Podmiot odpowiedzialny: Merck sharp & dohme b.v.

Gardasil

Zawiesina do wstrzykiwań

Szczepionka przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinowana, adsorbowana)

Opakowania i refundacja

Gardasil

CENdomięśniowa

Opakowania i refundacja — Gardasil
Opakowanie
1 amp.-strzyk. 0,5 ml, 2 igły	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Osoby w wieku 14 lat i starsze: 0,5 ml domięśniowo według schematu 3-dawkowego (0, 2, 6 miesiąc). Drugą dawkę podać co najmniej 1 miesiąc po pierwszej, a trzecią co najmniej 3 miesiące po drugiej; wszystkie 3 dawki w ciągu 1 roku.

Dzieci

Dzieci i młodzież w wieku 9–13 lat: 0,5 ml domięśniowo według schematu 2-dawkowego (0, 6 miesiąc); alternatywnie schemat 3-dawkowy (0, 2, 6 miesiąc). Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 9 lat.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Podejmując decyzję o zaszczepieniu określonej osoby, należy wziąć pod uwagę ryzyko jej wcześniejszego kontaktu z HPV oraz potencjalne korzyści z jej zaszczepienia.

Podobnie jak w przypadku wszystkich szczepionek podawanych w postaci wstrzyknięć, należy zawsze zapewnić dostęp do właściwego leczenia na wypadek wystąpienia rzadkiej reakcji anafilaktycznej spowodowanej podaniem szczepionki.

Omdlenie (zemdlenie), związane czasem z upadkiem, może nastąpić po każdym szczepieniu lub nawet przed podaniem szczepionki, zwłaszcza w przypadku młodzieży, jako psychogenna reakcja na wkłucie igły. Omdleniu może towarzyszyć kilka objawów neurologicznych takich jak przemijające zaburzenia widzenia, parestezje i toniczno-kloniczne ruchy kończyn w czasie odzyskiwania przytomności. Dlatego osoby zaszczepione powinny pozostać pod obserwacją przez około 15 minut po podaniu szczepionki. Ważne jest, aby istniały procedury zapobiegania urazom w wyniku omdlenia.

Podobnie jak w przypadku jakiejkolwiek szczepionki, zaszczepienie szczepionką Gardasil może nie być skuteczną ochroną u wszystkich zaszczepionych.

Gardasil będzie chronił wyłącznie przed chorobami, które wywoływane są przez HPV typu 6, 11, 16 i 18 oraz w ograniczonym zakresie przed chorobami wywoływanymi przez pewne, pokrewne typy HPV (patrz punkt 5.1). Z tego względu należy w dalszym ciągu stosować środki ostrożności przeciw chorobom przenoszonym drogą płciową.

Gardasil przeznaczony jest wyłącznie do stosowania profilaktycznego i nie wpływa na aktywne zakażenia HPV ani na stwierdzone objawy kliniczne. Nie wykazano leczniczego działania szczepionki Gardasil. Dlatego też, szczepionka nie jest wskazana w leczeniu raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych dużego stopnia szyjki macicy, sromu i pochwy czy brodawek narządów płciowych. Nie jest również przeznaczona do zapobiegania rozwojowi innych wykrytych zmian, związanych z wirusem HPV.

Gardasil nie zapobiega wystąpieniu zmian wywoływanych przez typy HPV zawarte w szczepionce u osób, które w momencie zaszczepienia były zakażone wirusem HPV tego typu (patrz punkt 5.1).

W przypadku stosowania szczepionki Gardasil u dorosłych kobiet należy uwzględnić zmienność częstości występowania zakażeń danym typem HPV w różnych regionach geograficznych.

Szczepienie nie zastępuje rutynowych badań szyjki macicy. Ponieważ żadna szczepionka nie jest w 100% skuteczna, a Gardasil nie zapewni ochrony przeciw każdemu typowi HPV ani przeciw istniejącym zakażeniom HPV, rutynowe badania przesiewowe szyjki macicy pozostają niezwykle ważne i powinny być prowadzone zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki oceniono u osób w wieku od 7 do 12 lat z potwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (patrz punkt 5.1). U osób z osłabioną odpowiedzią immunologiczną, albo w wyniku stosowania silnego leczenia immunosupresyjnego, wady genetycznej, bądź z innych przyczyn, może nie być odpowiedzi na szczepienie.

Szczepionkę należy stosować ostrożnie u osób z trombocytopenią lub innymi zaburzeniami krzepnięcia, ponieważ po podaniu domięśniowym może u tych osób wystąpić krwawienie.

Przeprowadzono długoterminowe badania kontrolne mające na celu określenie czasu trwania ochrony poszczepiennej (patrz punkt 5.1).

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, immunogenności lub skuteczności przemawiających za możliwością zmiany szczepionki Gardasil podczas szczepienia na inne szczepionki przeciw HPV, które nie obejmują tych samych typów wirusa HPV. W związku z tym ważne jest przepisanie tej samej szczepionki dla całego schematu szczepienia.

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

We wszystkich badaniach klinicznych, osoby, które otrzymały immunoglobuliny lub produkty krwiopochodne w ciągu 6 miesięcy poprzedzających pierwszą dawkę szczepionki, zostały wykluczone.

Stosowanie z innymi szczepionkami

Podawanie szczepionki Gardasil w tym samym czasie (ale w inne miejsca wstrzyknięcia, w przypadku szczepionek w zastrzykach) co szczepionki przeciw zapaleniu wątroby typu B (rekombinowanej) nie zakłócało odpowiedzi immunologicznej na typy wirusa HPV. Wskaźniki seroprotekcji (odsetek osób osiągających ochronny poziom przeciwciał przeciw HB >10 mIU/ml) nie uległy zmianie (96,5% dla szczepienia współistniejącego i 97,5% dla szczepionki tylko przeciw zapaleniu wątroby typu B). Wartości średnich geometrycznych miana przeciwciał przeciw HB były niższe w przypadku równoczesnego podania, lecz kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane.

Gardasil może być podawany jednocześnie z dawką przypominającą skojarzonej szczepionki przeciw błonicy (d), tężcowi (T) oraz krztuścowi [komponent bezkomórkowy] (ap) i (lub) poliomyelitis [inaktywowanej] (IPV) (szczepionki dTap, dT-IPV, dTap-IPV), bez istotnego wpływu na odpowiedź immunologiczną na jakikolwiek składnik którejkolwiek ze szczepionek. Jednakże w grupie otrzymującej szczepionki jednocześnie, zaobserwowano tendencję do niskich wartości średnich geometrycznych miana przeciwciał (GMT) przeciw HPV. Nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. Jest ona oparta na wynikach badania klinicznego, w którym skojarzona szczepionka dTap-IPV podawana była jednocześnie z pierwszą dawką szczepionki Gardasil (patrz punkt 4.8).

Nie prowadzono badań, dotyczących jednoczesnego podawania szczepionki Gardasil ze szczepionkami innymi niż wymienione powyżej.

Stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

W badaniach klinicznych 57,5% kobiet w wieku 16 do 26 lat oraz 31,2% kobiet w wieku 24 do 45 lat, które otrzymywały Gardasil, stosowało hormonalne środki antykoncepcyjne podczas okresu szczepień. Stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie miało wpływu na odpowiedź immunologiczną na Gardasil.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

W 7 badaniach klinicznych (6 kontrolowanych placebo) osobom badanym podawano Gardasil lub placebo w dniu włączenia do badania oraz około 2 i 6 miesięcy później. Niewielka liczba osób (0,2%) wycofała się z badania z powodu działań niepożądanych. Bezpieczeństwo oceniano albo wśród całej populacji, poddanej badaniom (6 badań), lub też u określonej wcześniej (jedno badanie) części populacji przy użyciu karty szczepień (ang. VRC, vaccination report card) w okresie obserwacji wynoszącym 14 dni po każdym wstrzyknięciu szczepionki Gardasil lub placebo. Używając karty szczepień, monitorowano 10 088 osób (6995 osób płci żeńskiej w wieku 9 do 45 lat i 3093 osób płci męskiej w wieku 9 do 26 lat w chwili włączenia do badania), które otrzymały szczepionkę Gardasil i 7995 osób (5692 kobiet i 2303 mężczyzn), które otrzymały placebo.

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należały reakcje w miejscu podania (77,1% zaszczepionych w okresie 5 dni po podaniu dawki szczepionki) i ból głowy (16,6% zaszczepionych). Były one na ogół łagodne lub umiarkowane.

