Ganirelix Gedeon Richter

Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg ganireliksu w 0,5 ml roztworze wodnym. Substancja czynna ganireliks ganirelix (INN) jest syntetycznym dekapeptydem o silnym antagonistycznym działaniu w stosunku do naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. GnRH, gonadotrophin releasing hormone). Aminokwasy w pozycjach 1, 2, 3, 6, 8 i 10 naturalnego dekapeptydu GnRH zostały podstawione, co dało w wyniku cząsteczkę [N-Ac-D Nal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH, o masie cząsteczkowej 1570,4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcia). Roztwór klarowny i bezbarwny o pH 4,8–5,2 i osmolalności 260-300 mOsm/kg.

Ganirelix Gedeon Richter jest wskazany do stosowania w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia hormonu luteinizującego (ang. LH, luteinising hormone) u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (ang. COH, controlled ovarian hyperstimulation) w programach wspomaganego rozrodu (ang. ART, assisted reproduction techniques). W badaniach klinicznych ganireliks stosowano wraz z rekombinowaną ludzką folikulotropiną (ang. FSH, follicle stimulating hormone) lub koryfolitropiną alfa, długotrwałym stymulantem pęcherzyka jajnikowego.

Ganirelix Gedeon Richter powinien być przepisywany jedynie przez specjalistę, mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Ganireliks stosowany jest w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników (COH). Kontrolowaną hiperstymulację jajników przy pomocy FSH lub koryfolitropiny alfa można rozpocząć w 2 lub 3 dniu miesiączki. Ganirelix Gedeon Richter (0,25 mg) powinien być wstrzykiwany podskórnie raz na dobę, począwszy od 5 lub 6 dnia podawania FSH lub od 5 lub 6 dnia w trakcie podawania koryfolitropiny alfa. Dzień rozpoczęcia podawania ganireliksu zależy od uzyskanej reakcji jajników tj. liczby i wymiarów rosnących pęcherzyków jajnikowych i/lub stężenia krążącego estradiolu. Rozpoczęcie podawania ganireliksu można opóźnić w przypadku braku wzrostu pęcherzyka jajnikowego, chociaż opierając się na doświadczeniu klinicznym wskazane jest rozpoczynanie podawania produktu Ganirelix Gedeon Richter 5 lub 6 dnia stymulacji.

Ganireliks oraz FSH należy podawać w przybliżeniu w tym samym czasie. Produktów nie należy jednakże mieszać oraz należy stosować inne miejsca wstrzyknięć.

Dostosowanie dawki FSH powinno raczej opierać się na liczbie i wymiarach wzrastających pęcherzyków niż na stężeniu krążącego estradiolu (patrz punkt 5.1). Należy utrzymywać codzienne podawanie ganireliksu aż do dnia, w którym pęcherzyki będą miały odpowiednie wymiary. Ostateczne dojrzewanie pęcherzyków można uzyskać poprzez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ang. hCG, human chorionic gonadotropin).

Termin ostatniego wstrzyknięcia

Ze względu na okres półtrwania ganireliksu, czas pomiędzy dwoma wstrzyknięciami ganireliksu, jak również czas pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem ganireliksu a wstrzyknięciem hCG nie powinien przekraczać 30 godzin, ponieważ w przeciwnym wypadku może dojść do przedwczesnego wyrzutu LH. W związku z tym podczas wykonywania wstrzykiwań ganireliksu rano, leczenie ganireliksem należy kontynuować przez cały czas podawania gonadotropiny, włączając dzień wyzwalania owulacji. W przypadku wykonywania wstrzykiwań ganireliksu po południu, ostatnią dawkę ganireliksu należy podać po południu w dniu poprzedzającym dzień wyzwalania owulacji.

Ganireliks jest bezpieczny i skuteczny u kobiet poddawanych wielokrotnym cyklom terapeutycznym.

