5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji, kod ATC: J01DC02
Mechanizm działania Cefuroksymu aksetyl jest hydrolizowany przez enzymy - esterazy, do aktywnego antybiotyku, cefuroksymu. Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnych ścian komórkowych w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins - PBP). Następuje przerwanie procesu biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej obumarcia.
Mechanizm oporności Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:
- hydroliza przez beta-laktamazy, w tym (ale nie wyłącznie) przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), oraz przez enzymy Amp-C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram ujemnych;
- zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu;
- nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych;
- bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki.
Oczekuje się, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań, będą oporne na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności bakterie, które uzyskały oporność na penicyliny, mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.
Stężenia graniczne cefuroksymu aksetylu Przedstawione niżej wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) zostały określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).
| Drobnoustrój |
Stężenie graniczne (mg/l) |
|
|
W |
O |
| Enterobacteriaceae 1,2 |
≤8 |
>8 |
| Staphylococcus spp. |
Uwaga3 |
Uwaga3 |
| Streptococcus grupy A, B, C i G |
Uwaga4 |
Uwaga4 |
| Streptococcus pneumoniae |
≤0,25 |
>0,5 |
| Moraxella catarrhalis |
≤0,125 |
>4 |
| Haemophilus influenzae |
≤0,125 |
>1 |
| Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem1 |
BDD5 |
BDD5 |
| 1Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacteriacae uwzględnią wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym za pośrednictwem ESBL i plazmidowej AmpC). Stosując powyższe kryteria, niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy można uznać za wrażliwe lub średnio wrażliwe na cefalosporyny 3. i 4. generacji i tak należy je określać, niezależnie od tego, czy zawierają ESBL, czy nie. W wielu regionach, wykrycie i określenie ESBL jest zalecane lub obowiązkowe w celu skutecznego leczenia zakażeń. 2Tylko niepowikłane zakażenia dróg moczowych (zapalenie pęcherza moczowego) (patrz punkt 4.1). 3O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na |
|
|
metycylinę; wyjątkami są ceftazydym, cefiksym i ceftibuten, dla których nie ustalono stężeń granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach wywołanych przez gronkowce. 4O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących z grup A, B, C i G na antybiotyki beta laktamowe wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę. 5Niewystarczające dowody, że gatunek bakterii jest właściwym celem leczenia opisanym lekiem. Może być zgłaszane MIC z komentarzem, ale bez jednoczesnego przyporządkowania do grupy W lub O. W=wrażliwe, O=oporne
Wrażliwość mikrobiologiczna Częstość nabytej oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od miejsca geograficznego i czasu. Wskazane jest uzyskiwanie miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć rady specjalistów, szczególnie wtedy, kiedy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność ceforuksymu aksetylu jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Gatunki zwykle wrażliwe Aerobowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)* Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Aerobowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Krętki: Borrelia burgdorferi Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Aerobowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus pneumoniae Aerobowe bakterie Gram-ujemne: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Bakterie z rodzaju Proteus (z wyłączeniem P. vulgaris) Bakterie z rodzaju Providencia Anaerobowe bakterie Gram-dodatnie: Bakterie z rodzaju Peptostreptococcus Bakterie z rodzaju Propionibacterium Anaerobowe bakterie Gram-ujemne: Bakterie z rodzaju Fusobacterium Bakterie z rodzaju Bacteroides Drobnoustroje o oporności wrodzonej Aerobowe bakterie Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Aerobowe bakterie Gram-ujemne: Bakterie z rodzaju Acinetobacter Bakterie z rodzaju Campylobacter Morganella morganii Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Anaerobowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides fragilis Inne: Bakterie z rodzaju Chlamydia Bakterie z rodzaju Mycoplasma Bakterie z rodzaju Legionella *Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu doustnym cefuroksymu aksetyl wchłania się z przewodu pokarmowego i jest szybko hydrolizowany w błonie śluzowej jelita i we krwi, uwalniając do krążenia wolny cefuroksym. Optymalne wchłanianie zachodzi po podaniu leku wkrótce po posiłku. Po podaniu cefuroksymu aksetylu w postaci tabletek maksymalne stężenia w surowicy (2,9 μg/ml po dawce 125 mg, 4,4 μg/ml po dawce 250 mg, 7,7 μg/ml po dawce 500 mg i 13,6 μg/ml po dawce 1000 mg) występują w przybliżeniu 2,4 godziny po podaniu, jeśli lek jest podawany razem z pokarmem. Szybkość wchłaniania cefuroksymu z zawiesiny jest zmniejszona w porównaniu z tabletkami, co prowadzi do występującego później mniejszego stężenia maksymalnego w surowicy i do zmniejszonej biodostępności (o 4 do 17%). Cefuroksymu aksetyl w postaci zawiesiny doustnej podczas badania u zdrowych dorosłych nie był biorównoważny z cefuroksymu aksetylem w postaci tabletek i dlatego nie można go zastępować, przeliczając wprost miligramy na miligramy (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka cefuroksymu jest liniowa w całym zakresie dawkowania doustnego od 125 mg do 1000 mg. Nie dochodziło do kumulacji cefuroksymu po powtarzanych dawkach doustnych od 250 do 500 mg.
Dystrybucja Wiązanie z białkami określono na 33 do 50% w zależności od zastosowanej metodologii. Po zastosowaniu pojedynczej dawki cefuroksymu aksetylu 500 mg w postaci tabletek u 12 zdrowych ochotników, pozorna objętość dystrybucji wyniosła 50 l (CV%=28%). Stężenia cefuroksymu większe niż minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą zostać osiągnięte w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym, płynie stawowym, mazi stawowej, płynie otrzewnowym, żółci, plwocinie, ciele szklistym. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg, jeśli występuje stan zapalny opon.
Metabolizm Cefuroksym nie jest metabolizowany.
Eliminacja Okres półtrwania w surowicy wynosi pomiędzy 1 a 1,5 godziny. Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego. Klirens nerkowy zawiera się w przedziale 125 do 148 ml/min/1,73 m2.
Szczególne grupy pacjentów
Płeć Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu u mężczyzn i u kobiet.
Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek, podczas stosowania dawek do 1 g na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszoną wydolność nerek i dlatego dawkę leku u pacjentów w podeszłym wieku należy dostosować do stopnia wydolności nerek (patrz punkt 4.2).
Dzieci U starszych niemowląt (w wieku >3 miesięcy) oraz u dzieci, farmakokinetyka cefuroksymu jest podobna do obserwowanej u dorosłych.
Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania cefuroksymu aksetylu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.
Zaburzenia czynności nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cefuroksymu aksetylu u pacjentów z niewydolnością nerek. Cefuroksym jest wydalany głownie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. CLcr <30 ml/min) zalecane jest zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas dializy.
Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Cefuroksym jest eliminowany głównie przez nerki i dlatego uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno farmakodynamicznym powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T >MIC).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie wykonywano badań kancerogenności, jednak nie ma dowodów świadczących o potencjale rakotwórczym.
Różne cefalosporyny hamują działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu to hamowanie jest słabsze. Może to mieć znaczenie w zakłócaniu klinicznych testów laboratoryjnych u ludzi.