Tabelaryczne streszczenie działań niepożądanych

Badania kliniczne W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane obserwowane wśród osób zaszczepionych szczepionką Gardasil, występujące z częstością co najmniej 1,0%, a także z większą częstością niż obserwowana wśród otrzymujących placebo. Sklasyfikowane są one według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją:

[Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000)]

Doświadczenie po wprowadzeniu szczepionki do obrotu Tabela 1 przedstawia również inne działania niepożądane zgłaszane spontanicznie w okresie po wprowadzeniu szczepionki Gardasil do obrotu na całym świecie. Ponieważ były to działania zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieokreślonej wielkości, nie można w sposób wiarygodny określić częstości ich występowania lub ustalić, dla wszystkich przypadków, związku przyczynowego ze stosowaniem szczepionki. Z tego względu częstość występowania tych zdarzeń została określona jako „nieznana”.

Tabela 1: Działania niepożądane po podaniu szczepionki Gardasil obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Nieznana	Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Nieznana	Idiopatyczna plamica małopłytkowa, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana	Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne*
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Nieznana	Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia, zawroty głowy1 , zespół Guillaina-Barrégo, omdlenia, którym czasem towarzyszą ruchy toniczno-kloniczne
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Często	Nudności
	Nieznana	Wymioty*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból kończyn
	Nieznana	Ból stawów, ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	W miejscu wstrzyknięcia: rumień, ból, obrzęk
	Często	Gorączka W miejscu wstrzyknięcia: krwiak, świąd
	Niezbyt często	Zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia
	Nieznana	Astenia, dreszcze, zmęczenie, złe samopoczucie

Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

1 W badaniach klinicznych zawroty głowy były częstym działaniem niepożądanym u kobiet. U mężczyzn,

częstość występowania zawrotów głowy w grupie przyjmującej szczepionkę nie była wyższa niż w grupie placebo.

Dodatkowo w badaniach klinicznych działania niepożądane ocenione przez badacza jako związane ze szczepionką lub placebo obserwowano z częstościami mniejszymi niż 1%:

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Rzadko: pokrzywka. Dziewięć przypadków (0,06%) pokrzywki odnotowano w grupie stosującej Gardasil a 20 przypadków (0,15%) obserwowano w grupie placebo zawierającego adiuwant.

W badaniach klinicznych, podczas obserwacji prowadzonych u osób w populacji badanej pod względem bezpieczeństwa odnotowywano pewne nowe uwarunkowania medyczne. Wśród 15 706 osób, które otrzymały Gardasil i 13 617 osób, które otrzymały placebo, odnotowano 39 przypadków niespecyficznego zapalenia stawów lub artropatii, 24 w grupie stosujących Gardasil i 15 w grupie placebo.

W badaniu klinicznym z udziałem 843 zdrowych, młodych mężczyzn i kobiet w wieku 11-17 lat jednoczesne podanie pierwszej dawki szczepionki Gardasil z dawką przypominającą skojarzonej szczepionki przeciw błonicy, tężcowi, krztuścowi [komponent bezkomórkowy] oraz poliomyelitis [inaktywowanej] wykazało większą częstość występowania obrzęku w miejscu wstrzyknięcia oraz bólu głowy, zgłaszanych po jednoczesnym podaniu. Obserwowane różnice wynosiły < 10% i u większości osób działania niepożądane zgłaszano jako łagodne do umiarkowanych pod względem nasilenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Szczepionka przeciwwirusowa, kod ATC: J07BM01

Mechanizm działania

Gardasil jest zawierającą adiuwant, niezakaźną, rekombinowaną, czterowalentną szczepionką otrzymaną z wysokooczyszczonych, wirusopodobnych cząsteczek (ang. VLP, virus-like particles) głównego białka L1 kapsydu wirusów HPV typu 6, 11, 16 i 18. Wirusopodobne cząsteczki nie zawierają wirusowego DNA, dlatego nie mają zdolności zakażania komórek, namnażania się ani wywoływania choroby. HPV zakaża tylko ludzi, lecz badania na zwierzętach dotyczące analogicznych papillomawirusów sugerują, że skuteczność szczepionek opartych na L1 VLP jest związana z rozwojem immunologicznej odpowiedzi humoralnej.

Szacuje się, że HPV 16 i HPV 18 odpowiedzialne są za około 70% przypadków raka szyjki macicy oraz 75-80% przypadków raka odbytu; 80% przypadków raka gruczołowego in situ (ang. AIS, adenocarcinoma in situ); 45-70% przypadków śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy dużego stopnia (CIN 2/3); 25% przypadków śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy małego stopnia (CIN 1); około 70% przypadków śródnabłonkowej neoplazji sromu dużego stopnia (VIN 2/3) oraz śródnabłonkowej neoplazji pochwy dużego stopnia (VaIN 2/3), a także 80% przypadków śródnabłonkowej neoplazji odbytu dużego stopnia (AIN 2/3) związanych z zakażeniem HPV. HPV 6 i 11 odpowiedzialne są za około 90% przypadków brodawek narządów płciowych oraz 10% przypadków śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy małego stopnia (CIN 1). Przyjęto, że CIN 3 i AIS to bezpośrednie zmiany prekursorowe inwazyjnego raka szyjki macicy.

Określenie „zmiany przednowotworowe narządów płciowych” występujące w punkcie 4.1 odpowiada śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy dużego stopnia (CIN 2/3), śródnabłonkowej neoplazji sromu dużego stopnia (VIN 2/3) oraz śródnabłonkowej neoplazji pochwy dużego stopnia (VaIN 2/3).

Określenie „zmiany przednowotworowe odbytu” występujące w punkcie 4.1 odpowiada śródnabłonkowej neoplazji odbytu dużego stopnia (AIN 2/3).

Wskazania do stosowania opierają się na danych wykazujących skuteczność szczepionki Gardasil u kobiet w wieku od 16 do 45 lat i u mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat oraz na danych wykazujących immunogenność szczepionki Gardasil u dzieci i młodzieży w wieku od 9 do 15 lat.

Badania kliniczne

Skuteczność u kobiet w wieku 16 do 26 lat

Skuteczność szczepionki Gardasil u kobiet w wieku 16 do 26 lat oceniana była w 4 badaniach klinicznych Fazy II i III z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, obejmujących w sumie 20 541 kobiet, które włączono do badań i zaszczepiono bez wcześniejszego badania przesiewowego na obecność zakażenia HPV.

Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały związane z HPV 6, 11, 16 lub 18 zmiany sromu i pochwy (brodawki narządów płciowych, VIN, VaIN) oraz CIN dowolnego stopnia i przypadki raka szyjki macicy (Protokół 013, FUTURE I), związane z HPV 16 lub 18 zmiany typu CIN 2/3 i AIS oraz przypadki raka szyjki macicy (Protokół 015, FUTURE II), przewlekłe zakażenie i choroba związane z HPV 6, 11, 16 lub 18 (Protokół 007) oraz przewlekłe zakażenie związane z HPV 16 (Protokół 005). Pierwszorzędowe analizy skuteczności w odniesieniu do typów HPV zawartych w szczepionce (HPV 6, 11, 16 i 18), przeprowadzono w populacji zgodnej z protokołem badania (ang. PPE, per-protocol efficacy) (tj. wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu 1. roku od momentu włączenia do badania, brak większych odstępstw od protokołu i brak obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV przed przyjęciem 1. dawki ani w ciągu 1. miesiąca po podaniu 3. dawki (7. miesiąc)).

Przedstawiono wyniki oceny skuteczności dla połączonej analizy protokołów badań. Ocenę skuteczności ochrony przed rozwojem związanych z zakażeniem HPV 16/18 zmian typu CIN 2/3 lub AIS oparto na danych uzyskanych w protokołach 005 (tylko punkty końcowe dotyczące typu 16), 007, 013 i 015. Ocenę skuteczności dla wszystkich pozostałych punktów końcowych oparto na protokołach 007, 013 i 015. Mediana okresu obserwacji dla tych badań wynosiła odpowiednio 4,0; 3,0; 3,0 oraz 3,0 lata dla Protokołu 005, Protokołu 007, Protokołu 013 oraz Protokołu 015. Mediana okresu obserwacji dla protokołów łączonych (005, 007, 013 i 015) wynosiła 3,6 lat. Wyniki poszczególnych badań potwierdzają wyniki analizy łączonej. Szczepionka Gardasil skutecznie chroniła przed rozwojem chorób związanych z zakażeniem HPV, wywoływanych przez każdy z czterech zawartych w szczepionce typów HPV. Osoby włączone na końcu badania do dwóch badań Fazy-III (Protokół-013 oraz Protokół-015) były poddane obserwacji przez okres do 4 lat (mediana 3,7 lat).