Nie badano potrzeby wspomagania fazy lutealnej w cyklach, w których stosuje sięganireliks. W badaniach klinicznych stosowano wspomaganie fazy lutealnej zgodnie z praktycznym doświadczeniem ośrodków biorących udział w badaniu lub zgodnie z protokołem klinicznym.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Brak doświadczenia ze stosowaniem ganireliksu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wykluczono ich z badań klinicznych. W związku z tym, stosowanie ganireliksu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia ze stosowaniem ganireliksu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ wykluczono ich z badań klinicznych. W związku z tym, stosowanie ganireliksu jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Ganirelix Gedeon Richter u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Ganirelix Gedeon Richter należy podawać podskórnie, najlepiej w udo. Należy zmieniać miejsce podskórnego podawania produktu, aby uniknąć zaniku tkanki tłuszczowej. Podskórne wstrzyknięcie produktu Ganirelix Gedeon Richter może wykonywać sama pacjentka lub jej partner, pod warunkiem uzyskania odpowiednich instrukcji od lekarza i dostępu do fachowej porady.

Instrukcje dotyczące produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użycia zamieszczona na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) lub na jakikolwiek analog GnRH.
• Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek lub wątroby.
• Ciąża lub okres karmienia piersią.

Reakcja nadwrażliwości

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku kobiet z objawami podmiotowymi i przedmiotowmi czynnych stanów alergicznych. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości podczas stosowania ganireliksu (zarówno uogólnione, jak i miejscowe) już po podaniu pierwszej dawki. Zdarzenia te obejmowały anafilaksję (w tym wstrząs anafilaktyczny), obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę (patrz punkt 4.8). Jeżeli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy przerwać podawanie ganireliksu i zastosować odpowiednie leczenie. Z braku doświadczenia klinicznego leczenie ganireliksem nie jest zalecane u kobiet z ciężkimi stanami alergicznymi.

Zespół hiperstymulacji jajników (ang. OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome)

Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) może wystąpić podczas lub po stymulacji jajników. Należy traktować go jako naturalnie występujące zagrożenie związane ze stymulacją gonadotropinową. Zespół hiperstymulacji jajników należy leczyć objawowo, np. pozostaniem w łóżku, dożylną infuzją roztworów elektrolitowych lub koloidów oraz heparyną.

Ciąża pozamaciczna

Ryzyko ciąży pozamacicznej może wzrosnąć u kobiet niepłodnych leczonych metodami wspomaganego rozrodu, a zwłaszcza IVF (ang. IVF, in vitro fertilisation), gdyż występują u nich często nieprawidłowości budowy jajowodów. W związku z tym ważne jest wczesne wykrycie ciąży wewnątrzmacicznej w badaniu ultrasonograficznym.

Wrodzone wady rozwojowe

Po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ART) częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych może być większa niż po naturalnym zapłodnieniu. Ma to prawdopodobnie związek z różnymi cechami rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) i zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciąży mnogiej. W badaniach klinicznych, w których przebadano więcej niż 1000 noworodków stwierdzono, że częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych u dzieci urodzonych w wyniku kontrolowanej hiperstymulacji jajników po zastosowaniu ganireliksu jest porównywalna do częstości występowania tych wad raportowanych po zastosowaniu kontrolowanej hiperstymulacji jajników z użyciem agonisty GnRH.

Kobiety o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 90 kg

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ganirelix Gedeon Richter u kobiet o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 90 kg (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Substancja pomocnicza

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstrzyknięcie i uznawany jest za wolny od sodu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji produktu Ganirelix Gedeon Richter z innymi powszechnie stosowanymi lekami, również z produktami leczniczymi o działaniu uwalniającym histaminę.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania ganireliksu u kobiet w okresie ciąży. U zwierząt, zastosowanie ganireliksu w czasie implantacji spowodowało resorpcję płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych danych w przypadku ludzi nie jest znane.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ganireliks przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie produktu Ganirelix Gedeon Richter jest przeciwwskazane w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Ganireliks stosuje się u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników w programach wspomaganego rozrodu. Ganireliks stosuje się, w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH, który mógłby pojawić się u tych kobiet podczas stymulacji jajników.W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania i sposobu podawania, patrz punkt 4.2.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Tabela poniżej przedstawia wszystkie działania niepożądane występujące u kobiet przyjmujących ganireliks w badaniach klinicznych z użyciem recFSH do stymulacji jajników. Oczekuje się, że działania niepożądane ganireliksu z użyciem koryfolitropiny alfa do stymulacji jajników będą podobne.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania; bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości (bardzo rzadko < 1/10 000) określono na podstawie danych otrzymanych po wprowadzeniu produktu na rynek.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	bardzo rzad	kroeakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, obrzęk twarzy, duszność, anafilaksja [w tym wstrząs anafilaktyczny], obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka)1 nasilenie istniejącego uprzednio wyprysku skórnego2
Zaburzenia układu nerwowego	niezbyt często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	niezbyt często	nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	miejscowa reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia (głównie zaczerwienienie, z obrzękiem lub bezF3
	niezbyt często	złe samopoczucie

