u dzieci i młodzieży z mięsakiem (n = 37) otrzymujących pegfilgrastym w dawce 100 μg/kg mc. po pierwszym cyklu chemioterapii winkrystyną, doksorubicyną i cyklofosfamidem (VAdriaC/IE) ciężka neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 × 109/L) utrzymywała się dłużej u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (8,9 dnia) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 6 dni i 3,7 dnia) oraz u pacjentów dorosłych. Poza tym, częstość występowania neutropenii z gorączką była większa u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat (75 %) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 70 % i 33 %) oraz u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.8 i 5.2).

5.2 Farmakokinetyka

Po podskórnym podaniu pegfilgrastymu w pojedynczej dawce maksymalne stężenie produktu w surowicy występuje po 16-120 godzinach i utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Eliminacja pegfilgrastymu, w odniesieniu do dawki, ma przebieg nieliniowy; klirens pegfilgrastymu w surowicy maleje w miarę zwiększania dawki. Uważa się, że główną drogą eliminacji pegfilgrastymu jest klirens z udziałem granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu w przypadku stosowania większych dawek produktu. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu, stężenie pegfilgrastymu w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz rycina 1).

Rycina 1. Profil średniego stężenia pegfilgrastymu w surowicy i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count, ANC) u pacjentów otrzymujących chemioterapię po jednorazowym wstrzyknięciu dawki 6 mg.

Dzień badania

Ze względu na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych można spodziewać się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpłyną na farmakokinetykę pegfilgrastymu. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem pojedynczej dawki (n = 31) nie stwierdzono wpływu niewydolności nerek w różnych stadiach zaawansowania, w tym także schyłkowej niewydolności nerek, na farmakokinetykę pegfilgrastymu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ograniczona ilość dostępnych danych wskazuje na to, że farmakokinetyka pegfilgrastymu u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) jest podobna, jak u młodszych osób dorosłych.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pegfilgrastymu badano u 37 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z mięsakiem, którym podano pegfilgrastym w dawce 100 μg/kg mc. po ukończeniu chemioterapii w schemacie

VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie wiekowej (od 0 do 5 lat) średnie narażenie na pegfilgrastym było większe (AUC) (± odchylenie standardowe) (47,9 ± 22,5 μg·h/ml) niż u dzieci starszych w wieku 6-11 lat i 12-21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μg·h/ml i 29,3 ± 23,2 μg·h/ml) (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem najmłodszej grupy wiekowej (0-5 lat), średnia wartość AUC u dzieci i młodzieży wydawała się podobna do wartości stwierdzonej u dorosłych pacjentów z rakiem piersi o wysokim ryzyku w II-IV stadium zaawansowania, którzy po zakończeniu terapii doksorubicyną/docetakselem otrzymywali 100 μg/kg mc. pegfilgrastymu (patrz punkty 4.8 i 5.1).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych toksyczności po podaniu wielokrotnym, potwierdziły oczekiwane efekty farmakologiczne, w tym zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, hematopoezę pozaszpikową oraz powiększenie śledziony.

Nie obserwowano objawów niepożądanych u potomstwa samic szczurów, którym w czasie ciąży podskórnie podawano pegfilgrastym. Niemniej jednak, w badaniach na królikach wykazano, że pegfilgrastym podawany w skumulowanych dawkach około 4-krotnie wyższych niż dawka zalecana u ludzi ma toksyczny wpływ na zarodki i płody (poronienie zarodka). Takiego wpływu nie odnotowano u ciężarnych samic królików otrzymujących dawki zalecane u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano, że pegfilgrastym może przenikać przez łożysko. Wyniki badań na szczurach wykazały, że pegfilgrastym podawany podskórnie nie miał wpływu na rozrodczość, płodność, cykl rujowy, okres pomiędzy łączeniem w pary a zapłodnieniem oraz przeżywalność wewnątrzmaciczną. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu octan* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań *sodu octan powstaje w wyniku miareczkowania roztworu kwasu octowego lodowatego sodu wodorotlenkiem.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z 0,9% roztworem chlorku sodu.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Produkt leczniczy Fulphila można pozostawić w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C) jednorazowo przez okres nieprzekraczający 72 godzin. Produkt leczniczy Fulphila pozostawiony w temperaturze pokojowej przez ponad 72 godziny należy wyrzucić.

Nie zamrażać. Przypadkowe jednorazowe narażenie na działanie temperatur powodujących zamrożenie przez okres krótszy niż 24 godziny nie wpływa niekorzystnie na trwałość produktu leczniczego Fulphila.

Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym warstwą FluoroTec, z igłą ze stali nierdzewnej, z lub bez automatycznej osłony zabezpieczającej igłę. Pudełko zawiera jedną ampułko-strzykawkę w opakowaniu typu blister.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Przed podaniem należy obejrzeć roztwór produktu leczniczego Fulphila sprawdzając, czy nie zawiera widocznych cząstek stałych. Do wstrzykiwania nadaje się wyłącznie przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Nadmiernie energiczne wstrząsanie może spowodować agregację pegfilgrastymu i utratę jego aktywności biologicznej.

Przed użyciem ampułko-strzykawki do podawania ręcznego należy odczekać 30 minut, aż osiągnie ona temperaturę pokojową.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irlandia D13 R20R

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1329/001 EU/1/18/1329/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 listopada 2018 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 września 2023 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.