W badaniach klinicznych jako marker zastępczy dla raka szyjki macicy wykorzystano śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (CIN) stopnia 2/3 (dysplazja średniego do dużego stopnia) oraz raka gruczołowego in situ (AIS).

W długoterminowym, przedłużonym badaniu według Protokołu 015 obserwowano 2536 kobiet w wieku 16-23 lat zaszczepionych szczepionką Gardasil w badaniu podstawowym. W populacji PPE nie stwierdzono żadnych przypadków chorób związanych z zakażeniem HPV (zmiany CIN dużego stopnia związanej z zakażeniem HPV typu 6/11/16/18) w okresie obserwacji trwającym do około 14 lat (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 11,9 lat). W tym badaniu wykazano statystycznie trwałą ochronę do około 12 lat.

Skuteczność u kobiet, u których nie wykryto obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV zawartych w szczepionce

Pomiar skuteczności rozpoczęto po wizycie w 7. miesiącu. Łącznie, w momencie włączenia do badania, u 73% kobiet nie wykryto obecności żadnego z 4 typów HPV (ujemny wynik badania PCR i seronegatywność).

Wyniki oceny skuteczności dla odpowiednich punktów końcowych analizowanych po 2 latach od włączenia do badania oraz na końcu badania (mediana czasu trwania obserwacji = 3,6 lat) w populacji zgodnej z protokołem badania podano w Tabeli 2.

W analizie uzupełniającej oceniano skuteczność szczepionki Gardasil przeciw CIN 3 i AIS związanym z zakażeniem HPV 16/18.

Tabela 2: Analiza skuteczności szczepionki Gardasil przeciw rozwojowi zmian szyjki macicy dużego stopnia w populacji PPE

	Gardasil	Placebo	% Skuteczność po 2 latach (95% CI)	Gardasil	Placebo	% Skuteczność*** na końcu badania (95% CI)
	Liczba przypadków	Liczba przypadków		Liczba przypadków	Liczba przypadków
	Liczba osób*	Liczba osób*		Liczba osób*	Liczba osób*
CIN 2/3 lub AIS związane z HPV 16/18	0	53	100,0 (92,9; 100,0)	2**	112	98,2 (93,5; 99,8)
	8487	8460		8493	8464
CIN 3 związana z HPV 16/18	0	29	100 (86,5; 100,0)	2**	64	96,9 (88,4; 99,6)
	8487	8460		8493	8464
AIS związany z HPV 16/18	0	6	100 (14,8; 100,0)	0	7	100 (30,6; 100,0)
	8487	8460		8493	8464

Liczba osób z co najmniej jedną wizytą kontrolną po 7. miesiącu. ** Na podstawie dowodów wirusologicznych można przypuszczać, że pierwszy przypadek CIN 3 u pacjentki z przewlekłym zakażeniem HPV 52 jest związany przyczynowo z HPV 52. Jedynie w 1 na 11 próbek stwierdzono obecność HPV 16 (w miesiącu 32,5), natomiast nie wykryto go w wycinkach tkanki usuniętych metodą elektrokonizacji elektrodą pętlową (ang. LEEP, Loop Electro-Excision Procedure). W drugim przypadku CIN 3 obserwowanym u pacjentki zakażonej HPV 51 w 1. dniu (w 2 na 9 próbek); HPV 16 wykryto w biopsji w 51. miesiącu (w 1 na 9 próbek) a HPV 56 wykryto w 3 na 9 próbek w 52. miesiącu w wycinkach tkanki usuniętych metodą elektrokonizacji elektrodą pętlową. ***Pacjentki były poddane obserwacji przez okres do 4 lat (mediana 3,6 lat). Uwaga: Estymatory punktowe i przedziały ufności skorygowano pod względem osobo-lat obserwacji.

Na końcu badania oraz w protokołach łączonych,

skuteczność szczepionki Gardasil przeciw CIN 1, związanym z HPV 6, 11, 16, 18 wynosiła 95,9% (95% CI: 91,4; 98,4),
skuteczność szczepionki Gardasil przeciw CIN (1, 2, 3) lub AIS, związanym z HPV 6, 11, 16, 18, wynosiła 96,0% (95% CI: 92,3; 98,2),
skuteczność szczepionki Gardasil przeciw VIN 2/3 i VaIN 2/3 związanym z HPV 6, 11, 16, 18, wynosiła odpowiednio 100% (95% CI: 67,2; 100) oraz 100% (95% CI: 55,4; 100),
skuteczność szczepionki Gardasil przeciw brodawkom narządów płciowych związanym z HPV 6, 11, 16, 18, wynosiła 99,0% (95% CI: 96,2; 99,9).

W Protokole 012, skuteczność szczepionki Gardasil przeciw przewlekłemu zakażeniu zdefiniowanemu jako 6 miesięczne [próby dodatnie dla dwóch lub więcej kolejnych wizyt odbytych w odstępie 6 miesięcy (±1 miesiąc) lub dłuższym], związanemu z HPV 16, wynosiła 98,7% (95% CI: 95,1; 99,8) oraz odpowiednio 100,0% (95% CI: 93,2; 100,0) dla HPV 18, po obserwacji do 4 lat (średnio 3,6 lat). W odniesieniu do 12 miesięcznej definicji zakażenia przewlekłego, skuteczność przeciw HPV 16, wynosiła 100,0% (95% CI: 93,9; 100,0) oraz odpowiednio 100,0% (95% CI: 79,9; 100,0) dla HPV 18.

Skuteczność u kobiet, u których w 1. dniu stwierdzono zakażenie lub chorobę związaną z zakażeniem HPV 6, 11, 16 lub 18

Brak dowodów ochrony przed chorobami wywoływanymi przez typy HPV zawarte w szczepionce, na których obecność kobiety miały dodatni wynik badania PCR w 1. dniu. Kobiety, które przed szczepieniem były już zakażone jednym bądź kilkoma typami HPV objętymi szczepionką, były chronione przed rozwojem objawów klinicznych wywoływanych przez pozostałe, objęte szczepionką typy HPV.

Skuteczność u kobiet, u których stwierdzono lub nie zakażenie lub chorobę związaną z zakażeniem HPV 6, 11, 16 lub 18

Modyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT, intention to treat) obejmowała kobiety niezależnie od wyjściowego statusu dotyczącego HPV w 1. dniu, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki i u których brano pod uwagę przypadki począwszy od 1. miesiąca po podaniu 1. dawki. Populacja ta, w momencie wyjściowym, odpowiada w przybliżeniu ogólnej populacji kobiet, z punktu widzenia częstości występowania zakażeń HPV lub wywoływanych przez wirus chorób. Wyniki podsumowano w Tabeli 3.

Tabela 3: Skuteczność szczepionki Gardasil w odniesieniu do zmian szyjki macicy dużego stopnia w modyfikowanej populacji ITTobejmującej kobiety niezależnie od wyjściowego statusu dotyczącego HPV

	Gardasil	Placebo	% Skuteczność ** po 2 latach (95% CI)	Gardasil	Placebo	% Skuteczność ** na końcu badania (95% CI)
	Liczba przypadków	Liczba przypadków		Liczba przypadków	Liczba przypadków
	Liczba osób*	Liczba osób*		Liczba osób*	Liczba osób*
CIN 2/3 lub AIS związane z HPV 16 lub HPV 18	122	201	39,0 (23,3; 51,7)	146	303	51,8 (41,1; 60,7)
	9831	9896		9836	9904
CIN 3 związana z HPV 16/18	83	127	34,3 (12,7; 50,8)	103	191	46,0 (31,0; 57,9)
	9831	9896		9836	9904
AIS związany z HPV 16/18	5	11	54,3 (<0; 87,6)	6	15	60,0 (<0; 87,3)
	9831	9896		9836	9904

Liczba osób z co najmniej jedną wizytą kontrolną po 30 dniach od dnia 1. ** Procentową skuteczność wyliczono na podstawie protokołów łączonych. Ocenę skuteczności ochrony przeciw CIN 2/3 lub AIS związanych z zakażeniem HPV 16/18 oparto na danych uzyskanych w protokołach 005 (tylko punkty końcowe dotyczące typu 16), 007, 013 i 015. Pacjentki były poddane obserwacji przez okres do 4 lat (mediana 3,6 lat). Uwaga: Estymatory punktowe i przedziały ufności skorygowano pod względem osobo-lat obserwacji.