1 Przypadki były zgłaszane przez pacjentki otrzymujące ganireliks już po podaniu pierwszej dawki.

2 Zgłoszono u jednej pacjentki, która otrzymała pierwszą dawkę ganireliksu.

3 W badaniach klinicznych, w godzinę po wykonaniu wstrzyknięcia, częstość występowania

przynajmniej jednego umiarkowanego lub ciężkiego podrażnienia skóry w cyklu leczniczym, jak zgłaszały pacjentki, wynosiła 12% wśród pacjentek otrzymujących ganireliks i 25% wśród pacjentek leczonych podskórnie agonistą GnRH. Reakcje miejscowe zazwyczaj zanikają w ciągu 4 godzin po podaniu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Inne zgłaszane działania niepożądane związane są z kontrolowaną hiperstymulacją jajników w programach wspomaganego rozrodu (ART), szczególnie ból i napięcie w obrębie miednicy, zespół hiperstymulacji jajników (patrz punkt 4.4), ciąża pozamaciczna i poronienie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

u ludzi może spowodować przedłużone działanie produktu. Brak danych dotyczących ostrej toksyczności produktu u ludzi. Badania kliniczne z zastosowaniem podskórnego podawania ganireliksu w dawkach pojedynczych do 12 mg nie wykazały układowych działań niepożądanych. W badaniach ostrej toksyczności u szczurów i małp po dożylnym podaniu ganireliksu w dawce odpowiednio powyżej 1 i 3 mg/kg obserwowano jedynie objawy nieswoiste, takie jak obniżenie ciśnienia krwi i bradykardię. W przypadku przedawkowania ganireliksu, należy (czasowo) przerwać leczenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony podwzgórza i przysadki oraz ich analogi, antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, kod ATC: H01CC01

Mechanizm działania

Ganireliks jest antagonistą GnRH, modulującym oś podwzgórze–przysadka–jajnik poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorami GnRH przysadki mózgowej. W wyniku tego wiązania następuje szybka, głęboka i odwracalna supresja endogennych gonadotropin, bez pierwotnej stymulacji, jak w przypadku stosowania agonistów GnRH. Po wielokrotnym zastosowaniu dawek 0,25 mg ganireliksu ochotniczkom, stężenia LH, FSH i E 2 w surowicy były obniżone maksymalnie odpowiednio o 74%, 32% i 25% po 4, 16 i 16 godzinach po podaniu wstrzyknięcia. Stężenia hormonów w surowicy powróciły do wartości sprzed leczenia w ciągu dwóch dni po wykonaniu ostatniego wstrzyknięcia.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentek poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników czas leczenia ganireliksem wynosił średnio 5 dni. Podczas leczenia ganireliksem przeciętne występowanie wzrostu stężenia LH (> 10 j.m./l) ze współwystępującym wzrostem stężenia progesteronu (> 1 ng/ml) wynosiło 0,3-1,2% w porównaniu z 0,8% podczas leczenia agonistą GnRH. U kobiet z większą masą ciała (> 80 kg) występowała tendencja częstszego wzrostu stężenia LH i progesteronu, ale nie obserwowano wpływu tego zjawiska na wynik kliniczny. Jednakże nie można wykluczyć takiego wpływu ze względu na niewielką liczbę pacjentek leczonych do tej pory.