Na końcu badania w protokołach łączonych skuteczność ochrony przeciw VIN 2/3 związanym z zakażeniem HPV 6, 11, 16, 18 wyniosła 73,3% (95% CI: 40,3; 89,4), przeciw VaIN 2/3 związanym z zakażeniem HPV 6, 11, 16, 18 wyniosła 85,7% (95% CI: 37,6; 98,4), natomiast przeciw brodawkom narządów płciowych związanym z HPV 6, 11, 16, 18, wynosiła 80,3% (95% CI: 73,9; 85,3).

Łącznie 12% połączonej populacji badanej miało zmieniony wynik testu Pap, sugerujący CIN w 1. dniu. U kobiet ze zmienionym wynikiem testu Pap w 1. dniu, u których w 1. dniu nie wykryto obecności odpowiednich typów HPV objętych szczepionką, skuteczność szczepionki pozostała wysoka. Nie zaobserwowano skuteczności szczepionki u kobiet ze zmienionym wynikiem testu Pap w 1. dniu, które były już zakażone odpowiednimi typami HPV objętymi szczepionką w 1. dniu.

Ochrona przed rozwojem chorób szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV ogółem u kobiet w wieku od 16 do 26 lat

Wpływ szczepionki Gardasil na ogólne ryzyko rozwoju chorób szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV (tj. chorób wywoływanych przez HPV dowolnego typu) oceniano począwszy od 30. dnia po podaniu pierwszej dawki u 17 599 osób włączonych do dwóch badań skuteczności Fazy III (Protokoły 013 i 015). Wśród kobiet, które wcześniej nie zetknęły się z 14 często występującymi typami HPV i u których stwierdzono ujemny wynik testu PAP w dniu 1. podanie szczepionki Gardasil wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania CIN 2/3 lub AIS wywoływanych przez typy HPV obecne i nieobecne w szczepionce o 42,7% (95% CI: 23,7; 57,3) oraz brodawek narządów płciowych o 82,8% (95% CI: 74,3; 88,8) na końcu badania.

W zmodyfikowanej populacji ITT korzyści wynikające z podania szczepionki związane z ogólną częstością występowania CIN 2/3 lub AIS (wywoływanych przez dowolne typy wirusa) oraz brodawek narządów płciowych były znacznie mniejsze, przy czym zmniejszenie częstości występowania wyniosło odpowiednio 18,4% (95% CI: 7,0; 28,4) i 62,5% (95% CI: 54,0; 69,5), ponieważ szczepionka Gardasil nie wpływa na przebieg zakażeń lub chorób, które występują przed zaszczepieniem.

Wpływ na inwazyjne procedury leczenia zmian szyjki macicy

Wpływ szczepionki Gardasil na częstość wykonywania inwazyjnych procedur leczenia zmian szyjki macicy niezależnie od wywołującego je typu HPV oceniano u 18 150 osób włączonych do Protokołu 007, Protokołów 013 i 015. W populacji kobiet, które nigdy wcześniej nie zetknęły się z HPV (wcześniej nie zetknęły się z 14 często występującymi typami HPV oraz miały ujemny wynik testu Pap w 1. dniu), szczepionka Gardasil zmniejszyła odsetek kobiet, u których wykonano inwazyjną procedurę leczenia zmian szyjki macicy (elektrokonizacja elektrodą pętlową lub konizacja chirurgiczna), o 41,9% (95% CI: 27,7; 53,5) na końcu badania. W populacji ITT odpowiednie zmniejszenie wyniosło 23,9% (95% CI: 15,2; 31,7).

Skuteczność ochronna krzyżowa

Skuteczność szczepionki Gardasil przeciw CIN (jakiegokolwiek stopnia) oraz CIN 2/3 lub AIS wywołanym przez 10 typów HPV niezawartych w szczepionce (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), strukturalnie związanych z HPV 16 lub HPV 18, oceniano w oparciu o łączne dane dotyczące skuteczności w fazie III (N = 17 599) po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 3,7 lat (na końcu badania). Oceniano skuteczność przeciw punktom końcowym choroby wywołanym przez uprzednio ustalone połączenia typów HPV niezawartych w szczepionce. Badania nie dawały możliwości oceny skuteczności przeciw chorobie wywoływanej przez poszczególne typy HPV.

Podstawowe analizy przeprowadzono w populacji swoistej dla danego typu wirusa, która wymagała, aby u kobiet wynik badań był ujemny w odniesieniu do analizowanego typu wirusa, ale mógł być dodatni w odniesieniu do innych typów HPV (96% całej populacji badanej). Podstawowe analizy punktów czasowych po 3 latach nie wykazały znaczenia statystycznego dla wszystkich uprzednio ustalonych punktów końcowych. Ostateczne wyniki końcowe badania dla połączonych częstości występowania CIN 2/3 lub AIS w tej populacji, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 3,7 lat, przedstawiono w Tabeli 4. Dla złożonych punktów końcowych, statystycznie znaczącą skuteczność przeciw chorobie wykazano w odniesieniu do typów HPV filogenetycznie związanych z HPV 16 (głównie HPV 31), podczas gdy nie obserwowano statystycznie znaczącej skuteczności dla typów HPV filogenetycznie związanych z HPV 18 (w tym HPV 45). W odniesieniu do 10 poszczególnych typów HPV, wynik znaczący statystyczne uzyskano jedynie dla HPV 31.

† Tabela 4: Wyniki dla CIN2/3 lub AIS u osób nienarażonych wcześniej na swoistego typu HPV (wyniki końcowe badania)

Nienarażeni wcześniej na ≥ 1 typ HPV
	Gardasil	Placebo
Złożony punkt końcowy	przypadki	przypadki	% Skuteczności	95% CI
(HPV 31/45) ‡	34	60	43,2%	12,1; 63,9
(HPV 31/33/45/52/58) §	111	150	25,8%	4,6; 42,5
10 niezawartych w szczepionce typów HPV ║	162	211	23,0%	5,1; 37,7
typy związane z HPV 16 (gatunek A9)	111	157	29,1%	9,1; 44,9
HPV 31	23	52	55,6%	26,2; 74,1†
HPV 33	29	36	19,1%	<0; 52,1†
HPV 35	13	15	13,0%	<0; 61,9†
HPV 52	44	52	14,7%	<0; 44,2†
HPV 58	24	35	31,5%	<0; 61,0†
typy związane z HPV 18 (gatunek A7)	34	46	25,9%	<0; 53,9
HPV 39	15	24	37,5%	<0; 69,5†
HPV 45	11	11	0,0%	<0; 60,7†
HPV 59	9	15	39,9%	<0; 76,8†
gatunek A5 (HPV 51)	34	41	16,3%	<0; 48,5†
gatunek A6 (HPV 56)	34	30	-13,7%	<0; 32,5†

† Badania nie dawały możliwości oceny skuteczności przeciw chorobie wywoływanej przez poszczególne typy HPV. ‡ Skuteczność oceniano na podstawie zmniejszenia CIN 2/3 lub AIS związanych z HPV 31. § Skuteczność oceniano na podstawie zmniejszenia CIN 2/3 lub AIS związanych z HPV 31, 33, 52 i 58. ║ Obejmuje zidentyfikowane analitycznie typy HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59, niezawarte w szczepionce.

Skuteczność u kobiet w wieku 24 do 45 lat

Skuteczność szczepionki Gardasil u kobiet w wieku 24 do 45 lat oceniano w 1 badaniu klinicznym Fazy III z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (Protokół 019, FUTURE III) przeprowadzonym z udziałem 3817 kobiet, które włączono do badania i zaszczepiono, nie wykonując wcześniej badań przesiewowych na obecność zakażenia HPV.

Do pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności należała łączna częstość występowania przetrwałego zakażenia (wg definicji 6 miesięcy), brodawek narządów płciowych, zmian sromu i pochwy, CIN dowolnego stopnia, AIS oraz przypadków raka szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV 6, 11, 16 lub 18 oraz z zakażeniem HPV 16 lub HPV 18. Mediana czasu obserwacji wyniosła w tym badaniu 4,0 lata.

W długoterminowym, przedłużonym badaniu według Protokołu 019 obserwowano 685 kobiet w wieku 24-45 lat zaszczepionych szczepionką Gardasil w badaniu podstawowym. W populacji PPE nie stwierdzono żadnych przypadków chorób związanych z zakażeniem HPV (CIN dowolnego stopnia związanej z zakażeniem HPV 6/11/16/18 i brodawek narządów płciowych) w okresie obserwacji trwającym 10,1 roku (mediana okresu obserwacji wynosiła 8,7 roku).

Skuteczność u kobiet, u których nie wykryto obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV zawartych w szczepionce

Podstawowe analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z protokołem badania skuteczności (PPE) (tj. wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu 1. roku od momentu włączenia do badania, brak większych odstępstw od protokołu i brak obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV przed przyjęciem 1. dawki ani w ciągu 1. miesiąca po podaniu 3. dawki (miesiąc 7.)). Pomiar skuteczności rozpoczęto po wizycie w 7. miesiącu. Łącznie, w momencie włączenia do badania, u 67% osób nie wykryto obecności żadnego z 4 typów HPV (ujemny wynik badania PCR i seronegatywność).

Skuteczność szczepionki Gardasil w odniesieniu do łącznej częstości występowania przetrwałego zakażenia, brodawek narządów płciowych, zmian sromu i pochwy, CIN dowolnego stopnia, AIS oraz przypadków raka szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV 6, 11, 16 lub 18 wyniosła 88,7% (95% CI: 78,1; 94,8).

Skuteczność u kobiet, u których stwierdzono lub nie zakażenie lub chorobę związaną z zakażeniem HPV 6, 11, 16 lub 18

Populacja pełnego zestawu danych do analizy (znana również jako populacja ITT) obejmowała kobiety niezależnie od wyjściowego statusu dotyczącego HPV w 1. dniu, które otrzymały przynajmniej jedną dawkę szczepionki i u których brano pod uwagę przypadki począwszy od 1. dnia. Populacja ta, w momencie włączenia do badania, odpowiada w przybliżeniu ogólnej populacji kobiet, z punktu widzenia częstości występowania zakażeń HPV lub wywoływanych przez wirus chorób.

Skuteczność u kobiet (w wieku 16 do 45 lat) z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem typem HPV zawartym w szczepionce (seropozytywnych), niewykrywalnym w momencie rozpoczęcia serii szczepień (PCR-negatywne)

W analizach post hoc danych dotyczących osób (zaszczepionych co najmniej jedną dawką) z potwierdzonym wcześniejszym zakażeniem typem HPV zawartym w szczepionce (seropozytywnych), niewykrywalnym (PCR-negatywne) w momencie rozpoczęcia serii szczepień skuteczność działania szczepionki Gardasil w zakresie zapobiegania zmianom patologicznym rozwijającym się w wyniku nawrotu zakażenia tym samym typem HPV wyniosła 100% (95% CI: 62,8, 100,0; 0 w porównaniu z 12 przypadkami [n = 2572; dane z łącznych badań prowadzonych z udziałem młodych kobiet]) w odniesieniu do związanych z zakażeniem HPV 6, 11, 16 i 18 zmian typu CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 oraz brodawek narządów płciowych u kobiet w wieku 16 do 26 lat. Skuteczność zapobiegania rozwojowi przetrwałego zakażenia HPV 16 i 18 u kobiet w wieku 16 do 45 lat wyniosła 68,2% (95% CI: 17,9, 89,5; 6 w porównaniu z 20 przypadkami [n= 832; łączne dane z badań prowadzonych z udziałem młodych kobiet i dorosłych kobiet]).

Skuteczność u mężczyzn w wieku 16 do 26 lat

Oceniono skuteczność szczepionki przeciwko brodawkom narządów płciowych, neoplazji śródnabłonkowej prącia/krocza/okolic odbytu (PIN) stopnia 1/2/3 oraz przewlekłemu zakażeniu HPV 6, 11, 16 lub 18.

Skuteczność szczepionki Gardasil u mężczyzn w wieku 16 do 26 lat była oceniana w 1 badaniu klinicznym Fazy III z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo (Protokół 020) obejmującym w sumie 4055 mężczyzn, których włączono do badania i zaszczepiono bez wcześniejszego badania przesiewowego na obecność zakażenia HPV. Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,9 roku.

W podgrupie 598 mężczyzn (Gardasil = 299; placebo = 299) objętych Protokołem 020, którzy zadeklarowali odbywanie homoseksualnych stosunków płciowych (tzw. populacja MSM), oceniono skuteczność szczepionki przeciwko neoplazji śródnabłonkowej odbytu (AIN stopnia 1/2/3) i rakowi odbytu oraz przewlekłemu zakażeniu odbytu.

Ryzyko wystąpienia zakażenia HPV odbytu u mężczyzn z populacji MSM jest wyższe niż w populacji ogólnej. Można oczekiwać, że bezwzględne korzyści ze szczepienia w zakresie prewencji raka odbytu w populacji ogólnej będą bardzo małe.

Zakażenie wirusem HIV było kryterium wykluczenia z badania (patrz punkt 4.4).

Skuteczność u mężczyzn, u których nie wykryto obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV zawartych w szczepionce

Podstawowe analizy skuteczności w odniesieniu do typów wirusa HPV zawartych w szczepionce (HPV 6, 11, 16, 18) przeprowadzono w populacji zgodnej z protokołem badania (tzw. per-protocol) (tj. wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu 1 roku od momentu włączenia do badania, brak większych odstępstw od protokołu i brak obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV przed przyjęciem 1. dawki ani w ciągu 1. miesiąca po podaniu 3. dawki (miesiąc 7.)). Pomiar skuteczności rozpoczęto po wizycie w 7. miesiącu. Łącznie, w momencie włączenia do badania, u 83% mężczyzn (87% heteroseksualnych i 61% MSM) nie wykryto obecności żadnego z 4 typów HPV (ujemny wynik badania PCR i seronegatywność).

W badaniach klinicznych jako marker zastępczy dla raka odbytu wykorzystano śródnabłonkową neoplazję odbytu (AIN) stopnia 2/3 (umiarkowana lub duża).

Wyniki skuteczności dla odpowiednich punktów końcowych analizowanych po zakończeniu badania (mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,4 roku) w populacji per-protocol zostały podane w Tabeli 5. Nie wykazano skuteczności przeciwko PIN stopnia 1/2/3.

Tabela 5: Analiza skuteczności szczepionki Gardasil przeciwko rozwojowi zmian w obrębie narządów płciowych w populacji PPE* u mężczyzn w wieku 16-26 lat

Punkt końcowy	Gardasil		Placebo		Skuteczność, % (95% CI)
	N	Liczba przypadków	N	Liczba przypadków
Zmiany w obrębie narządów płciowych związane z HPV 6/11/16/18
Zmiany w obrębie narządów płciowych	1394	3	1404	32	90,6 (70,1; 98,2)
Brodawki narządów płciowych	1394	3	1404	28	89,3 (65,3; 97,9)
PIN1/2/3	1394	0	1404	4	100,0 (-52,1; 100,0)

*Populacja PPE: wszystkie 3 dawki szczepionki w ciągu 1 roku od momentu włączenia do badania, brak większych odstępstw od protokołu i brak obecności odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV przed przyjęciem 1. dawki ani w ciągu 1. miesiąca po podaniu 3. dawki (miesiąc 7.).

Analiza w kierunku zmian odbytu w populacji MSM (mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 2,15 roku) wykazała, że skuteczność szczepionki Gardasil przeciw AIN stopnia 2/3 związanemu z HPV 6, 11, 16 i 18 wyniosła 74,9% (95% CI: 8,8; 95,4; 3/194 vs 13/208). Skuteczność szczepionki Gardasil przeciw AIN 2/3 związanemu z HPV 16 lub 18 wyniosła 86,6% (95% CI 0,0; 99,7; 1/194 vs 8/208).