W przypadku silnej odpowiedzi na leczenie ze strony jajników, na skutek wysokiej ekspozycji na hormony gonadotropowe we wczesnej fazie folikularnej bądź na skutek silnej reaktywności jajników, przedwczesny wzrost stężenia LH może wystąpić wcześniej niż 6. dnia stymulacji. Rozpoczęcie leczenia ganireliksem 5. dnia może zapobiegać przedwczesnemu wzrostowi stężenia LH bez niekorzystnego wpływu na wynik kliniczny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W kontrolowanych badaniach ganireliksu z FSH zastosowano jako porównawczy długi protokół podawania agonisty GnRH. W wyniku leczenia z zastosowaniem ganireliksu uzyskano szybszy wzrost pęcherzyków w czasie pierwszych dni stymulacji. Jednak ostateczna pula dojrzałych pęcherzyków była nieco mniejsza i uzyskana przy przeciętnie mniejszych stężeniach estradiolu. Ta różnica w przebiegu wzrastania pęcherzyków sprawia, że dobór dawki FSH powinien być oparty na liczbie i rozmiarze wzrastających pęcherzyków, a nie na stężeniu obwodowego estradiolu. Nie prowadzono podobnych badań porównawczych koryfolitropiny alfa z użyciem antagonisty GnRH ani badań długiego protokołu podawania agonisty.

5.2 Farmakokinetyka

Parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podskórnym stosowaniu ganireliksu (wstrzyknięcia raz na dobę) były podobne do parametrów obserwowanych po zastosowaniu pojedynczej dawki podskórnej. Po wielokrotnym dawkowaniu 0,25 mg na dobę, stan stacjonarny w surowicy, wynoszący około 0,6 ng/ml, osiągnięto w ciągu 2 do 3 dni.

Analiza farmakokinetyczna wskazuje na odwrotną zależność pomiędzy masą ciała i stężeniem ganirelksu w surowicy.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu dawki pojedynczej wynoszącej 0,25 mg, stężenie ganireliksu w surowicy zwiększa się gwałtownie i osiąga maksymalną wartość (C max), wynoszącą około 15 ng/ml, w ciągu 1 do 2 godzin (t max). Biodostępność ganireliksu po podaniu podskórnym wynosi około 91%.

Metabolizm

Głównym związkiem krążącym w osoczu jest ganireliks. Ganireliks jest również głównym związkiem znajdowanym w moczu. W kale znajdują się tylko jego metabolity. Jego metabolitami są niewielkie fragmenty peptydowe, wytworzone na drodze hydrolizy enzymatycznej substancji ganireliks w miejscach docelowych. Profil metaboliczny ganireliksu u ludzi jest podobny do profilu obserwowanego u zwierząt.

Eliminiacja

Okres półtrwania (t ) wynosi około 13 godzin, a klirens około 2,4 l/h. Wydalanie zachodzi przede 1/2 wszystkim z kałem (około 75%) i moczem (około 22%).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badania wpływu na reprodukcję prowadzone z ganireliksem podawanym podskórnie w dawkach od 0,1 do 10 µg/kg/dobę szczurom oraz w dawkach od 0,1 do 50 µg/kg/dobę królikom wykazały nasiloną resorpcję płodów w grupach otrzymujących największe dawki produktu. Nie obserwowano działania teratogennego.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas octowy lodowaty Mannitol (E 421) Woda do wstrzykiwań Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy znajduje się w szklanej strzykawce z zamocowaną igłą ze stali nierdzewnej, zamkniętej ogranicznikiem tłoka i tłoka wprowadzanego do strzykawki. Igła iniekcyjna jest wyposażona w sztywną osłonę igły.

Wielkość opakowań 1 ampułko-strzykawka lub 6 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona tylko jednorazowego użycia.

Do podania tego produktu leczniczego potrzebne są waciki nasączone alkoholem, gaziki i pojemnik na ostre przedmioty, ale nie są one dołączone do opakowania.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Należy sprawdzić strzykawkę przed zastosowaniem. Należy wyłącznie stosować strzykawki zawierające klarowny roztwór bez cząstek stałych, z nieuszkodzonego opakowania. Przed użyciem produktu leczniczego po raz pierwszy pacjent powinien uważnie przeczytać instrukcję użycia znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania, gdzie znajduje się instrukcja podawania leku Ganirelix Gedeon Richter.

W ampułko-strzykawce może być widoczny pęcherzyk(i) powietrza. Jest to normalne zjawisko i nie ma potrzeby usuwania pęcherzyka(ów) powietrza.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zużyte strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21.

1103 Budapeszt

Węgry

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1658/001 EU/1/22/1658/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data pierwszej rejestracji:

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/