Czas trwania ochrony przeciw nowotworowi odbytu nie jest obecnie znany. W przedłużonym badaniu długoterminowym według Protokołu 020 obserwowano 917 mężczyzn w wieku 16-26 lat zaszczepionych szczepionką Gardasil w badaniu podstawowym. W populacji PPE nie stwierdzono żadnych przypadków brodawek narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV 6/11, zmian w obrębie narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV 6/11/16/18 lub AIN dużego stopnia związanej z zakażeniem HPV 6/11/16/18 w populacji MSM w okresie obserwacji trwającym 11,5 roku (mediana okresu obserwacji wynosiła 9,5 roku).

Skuteczność u mężczyzn, u których stwierdzono brak zakażenia bądź zakażenie lub chorobę związaną z zakażeniem HPV 6, 11, 16 lub 18

Populacja pełnego zestawu danych do analizy obejmowała mężczyzn niezależnie od ich początkowego statusu HPV w dniu 1., którzy przyjęli przynajmniej jedno szczepienie i u których brano pod uwagę przypadki, począwszy od 1. dnia. Ta populacja jest zbliżona do ogólnej populacji mężczyzn pod względem rozpowszechnienia infekcji HPV lub choroby w chwili włączenia do badania.

Skuteczność szczepionki Gardasil przeciw brodawkom w obrębie narządów płciowych związanym z HPV 6, 11, 16 i, 18 wyniosła 68,1% (95% CI: 48,8; 79,3).

Skuteczność szczepionki Gardasil przeciw AIN 2/3 związanemu z HPV 6, 11, 16 i 18 oraz AIN 2/3 związanemu z typem wirusa HPV 16 lub 18 w podgrupie MSM wyniosła odpowiednio 54,2% (95% Cl: 18,0; 75,3; 18/275 vs 39/276) i 57,5% (95% CI: -1,8; 83,9; 8/275 vs 19/276).

Ochrona przed chorobą związaną z zakażeniem HPV u mężczyzn w wieku 16-26 lat

Wpływ szczepionki Gardasil na ogólne ryzyko wystąpienia zmian w obrębie narządów płciowych oceniano, począwszy od pierwszej dawki u 2545 osób włączonych do badania skuteczności Fazy III (Protokół 020). Wśród mężczyzn, którzy wcześniej nie zetknęli się z 14 często występującymi typami HPV, podanie szczepionki Gardasil wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania zmian w obrębie narządów płciowych wywoływanych przez typy HPV obecne lub nieobecne w szczepionce o 81,5% (95% CI: 58,0; 93,0). W populacji pełnego zestawu danych do analizy (ang. FAS, Full Analysis Set) korzyści wynikające z podania szczepionki związane z ogólną częstością występowania zmian w obrębie narządów płciowych były mniejsze, przy czym zmniejszenie częstości występowania wyniosło 59,3% (95% CI: 40,0; 72,9), ponieważ szczepionka Gardasil nie wpływa na przebieg zakażeń lub chorób, które występują przed zaszczepieniem.

Wpływ na biopsję i inwazyjne procedury leczenia

Wpływ szczepionki Gardasil na częstość wykonywania biopsji i inwazyjnych procedur leczenia zmian w obrębie narządów płciowych niezależnie od wywołującego je typu HPV oceniano u 2545 osób włączonych do Protokołu 020. W populacji, która nigdy wcześniej nie zetknęła się z HPV (z 14 często występującymi typami HPV), szczepionka Gardasil zmniejszyła odsetek mężczyzn, u których wykonano biopsję o 54,2% (95% CI: 28,3; 71,4) i inwazyjną procedurę leczenia o 47,7% (95% CI: 18,4; 67,1) na końcu badania. W populacji pełnego zestawu danych do analizy odpowiednie zmniejszenie wyniosło 45,7% (95% CI: 29,0; 58,7) i 38,1% (95% CI: 19,4; 52,6).

Immunogenność

Metody oceny odpowiedzi immunologicznej

Nie określono minimalnego poziomu przeciwciał związanego z ochroną dla szczepionek przeciw HPV.

Immunogenność szczepionki Gardasil oceniano u 20 132 (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9409) dziewcząt i kobiet w wieku 9 do 26 lat oraz u 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) chłopców i mężczyzn w wieku 9 do 26 lat oraz u 3819 kobiet w wieku 24 do 45 lat (Gardasil n = 1911; placebo n = 1908).

Dla określenia immunogenności poszczególnych typów objętych szczepionką wykorzystano testy immunologiczne specyficzne dla typu, kompetencyjne próby immunologiczne w technologii Luminex (cLIA) ze standardami specyficznymi dla typów. Próba ta mierzy poziom przeciwciał w stosunku do pojedynczego epitopu neutralizującego dla każdego poszczególnego typu HPV.

Odpowiedź immunologiczna na Gardasil 1 miesiąc po podaniu 3. dawki

W badaniach klinicznych z udziałem kobiet w wieku 16 do 26 lat, odpowiednio 99,8%, 99,8%, 99,8% i 99,5% osób, które otrzymały Gardasil, stało się seropozytywnymi względem HPV 6, HPV 11, HPV 16 oraz HPV 18 w okresie do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w wieku 24 do 45 lat, odpowiednio 98,4%, 98,1%, 98,8% i 97,4% osób, które otrzymały Gardasil, stało się seropozytywnymi względem HPV 6, HPV 11, HPV 16 oraz HPV 18 w okresie do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki. W badaniu klinicznym z udziałem mężczyzn w wieku od 16 do 26 lat, odpowiednio 98,9%, 99,2%, 98,8% i 97,4% osób, które otrzymały Gardasil, było seropozytywnych względem HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18 w okresie do 1. miesiąca po podaniu 3. dawki. Gardasil indukował wysokie średnie geometryczne miana przeciwciał (GMT) przeciw HPV w okresie 1 miesiąca po podaniu 3. dawki we wszystkich badanych grupach wiekowych.

Zgodnie z oczekiwaniem u kobiet w wieku 24 do 45 lat (Protokół 019) obserwowane miano przeciwciał było niższe niż u kobiet w wieku 16 do 26 lat.

Poziomy przeciwciał przeciw HPV u osób, które otrzymały placebo i które w przeszłości przechodziły zakażenie HPV (seropozytywne, ujemny wynik badania PCR) były znacznie niższe niż te indukowane przez szczepionkę. Ponadto, poziomy przeciwciał przeciw HPV (GMT) u osób szczepionych, pozostawały na lub powyżej serostatusu odcięcia podczas długiego okresu obserwacji w badaniach Fazy III (patrz poniżej Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę Gardasil).

Porównanie skuteczności szczepionki Gardasil u kobiet i dziewcząt

Badanie kliniczne (Protokół 016) porównywało immunogenność szczepionki Gardasil u dziewcząt w wieku 10 do 15 lat z tą u kobiet w wieku 16 do 23 lat. W grupie szczepionych 99,1 do 100% stało się seropozytywnymi względem wszystkich serotypów objętych szczepionką w okresie do 1 miesiąca po podaniu 3. dawki.

Tabela 6 zawiera porównanie wartości GMT przeciw HPV 6, 11, 16 i 18, 1 miesiąc po podaniu 3. dawki, u dziewcząt w wieku 9 do 15 lat z wartościami odnotowanymi u kobiet w wieku 16 do 26 lat.

Tabela 6: Immunogenność u dziewcząt w wieku od 9 do 15 lat oraz u kobiet w wieku od 16 do 26 lat (populacja per-protocol), w oparciu o miana mierzone metodą cLIA

	Dziewczęta w wieku 9 do 15 lat (Protokoły 016 i 018)	Kobiety w wieku 16 do 26 lat (Protokoły 013 i 015)
	n GMT (95% CI)	n GMT (95% CI)
HPV 6	915 929 (874, 987)	2631 543 (526, 560)
HPV 11	915 1303 (1223, 1388)	2655 762 (735, 789)
HPV 16	913 4909 (4548, 5300)	2570 2294 (2185, 2408)
HPV 18	920 1040 (965, 1120)	2796 462 (444, 480)

GMT- Średnia geometryczna miana w mMU/ml (mMU= jednostki milli-Merck)

W miesiącu 7. odpowiedzi przeciw HPV u dziewcząt w wieku 9 do 15 lat nie były mniejsze niż odpowiedzi przeciw HPV u kobiet w wieku 16 do 26 lat, dla których skuteczność ustalono w badaniach Fazy III. Immunogenność była zależna od wieku, a poziomy przeciwciał przeciw HPV w miesiącu 7 były znacznie wyższe u osób młodszych w wieku poniżej 12 lat, niż u tych powyżej tego wieku.

Na podstawie podobieństwa immunogenności wnioskuje się o skuteczności szczepionki Gardasil u dziewcząt w wieku 9 do 15 lat.

W długoterminowym, przedłużonym badaniu według Protokołu 018 obserwowano 369 dziewcząt w wieku 9-15 lat zaszczepionych szczepionką Gardasil w badaniu podstawowym. W populacji PPE nie stwierdzono żadnych przypadków chorób związanych z zakażeniem HPV (CIN dowolnego stopnia związanej z zakażeniem HPV 6/11/16/18 i brodawek narządów płciowych) w okresie obserwacji trwającym 10,7 lat (mediana czasu obserwacji wynosiła 10,0 lat).

Porównanie skuteczności szczepionki Gardasil u mężczyzn i chłopców

Przeprowadzono trzy badania kliniczne (Protokoły 016, 018 i 020) celem porównania podobieństwa immunogenności szczepionki Gardasil u chłopców w wieku 9 do 15 lat do mężczyzn w wieku 16 do 26 lat. W grupie zaszczepionej, 97,4 do 99,9% osób było seropozytywnych względem wszystkich serotypów obecnych w szczepionce w okresie do 1. miesiąca po podaniu 3. dawki.

Tabela 7 zawiera porównanie wartości GMT przeciw HPV 6, 11, 16 i 18, 1 miesiąc po podaniu 3. dawki u chłopców w wieku 9 do 15 lat z wartościami odnotowanymi u mężczyzn w wieku 16 do 26 lat.

Tabela 7: Immunogenność u chłopców w wieku 9 do 15 lat oraz u mężczyzn w wieku 16 do 26 lat (populacja per-protocol) w oparciu o miana mierzone metodą cLIA

	Chłopcy w wieku 9 do 15 lat	Mężczyźni w wieku 16 do 26 lat
	n GMT (95% CI)	n GMT (95% CI)
HPV 6	884 1038 (964, 1117)	1093 448 (419, 479)
HPV 11	885 1387 (1299, 1481)	1093 624 (588, 662)
HPV 16	882 6057 (5601, 6549)	1136 2403 (2243, 2575)
HPV 18	887 1357 (1249, 1475)	1175 403 (375, 433)

GMT- Średnia geometryczna miana w mMU/ml (mMU = jednostki milli-Merck)

W 7. miesiącu odpowiedzi przeciw HPV u chłopców w wieku 9 do 15 lat nie były mniejsze niż odpowiedzi przeciw HPV u mężczyzn w wieku 16 do 26, dla których skuteczność ustalono w badaniach Fazy III. Immunogenność była zależna od wieku, a poziomy przeciwciał przeciw HPV w 7. miesiącu były znacznie wyższe u osób młodszych.

Na podstawie podobieństwa immunogenności wnioskuje się o skuteczności szczepionki Gardasil u chłopców w wieku 9 do 15 lat.

W długoterminowym, przedłużonym badaniu według Protokołu 018 obserwowano 326 chłopców w wieku 9-15 lat zaszczepionych szczepionką Gardasil w badaniu podstawowym. W populacji PPE nie stwierdzono żadnych przypadków chorób związanych z zakażeniem HPV (zmian zewnętrznych narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV 6/11/16/18) w okresie obserwacji trwającym 10,6 lat (mediana czasu obserwacji wynosiła 9,9 lat).

Utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę Gardasil

W podgrupie osób włączonych do badań Fazy III prowadzono długoterminową obserwację w kierunku bezpieczeństwa, immunogenności i skuteczności. Do oceny czasu utrzymywania się odpowiedzi immunologicznej wykorzystano metody cLIA i IgG LIA (ang. Total IgG Luminex Immunoassay).

We wszystkich populacjach (kobiety w wieku 9-45 lat, mężczyźni w wieku 9-26 lat) szczyt wartości GMT przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18 w teście cLIA obserwowano w 7. miesiącu. Wartości GMT zmalały w okresie 24.-48. miesiąca, a następnie ustabilizowały się. Zaobserwowano, że okres odporności uzyskanej w wyniku przyjęcia cyklu 3 dawek wynosi do 14 lat po szczepieniu.

Dziewczęta i chłopcy, którzy otrzymali Gardasil w wieku 9-15 lat w badaniu podstawowym według Protokołu 018 zostali objęci obserwacją w przedłużonym badaniu. W zależności od typu HPV, w teście cLIA i IgG LIA 10 lat po szczepieniu seropozytywnych było odpowiednio 60-96% oraz 78-98% pacjentów (patrz Tabela 8).

Tabela 8: Długoterminowe dane immunogenności (populacja per protocol) oparte na odsetku pacjentów seropozytywnych w teście cLIA i IgG LIA (Protokół 018) po 10 latach, w grupie dziewcząt i chłopców w wieku 9-15 lat

	cLIA		IgG LIA
	n	% pacjentów seropozytywnych	n	% pacjentów seropozytywnych
HPV 6	409	89%	430	93%
HPV 11	409	89%	430	90%
HPV 16	403	96%	426	98%
HPV 18	408	60%	429	78%

Kobiety, które otrzymały Gardasil w wieku 16-23 lat w badaniu podstawowym według Protokołu 015 były objęte obserwacją w przedłużonym badaniu. Czternaście lat po szczepieniu seropozytywnych pacjentów w teście cLIA było 91%, 91%, 98% i 52% odpowiednio przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18, a w teście IgG LIA 98%, 98%, 100% i 94% odpowiednio przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18.

Kobiety, które otrzymały Gardasil w wieku 24-45 lat w badaniu podstawowym według Protokołu 019 były objęte obserwacją w przedłużonym badaniu. Dziesięć lat po szczepieniu seropozytywnych pacjentów w teście cLIA było 79%, 85%, 94% i 36% odpowiednio przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18, a w teście IgG LIA 86%, 79%, 100% i 83% odpowiednio przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18.

Mężczyźni, którzy otrzymali Gardasil w wieku 16-26 lat w badaniu podstawowym według Protokołu 020, byli objęci obserwacją w przedłużonym badaniu. Dziesięć lat po szczepieniu, 79%, 80%, 95% i 40% pacjentów było seropozytywnych odpowiednio przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18 w teście cLIA, a w teście IgG LIA 92%, 92%, 100% i 92% odpowiednio przeciw HPV 6, przeciw HPV 11, przeciw HPV 16 oraz przeciw HPV 18.

W tych badaniach, osoby, które były seronegatywne przeciw HPV 6, HPV 11, HPV 16 i HPV 18 w teście cLIA były nadal chronione przed rozwojem objawów klinicznych po 14 latach obserwacji dla kobiet w wieku 16-23 lat, 10 latach dla kobiet w wieku 24-45 lat oraz 10 latach dla mężczyzn w wieku 16-26 lat.

Dowody odpowiedzi anamnestycznej (pamięć immunologiczna)

Dowody odpowiedzi anamnestycznej obserwowano u kobiet zaszczepionych, które były seropozytywne względem odpowiedniego(ich) typu(ów) HPV przed szczepieniem. Ponadto w podgrupie kobiet zaszczepionych, które otrzymały dawkę prowokacyjną szczepionki Gardasil 5 lat po rozpoczęciu szczepień, zaobserwowano gwałtowną i silną odpowiedź anamnestyczną, która przewyższała wartości GMT przeciw HPV uzyskane 1 miesiąc po podaniu 3. dawki.

Osoby zakażone wirusem HIV

Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki Gardasil potwierdzono w badaniu naukowym z udziałem 126 osób w wieku od 7 do 12 lat zakażonych wirusem HIV (z których 96 otrzymało szczepionkę Gardasil). Serokonwersja względem wszystkich czterech antygenów wystąpiła u ponad 96% osób. Wartości GMT były nieco niższe niż odnotowane w innych badaniach u osób w tym samym wieku niezakażonych wirusem HIV. Kliniczne znaczenie słabszej odpowiedzi jest nieznane.

Profil bezpieczeństwa był podobny jak u pacjentów niezakażonych wirusem HIV w innych badaniach. Szczepienie nie miało wpływu na odsetek komórek CD4, ani poziom RNA HIV w osoczu.

Odpowiedź immunologiczna na szczepionkę Gardasil w 2 dawkowym schemacie u osób w wieku 9-13 lat

Badanie kliniczne wykazało, że u dziewcząt, które otrzymały 2 dawki szczepionki przeciwko wirusowi HPV w odstępie 6 miesięcy, poziomy przeciwciał przeciw 4 typom HPV, po miesiącu od ostatniej dawki były porównywalne lub wyższe (non-inferior) niż u młodych kobiet, które otrzymały 3 dawki szczepionki w ciągu 6 miesięcy.

W 7. miesiącu, w populacji opisanej w protokole, odpowiedź immunologiczna u dziewcząt w wieku 9-13 lat (n = 241), które otrzymały 2 dawki szczepionki Gardasil (w 0, 6 miesiącu) była porównywalna lub wyższa (non-inferior) a liczbowo wyższa w porównaniu z odpowiedzią immunologiczną u kobiet w wieku 16-26 lat (n = 246), które otrzymały 3 dawki szczepionki Gardasil (w 0, 2, 6 miesiącu).

W 36 miesięcznej obserwacji, wartości GMT u dziewcząt (2 dawki, n = 86) pozostały porównywalne lub wyższe (non-inferior) do wartości GMT u kobiet (3 dawki, n = 86) dla wszystkich 4 typów HPV.

W tym samym badaniu, u dziewcząt w wieku 9-13 lat, odpowiedź immunologiczna po schemacie 2 dawkowym była liczbowo niższa, niż po schemacie 3 dawkowym (n = 248 w 7. miesiącu, n = 82 w 36. miesiącu). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

Analizy post hoc przeprowadzono po obserwacji dziewcząt (2 dawki, n = 35; 3 dawki, n = 38) i kobiet (3 dawki, n = 30), która trwała 120 miesięcy. Wartości GMT (u dziewcząt, które otrzymały 2 dawki / kobiet, które otrzymały 3 dawki) wahały się od 0,99 do 2,02 dla wszystkich 4 typów wirusa HPV. Wartości GMT (u dziewcząt, które otrzymały 2 dawki / dziewcząt, które otrzymały 3 dawki) wahały się od 0,72 do 1,21 dla wszystkich 4 typów wirusa HPV. Dolna granica 95% CI dla wszystkich wartości GMT pozostawała > 0,5 w okresie do 120. miesiąca (z wyjątkiem wirusa HPV 18 u dziewcząt, które otrzymały 2 dawki / dziewcząt, które otrzymały 3 dawki).

Wskaźniki seropozytywności u dziewcząt i kobiet wynosiły > 95% dla HPV 6, 11 i 16, a wskaźniki seropozytywności dla HPV 18 wynosiły > 80% u dziewcząt, które otrzymały 2 dawki, > 90% u dziewcząt, które otrzymały 3 dawki oraz > 60% u kobiet, które otrzymały 3 dawki, na podstawie wyników testu cLIA.

Zapobieganie młodzieńczej, nawracającej brodawczakowatości układu oddechowego (ang. JoRRP, juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis) poprzez szczepienie dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym

JoRRP jest spowodowana zakażeniem górnych dróg oddechowych głównie wirusem HPV typu 6 i 11, nabytym drogą wertykalną (z matki na dziecko) podczas porodu. Badania obserwacyjne przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i w Australii wykazały, że wprowadzenie od 2006 roku szczepionki Gardasil doprowadziło do spadku częstości występowania JoRRP na poziomie populacji.

5.2 Farmakokinetyka

Nie dotyczy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania dotyczące toksyczności dawki pojedynczej i dawek powtarzanych a także miejscowej tolerancji wykazały brak szczególnego ryzyka u ludzi.

Podanie domięśniowo szczepionki Gardasil w dawce jednorazowej lub w dawkach wielokrotnych indukowało odpowiedzi w postaci wytworzenia specyficznych przeciwciał przeciw HPV typu 6, 11, 16 i 18 u ciężarnych samic szczurów. Przeciwciała przeciw wszystkim czterem typom HPV były przenoszone na potomstwo w czasie ciąży i prawdopodobnie w okresie laktacji. Nie stwierdzono żadnych efektów, związanych z leczeniem, dotyczących oznak rozwoju, zachowania, rozrodczości lub płodności potomstwa.

Podawanie szczepionki Gardasil samcom szczura w pełnej dawce stosowanej u człowieka (całkowita zawartość białka: 120 mikrogramów) nie miało wpływu na rozrodczość (tj. płodność oraz liczbę i ruchliwość plemników). Stwierdzono również brak istotnych lub histomorfologicznych zmian związanych z podawaniem szczepionki w obrębie jąder i brak wpływu na masę jąder.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Histydyna Polisorbat 80 (E433) Boraks (E285) Woda do wstrzykiwań

Informacje o adiuwancie, patrz punkt 2.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Gardasil zawiesina do wstrzykiwań:

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem.

Szczepionkę Gardasil należy podać jak najszybciej po wyjęciu z lodówki.

Badania stabilności wykazały, że składniki szczepionki zachowują stabilność przez 96 godzin, gdy są przechowywane w temperaturze od 8°C do 40°C. Po tym czasie szczepionkę Gardasil należy zużyć lub wyrzucić. Dane te stanowią wskazówkę dla fachowego personelu medycznego wyłącznie w przypadku krótkotrwałych różnic temperatur.

Gardasil zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce:

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem.

Szczepionkę Gardasil należy podać jak najszybciej po wyjęciu z lodówki.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Gardasil zawiesina do wstrzykiwań: 0,5 ml zawiesiny w fiolce (ze szkła) z korkiem (powlekany warstwą FluroTec lub powlekany warstwą teflonową chlorobutylowy elastomer) i plastikowym wieczkiem typu flip-off(owinięty taśmą aluminiową) w opakowaniu po 1, 10 lub 20.

Gardasil zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce: 0,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (ze szkła) z tłokiem (silikonizowany powlekany warstwą FluroTec bromobutylowy elastomer lub niepowlekany chlorobutylowy elastomer) i nasadką (bromobutylową) bez igły albo z jedną lub dwiema igłami - opakowanie po 1, 10 lub 20.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Gardasil zawiesina do wstrzykiwań:

Przed wstrząśnięciem Gardasil może być klarownym płynem z białym osadem.
W celu uzyskania zawiesiny dobrze wstrząsnąć przed użyciem. Po dokładnym wstrząśnięciu, szczepionka Gardasil jest białym, mętnym płynem.
Przed podaniem należy obejrzeć zawiesinę, aby sprawdzić, czy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmieniła barwy. W przypadku, gdy widoczne są cząstki stałe i (lub) wystąpiła zmiana barwy, szczepionkę należy wyrzucić.
Pobrać dawkę 0,5 ml szczepionki z fiolki jednodawkowej, używając jałowej igły i strzykawki.
Należy natychmiast podać szczepionkę domięśniowo (im.), najlepiej w okolicę mięśnia naramiennego w górnej części ramienia lub górną, przednio-boczną część uda.
Szczepionkę należy stosować w dostarczonej postaci. Należy podać pełną zalecaną dawkę szczepionki.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Gardasil zawiesina do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce:

Przed wstrząśnięciem Gardasil może być klarownym płynem z białym osadem.
Przed użyciem w celu uzyskania zawiesiny, dobrze wstrząsnąć ampułkostrzykawkę. Po dokładnym wstrząśnięciu, szczepionka Gardasil jest białym, mętnym płynem.
Przed podaniem należy obejrzeć zawiesinę, aby sprawdzić, czy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmieniła barwy. W przypadku, gdy widoczne są cząstki stałe i (lub) wystąpiła zmiana barwy, szczepionkę należy wyrzucić.
Opakowanie zawiera 2 igły o różnych długościach; należy wybrać właściwą igłę, w zależności od rozmiaru i masy ciała pacjenta, aby zapewnić podanie domięśniowe (im.).
Przymocować igłę obracając ją zgodnie z ruchem wskazówek zegara, do momentu aż igła będzie właściwie przymocowana do strzykawki. Podać całą dawkę zgodnie ze standardowym protokołem.
Należy natychmiast podać szczepionkę domięśniowo (im.), najlepiej w okolicę mięśnia naramiennego w górnej części ramienia lub górną, przednio-boczną część uda.
Szczepionkę należy stosować w dostarczonej postaci. Należy podać pełną zalecaną dawkę szczepionki.

Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki lub jej odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Gardasil

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty