Podmiot odpowiedzialny: Roche registration gmbh

Gavreto

Kapsułki twarde

Pralsetynib

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
60 kaps.	Pełna odpłatność
120 kaps.	Pełna odpłatność
90 kaps.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Na czczo

Kapsułki połykać w całości, popijając szklanką wody, bez jedzenia co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu.

Dorośli

Dorośli: 400 mg doustnie raz na dobę na pusty żołądek, do progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

aż

w Leczenie powinno być inicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych prodzuktów leczniczych.

bᵉ

Dobór pacjentów do leczenia RET-dodatniego zaawansowanego NDRP powinien zostać przeprowadzony na poydstawie zwalidowanego testu.

z c Dawkowanie i

należynontynuować

z Zalecana dawcka wynosi 400 mg pralsetynibu raz na dobę na pusty żołądek (patrz sposób podawania). Leczenie e. k do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania l toksyczności po kᵗ

u przyjęciu dawki pralsetynibu wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować

Jdeośdliatkowej dawki, lecz kontynuować przyjęcie kolejnej dawki o zaplanowanej porze.

oᵈ

PʳPominięcie przyjęcia dawki

Jeśli dawka pralsetynibu zostanie pominięta, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko jak to możliwe tego samego dnia. Następnego dnia należy wznowić przyjmowanie dobowych dawek pralsetynibu zgodnie z planem.

Modyfikacja dawkowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, na podstawie stopnia nasilenia oraz objawów klinicznych należy rozważyć przerwanie leczenia z redukcją lub bez redukcji dawki.

Dawka podawana pacjentom może być zmniejszana o 100 mg do minimalnej dawki 100 mg raz na u dobę. oᵗ U pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 100 mg przyjmowanej doustnie raz na dobę

ʳ należy trwale zakończyć stosowanie produktu leczniczego Gavreto.

oᵇ

Zalecane modyfikacje dawkowania z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w dᵒ

Tabeli 1.

e Tabela 1. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Gavreto z powodu wyⁱ stąpienia działań niepożądanych eⁿ

Modyfikacjza

Działanie niepożądane	Nasilenieᵃ	c z dawki
Zapalenie płuc/Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial lung disease, ILD) (patrz punkt 4.4)	Stopień 1. lub 2. nᵃ a i	leczenie produktem uˢ Gavreto do czasu Przerwać objawów. Wznowić leoᵖiezyamuscąnicnitzp dczenie zmniejszoną dawką.le Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku nawracającego zapalenia płuc/ILD.
	Stopień 3. lub 4. n e	Trwale zakończyć leczenie w przypadku zapalenia płuc/ILD.
Nadciśnienie tętnicze w	Stopień 3. oˡwzpᵒognᵉaż	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego Stopnia 3., które utrzymuje się pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, gdy nadciśnienie tętnicze jest pod kontrolą.
Nadciśnienie tętnicze w	Stopień 4.	Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto.
Zwiększenie aktywności ᶻaminotransferaz bᵉyzcnⁱzeᶜlkᵗᵘoᵈ	Stopień 3. lub 4.	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto i monitorować aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT) raz w tygodniu do czasu poprawy do Stopnia 1. lub stanu wyjściowego. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. W przypadku gdy aktywność transaminaz ponownie ulegnie zwiększeniu do Stopnia 3. lub wyższego, trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto.

Pʳ

Działanie niepożądane	Nasilenieᵃ	Modyfikacja dawki
Zdarzenia krwotoczne	Stopień 3. lub 4.	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu poprawy do Stopnia 1. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. oᵗ Trwale zakończyć leczenie ʳ produktem leczniczym Gavreto oᵇ w przypadku wystąpienia zagrażających życiu lub dᵒ nawracających, ciężkich zdarzeń krwotocznech.y
Wydłużenie odstępu QT	Stopień 3.nᵃaⁱeⁿlwᵒz	Przerwać leczenie produktemⁱ leczniczym Gavⁿ to we re z przypadku wydłużenia odstępu c QT >500z ms do czasu powrotu odstępu QT do wartości <470 uˢ ms. Wznowić leczenie tą samąᵖ daᵒ ką, jeśli czynniki ryzykad w powodujące wydłużenie odstępu QT zostaną zidentyfikowane i skorygowane. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką, jeśli nie zostaną zidentyfikowane inne czynniki ryzyka powodujące wydłużenie odstępu QT.
Wydłużenie odstępu QT	Stopień 4.po gᵒ	Trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Gavreto, jeśli u pacjenta występuje zagrażająca życiu arytmia.
Inne działania niepożądane istotne klinicznie (patrz punkt 4.8) w ᶻ bᵉ y	Stnpień 3. lub 4.oᵉ aż	Przerwać leczenie produktem leczniczym Gavreto do czasu poprawy do Stopnia ≤2. Wznowić leczenie zmniejszoną dawką. Trwale zakończyć w przypadku nawracających działań niepożądanych Stopnia 4.

ᵃ Działania niepożądanze sklasyfikowane według Kryteriów Wspólnej Terminologii dla Zdarzeń Niepożądanych c Narodowego Instytutu Nowotworów (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCnAEⁱ ) wersja 4.03

c Modyfikacjee ᵈᵃᶻʷᵏⁱ podczas stosowania z inhibitorami cytochromu P-450 (CYP)3A4 i (lub) inhibitoraml i glikoproteiny P (P-gp)

unikać jednoczesnego stosowania pralsetynibu z którymkolwiek z następujących inhibitorów puᵗnkt 4.4 i 4.5):

Naleużyᵏ

⁽•ᵖᵃdᵗʳᶻ Połączeniem inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4

o Silnymi inhibitorami CYP3A4

Pʳ• Umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Inhibitorami P-gp
Połączeniem inhibitora P-gp i umiarkowanego inhibitora CYP3A4

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podania z którymkolwiek z powyższych inhibitorów, obecnie stosowana dawka pralsetynibu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami w Tabeli 2. Po przerwaniu jednoczesnego stosowania inhibitora na 3-5 okresów półtrwania inhibitora, należy wznowić stosowanie pralsetynibu w dawce przyjmowanej przed zastosowaniem inhibitora.

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Gavreto podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-gp u oᵗ

Obecnie stosowana dawka produktu leczniczego Gavreto	r Zalecana dawka produktu leczniczego Gavreto oᵇ
	Połączenie inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4	• Silne inhibitory CYP3A4; o • Umiarkowane inhibitory d CYP3A4; e • Inhibitori P-gp;y • Połączenie inhibitora P-n e i umiarkowanego z inhcbitora CYP3A4ᵍᵖ i
400 mg doustnie raz na dobę	200 mg doustnie raz na dobę	z ³⁰⁰s mg doustnie raz na dobę
300 mg doustnie raz na dobę	200 mg doustnie raz na dobę	pᵘ 200 mg doustnie raz na dobę
200 mg doustnie raz na dobę	dᵒ 100 mg doustnie raz na dobę nᵃ	100 mg doustnie raz na dobę

Modyfikacje dawki podczas stosowania z induktorami CYP3Aa4

Należy unikać jednoczesnego stosowania pralsetynibu z silnyⁱmi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5). eⁿ l

Szczególne grupy pacjentów wᵒ

Zaburzenia czynności nerek ᶻ

pᵒ

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCR] 30 do 89 ml/min określony wzorem Cockcroofta-Gaulta) nie jest zalecane dostosowanie dawki. Nie badano pralsetynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 15 do 29 ml/min)

ᵍ lub schyłkową chorobą nerek (CLCR < 15 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nᵉ

nerek i schyłkową chorobą nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ pralsetynib jest ż wydalany przez nerki w znikomej ilości (patrz punkt 5.2).

wᵃ

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy [GGN] i aminotransferaza

ᶻ asparaginowa [AspAT] >b GᵉGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN i każda wartość AspAT), umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,5 do 3 x GGN i każda wartość AspAT) lub ciężkimi y zaburzeniami czynnozści wątroby (bilirubina całkowita > 3 x GGN i każda wartość AspAT) nie jest zalecane dostosowacnie dawki (patrz punkt 5.2).

nⁱ

Pacjenci w podzeszł wieku

c U pacjentów w wieku 65 lat i więcej nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.1).

e l i młodzież

ᵗ ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pralsetynibu w grupie pacjentów w wieku ᴺᴰᶻⁱᵉⁱᵉuᶜⁱᵏ

18 lat z RET-dodatnim zaawansowanym NDRP. Żadne dane nie są dostępne.

poniżej

oᵈ

Sposób podawania

Pʳ

Produkt leczniczy Gavreto jest przeznaczony do stosowania doustnego. Pacjenci powinni połykać kapsułki w całości popijając szklanką wody, na pusty żołądek. Nie powinno się spożywać pokarmu na co najmniej dwie godziny przed i przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu pralsetynibu (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u t o 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania r oᵇ Zapalenie płuc/ILD

dᵒ Zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki zapalenia płuc/ILD u pacjentów, którzy otrzymywali pralsetynib w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Z badań klinicznyche wykluczono pacjentów, u których wystąpiły kliniczne objawy zapalenia płuc lub ILD. nⁱ e Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z przzedstawicielem c zawodu medycznego w celu zgłoszenia nowych lub pogarszających się objawózw oddechowych. oddechoweswskazujące

Pacjentów, u których wystąpiły ostre lub pogarszające się objawy na zapalenie pᵘD

płuc/ILD (np. duszności, kaszel i gorączka), należy zbadać pod kątem wykluczenia innych przerwane,ozmniejszone potencjalnych przyczyn. Jeśli podejrzewany jest związek zapalenia płuc/IL z pralsetynibem, d dawkowanie produktu leczniczego Gavreto powinno zostać lub trwale zakończone na podstawie nasilenia potwierdzonych przypadków zapalenia płuc/ILD (patrz punkt 4.2). nᵃ

Nadciśnienie tętnicze a ch

nⁱ

U pacjentów leczonych pralsetynibem w badaniach klinicezny obserwowano występowanie l nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8). Nadciśnienie tętnicze związane z terapią było najczęściej leczone za pomocą leków przeciwnadciśnieniowychw. ᵒ z Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gavreto u pacjentów z niekontrolowanym p nadciśnieniem tętniczym. Istniejące wcześniej nᵒadciśnienie tętnicze należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia produktem lecozniczym Gavreto. Monitorowanie ciśnienia krwi jest zalecane po 1 tygodniu, a następnie co najmniej raz w miesiącu oraz zgodnie z zaleceniami eᵍ

klinicznymi. Należy rozpocząć lub odpowiednio dostosować terapię przeciwnadciśnieniową. Leczenie n produktem leczniczym Gavreto należży przerwać, zmniejszyć dawkę lub trwale zakończyć w zależności od nasilenia nadciśnienaia tętniczego obserwowanego podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto (patrz punkwt 4.2).

z Zwiększenie aktywności aminotransferaz

bᵉ

U pacjentów, którzy otrzymywali pralsetynib w badaniach klinicznych, zgłaszano ciężkie przypadki y zwiększenia aktywnozśᶜⁱ transaminaz (patrz punkt 4.8).

c i Należy monitoronwać aktywność AlAT i AspAT przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym z Gavreto, co 2 tygodnie w trakcie pierwszych 3 miesięcy, następnie co miesiąc oraz zgodnie z c zaleceniamei klulibnicznymi. Na podstawie stopnia nasilenia aktywności transaminaz obserwowanego zpmodncizeajssz toenlraapii produktem leczniczym Gavreto leczenie powinno zostać przerwane, dawka trwale zakończone (patrz punkt 4.2).

kᵗ

u Zdarzenia krwotoczne

oᵈ

Podczas stosowania produktu leczniczego Gavreto mogą wystąpić ciężkie, w tym śmiertelne,

Pʳ

zdarzenia krwotoczne. U pacjentów, u których wystąpiło zagrażające życiu lub nawracające ciężkie krwawienie, należy trwale przerwać stosowanie produktu leczniczego Gavreto (patrz punkt 4.2).

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Gavreto w badaniach klinicznych, obserwowano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). Dlatego u pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Gavreto wartość odstępu QT powinna być ≤470 ms i stężenie elektrolitów w surowicy u powinno być w granicach normy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto oraz o wᵗ jego trakcie należy skorygować hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię. Należy monitorować

ʳ elektrokardiogram (EKG) i stężenie elektrolitów w surowicy pod koniec pierwszego tygodnia i oᵇ pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym Gavreto, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, również w zależności od obecności innych czynników ryzyka (np.

dᵒ współistniejącej biegunki, wymiotów, nudności, jednoczesnego stosowania leków).

e i Należy zachować ostrożność podczas stosowania pralsetynibu u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, jak również u pacjentów przyjmuejąⁿcych silne inhibitory CYP3A4 lub produkty lecznicze, o których wiadomo, że są związane zz wydłużeniem c odstępu QT/QTc. z s Stosowanie produktu leczniczego Gavreto może wymagać przerwania, modyfikacji dawki lub pᵘ

zaprzestania stosowania (patrz punkt 4.2).

dᵒ

Gruźlica

nᵃ

Gruźlica, głównie pozapłucna, była zgłaszana u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gavreto.

a Przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać oceny pacjentów pod kątem występowania aktywnej i i nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. U pacjentów z aktywną lub utajoną gruźlicą przed rozpoczęciem leczenieaⁿ produktem leczniczym Gavreto należy l rozpocząć standardową terapię przeciwprątkową.

wᵒ

Interakcje lekowe z

pᵒ

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Gavreto z połączeniem inhibitorów P-gp z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorabmu i P-gp, silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami gᵒ

CYP3A4 lub połączeniem P-gp i umiarkowanego inhibitora CYP3A4, ponieważ mogą one spowodować zwiększenie stężenia pralsetyni w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

nᵉ

Należy unikać jednoczesnego podaawżania produktu leczniczego Gavreto z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4, poniewawż mogą one zmniejszyć stężenie pralsetynibu w osoczu (patrz punkt

4.2 i punkt 4.5).

Płodność i ciąża bᵉ

y Podczas leczenia prozduktem leczniczym Gavreto i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej c dawki, mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną i antykoncepcję onbejmującą metodę barierową (patrz punkt 4.6).

z c Kobietom weʷⁱᵉᵏᵘ rozrodczym należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu lleczniczego Gavreto. Podczas leczenia pralsetynibem u kobiet jest wymagana wysoce t skuteczna niehormonalna metoda antykoncepcji, ponieważ pralsetynib może unieczynniać uᵏ środki antykoncepcyjne. Jeśli hormonalna metoda antykoncepcji jest nieunikniona, w hpoorłąmcoznenalinuez metodą hormonalną musi zostać zastosowana prezerwatywa. Należy kontynuować oᵈ

Pʳ

stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Zawartość sodu

u t Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce twardej, co oznacza, że leok uznaje się za „wolny od sodu”. r oᵇ 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

dᵒ Inhibitory CYP3A4 i (lub) inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp: Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg pralsetynibu i pojedynecz₀e₀j dawki i 600 mg cyklosporyny (inhibitor P-gp i słaby-umiarkowany inhibitor CYP3A4) zdrownym uczestnikom zwiększyło AUC0-∞ pralsetynibu o 81%, a Cₘₐₓ o 48% w porównaniu z podaniem daewki 2 mg samego pralsetynibu. z cₑ

z Połączenie inhibitora P-gp z silnym inhibitorem CYP3A4: Jednoczesne podaswlannyi 200 mg pralsetynibu raz na dobę z 200 mg itrakonazolu raz na dobę (inhibitor P-gp i si inhibitor CYP3A4) pᵘ

zwiększało AUC0-∞ pralsetynibu o 251% i Cₘₐₓ o 84% w porównaniu z pralsetynibem stosowanym samodzielnie.

silnydmᵒi

a Jednoczesne podawanie pralsetynibu z inhibitorami P-gp i (lub) lub umiarkowanymi n inhibitorami CYP3A4 może zwiększyć stężenie pralsetynibu w osoczu, co może zwiększyć ryzyko a wystąpienia działań niepożądanych pralsetynibu. Należy unikać jednoczesnego podawania pralsetynibu z następującymi lekami (patrz punkt 4.4): nⁱ e

połączeniem inhibitora P-gp i silnego inhibitora CYP3A4 (włączając, ale nie ograniczając się do ketokonazolu, itrakonazolu, kobicystatu, klaryt nroioemˡ ycyny, rytonawiru lub sakwinawiru)
silnymi inhibitorami CYP3A4 (włączając, alew ograniczając się do telitromycyny, troleandomycyny, worykonazolu, cerytynibu, idelalizybu, nefazodonu, nelfinawiru lub soku z oᶻ grejpfruta) p
umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (włączając, ale nie ograniczając się do aprepitantu, o cyprofloksacyny, koniwaptanu, kryzotynibu, flukonazolu, fluwoksaminy, imatynibu, g izawukonazolu lub tofisopamu) e
inhibitorami P-gp (włączając, anle nie ograniczając się do cyklosporyny, karwedilolu lub chinidyny) ż a
połączeniem inhibitora P-gp i umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (włączając, ale nie w ograniczając się do dronedaronu, diltiazemu, erytromycyny, werapamilu) z Jeśli nie można uniknąć jednoycćzesnego podawania z którymkolwiek z wyżej wymienionych bᵉ

inhibitorów, należy zmniejsz obecnie stosowaną dawkę pralsetynibu (patrz punkt 4.2).

y z Silne induktory CYP3A4

c Jednoczesne podawanie pralsetynibu z silnymi induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie nⁱ

pralsetynibu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność pralsetynibu. Jednoczesne podawanie 400 mg z pralsetynibuprc walspeotjyendiybnuczej dawce z 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) pzmodnaiwejasnzaiałoe AUC 0-∞ pralsetynibu o 68% i Cₘₐₓ o 30%. Dlatego należy unikać jednoczesnego l z silnymi induktorami CYP3A4 (włączając, ale nie ograniczając się do t karbamkazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz aużli4w.4e).

ᵖWᵘrⁿᵏᵗ

oᵈ

substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1

Pʳoraz MATE2-K o wąskim indeksie terapeutycznym

Jednoczesne podawanie pralsetynibu może zmieniać ekspozycję wrażliwych substratów enzymów CYP (CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C8) oraz transporterów (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 i MATE2-K). Należy unikać stosowania leków będących substratami tych enzymów CYP i transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (włączając, ale nie ograniczając się do cyklosporyny, paklitakselu i warfaryny).

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja kobiet i mężczyzn

u Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że pralsetynib może powodować uszkodzenia oᵗ płodu (patrz punkt. 5.3).

bʳ

o Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gavreto należy zweryfikować stan ciążowy kobiet w wieku rozrodczym.

dᵒ

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną niehormonalną antykoencepcję i podczas leczenia i przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Gavreto (patrz punkt 4.4). eⁿ skutecznązntykoncepcję c Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować z a obejmującą metodę barierową podczas leczenia produktem leczniczym Gavrestᵒ i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Gavreto.

pᵘ

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku dᵒ

zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas stosowania produktu leczniczego Gavreto.

nᵃ

Ciąża

a Brak danych dotyczących stosowania pralsetynibu u kobietn wⁱ okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt e 5.3).

l o Na podstawie mechanizmu działania i wyników badwań na zwierzętach pralsetynib może powodować uszkodzenia płodu, gdy jest podawany kobietom wz okresie ciąży.

ₒ

pᵒ

Nie należy stosować produktu leczniczego Gavret w czasie ciąży, o ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia pralsetynibem.

gᵒ

Karmienie piersią

nᵉ

Nie wiadomo czy pralsetynib lub jaeᵍżᵒ metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

w Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

z e Karmienie piersią powinnbo zostać przerwane podczas leczenia produktem leczniczym Gavreto i na czas 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki.

y z c Płodność

i n z Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu pralsetynibu na płodność.

c Na podstaweie nieklinicznych wyników badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podczas leczenia prlaᵢlsetynibem może dojść do upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej skutecznego zachowania płodności.

kᵗ

mężuczyźni

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (53,0%), zwiększenie aktywności u t aminotransferazy asparaginowej (49,1%), neutropenia (46,7%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,4%) o zaparcie (43,9%), zmęczenie (42,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (37,0%r⁾, leukopenia (37,0%) oraz nadciśnienie tętnicze (35,0%).

oᵇ

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (15,6%), nieinfekcyjne dᵒ

zapalenie płuc (5,7%) oraz niedokrwistość (5,2%).

e i Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (22,4%), neutropenia (21,1%), nadciśnienie tętnicze (17,6%), zapalenie płuc (15,4%) oraz limfopenia (17e,4ⁿ%).

z c Na podstawie danych z badań klinicznych zaobserwowano zależność ekspozyczja-odpowiedź dla każdego działania niepożądanego Stopnia 3. lub 4. przy wyższej ekspozycji, zbs.zybszym czasem uˢ

wystąpienia działań niepożądanych przy wzrastającej ekspozycji na pralsetyni p ₘᵢ

Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 46,7% pacjentów leczonych dᵒ

produktem leczniczym Gavreto. Najczęstszymi działaniami niepożądany skutkującymi zmniejszeniem dawki były: neutropenia (15,6%), niedokrwistość (10,6%), limfopenia (7,2%), nᵃ

nieinfekcyjne zapalenie płuc (5,7%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (5,2%), nadciśnienie tętnicze (4,8%), leukopenia (4,6%) oraza zmęczenie (4,1%).

Trwałe zakończenie stosowania z powodu działań niepożeądndazniayłcahni wamysitąpiło u 10,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto. Najczęstszoymˡ i niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zaprzestania stosowania produktu lecznwiczego Gavreto były zapalenie płuc i nieinfekcyjne zapalenie płuc (odpowiednio 2,6% i 2,2%). z pᵒ

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

gᵒ

Populacja, u której oceniano bezpieczeństwo stosowania, obejmuje łącznie 540 pacjentów, w tym 281 e pacjentów z zaawansowanym NDRP, a także pacjentów z innymi guzami litymi (w tym rakiem n tarczycy z fuzją RET i rakiem rdzenżiastym tarczycy z mutacją RET), którzy otrzymywali pralsetynib w dawce początkowej 400 mg, patarzchpunkt 5.1. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa we wszywstki wskazaniach.

z Poniżej wymieniono działaenia niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gavreto w badaniu ARRObW (Tabela 3), na podstawie klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

y Częstość występowaznia określono z użyciem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często c (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 00n0ⁱ), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

z c W obrębie e klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej clzęstości występowania i ciężkości.

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniu ARROW (N=540) u pacjentów z zaawansowanym NDRP leczonych 400 mg produktu leczniczego Gavreto

Klasyfikacja układów i narządów / działania niepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3-4 % oᵗ
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze r b
Zapalenie płuc¹ Zakażenie dróg moczowych	Bardzo często	22,4 14,8	o
Gruźlica²	Niezbyt często	0,7	¹³⁴¹⁴,, 0, dᵒ⁴
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość³ Neutropenia⁴ Leukopenia⁵ Limfopenia⁶ Trombocytopenia⁷	Bardzo często	53,0 46,7 37,0 26,9 c 19,6 z	i e 22,4 21,1 eⁿ 8,9 z 17,4 4,8
s Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipokalcemia Hiperfosfatemia Hipoalbuminemia Hipofosfatemia Hiponatremia	Bardzo często	23,1 pᵘ 17,4 14dᵒ,8 13,0 nᵃ2,2 1	3,9 0,2 - 6,7 4,4
Zaburzenia układu nerwowego a
Ból głowy⁸ Zaburzenia smaku⁹	Bardzo często	i 18,0 n 16,7 e	0,6 -
Zaburzenia naczyniowe l o
Nadciśnienie tętnicze¹⁰ Krwotok¹¹	Bardzo częstow z	35,0 20,6	17,6 3,9
Zaburzenia układu oddechowego, klatki pieoiowej i śródpiersiars
Kaszel¹² Duszność Nieinfekcyjne zapalenie płuc¹³	p o często ᴮᵃʳᵈᶻᵒ eᵍ	28,1 20,4 12,2	0,6 2,0 3,3
Zaburzenia żołądka i jelit n ż
Zaparcie Biegunka Nudności Ból brzucha¹⁴ z e Suchość błony śluzowejb jamy ustnej y₅ Wymioty z	a w Bardzo często	43,9 33,1 19,6 17,8 16,5 14,8	0,6 3,1 0,2 1,5 - 1,1
Zapalenie jamy uscnej¹tby	Często	6,9	1,3
Zaburzenia wątⁱ o i dróg żółciowychnr
Zwiększenie zktywności a c aminotransferazy e asparaginowejl aktywności kᵗ aminotrzenie razyZwięks ansfe alaᵘnowejni oᵈperbilirubinemia¹⁶Hi	Bardzo często	49,1 37,0 14,4	6,9 4,8 1,7
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka¹⁷	Bardzo często	19,1	-

u Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów / działania niepożądane	Kategoria częstości	Wszystkie stopnie %	Stopnie 3-4 %
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy¹⁸ Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi	Bardzo często	44,4 16,7	2,6 oᵗ r oᵇ
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ⁷,⁶₀,₂
Zmęczenie¹⁹ Obrzęk²⁰ Gorączka	Bardzo często	42,2 31,5 27,8	4,1 dᵒ e 1,5 i
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT²¹	Często	5,2	eⁿ 0,4 z
Zaburzenia nerek i dróg moczowych c
Zwiększenie poziomu kreatyniny we krwi	Bardzo często	z 25,4 ˢ	0,6
Badania diagnostyczne pᵘ
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi	Bardzo często	o ¹²d,⁰	1,5

¹ w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii pneumocystis jiroveci, cytomegalowirusowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, zakażenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zapnaleᵃnie płuc o etiologii haemophilusowej, zapalenie płuc o etiologii grypowej, paciorkowcowe zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii moraxella, a zapalenie płuc o etiologii gronkowcowej, zapalenie płuc o etiologii pseudomonas, atypowe zapalenie płuc o i etiologii mycobacterium, zapalenie płuc o etiologii legionellowej

² w większości przypadków odnotowano gruźlicę pozapłucną teakⁿą jak gruźlica węzłów chłonnych, gruźlica otrzewnej lub gruźlica nerek oˡ

³ w tym niedokrwistość, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie w poziomu hemoglobiny, niedokrwistość aplastyczna z ⁴ w tym zmniejszenie liczby neutrofili, neutropenia

⁵ w tym zmniejszenie liczby krwinek białych, leukopenia

pᵒ

⁶ w tym limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów

⁷ w tym trombocytopenia, zmniejszenie liczby połytek krwi

⁸ w tym ból głowy, napięciowy ból głowy

⁹ w tym brak odczuwania smaku, zaburzeniea oᵍdczuwania smaku

¹⁰ w tym nadciśnienie tętnicze, zwiększennie ciśnienia krwi

11 w tym 39 preferowanych terminów z wąskiego zakresu SMQ Haemorrage (z wyłączeniem terminów aż laboratoryjnych) z wyłączeniem terminów związanych z inwazyjnym podaniem leku, terminów związanych z pęknięciem, rozsianą koagulopatiąw wewnątrznaczyniową, terminów związanych z krwotokami urazowymi oraz terminów związanych z krwotokami w czasie ciąży, porodu lub u noworodka zapalenie

12 w tym kaszel, kaszel z odkrztuszaniem

naedᶻbrzuszu

13 w tym nieinfekcyjne płuc, śródmiąższowa choroba płuc b 14 w tym ból brzucha, ból w

15 w tym zapalenie jamyy ustnej, afty

z ¹⁶ w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemia, zwiększenie stężenia bilirubiny związanej, c zwiększenie stężenia bilirubiny niezwiązanej

17 w tym wysypkan, wⁱ ysypka plamisto-grudkowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, rumień, wysypka uogólniona, wyszypka grudkowa, wysypka krostkowa, wysypka plamista, wysypka rumieniowa

18 w tym ból m

c ięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból mięśniowy, ból stawowy, ból kończyn, ból karku, ból e mięśniowo-lszkieletowy, ból pleców, ból kości, ból kręgosłupa, sztywność mięśniowo-szkieletowa

19 w tymt astenia, zmęczenie

20 w tymk obrzęk, opuchlizna twarzy, opuchlizna obwodowa, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, obrzęk u powiek, uogólniony obrzęk, opuchlizna, obrzęk miejscowy o²¹kołotyomczo wdyodłłouwżeyn, i oeb orzdęsktępu QT w elektrokardiogramie, zespół wydłużonego odstępu QT

*odʷᵈodatkowo, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowano u 3,7% (0,6% dla Stopni 3-4)

Pʳ

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD

Nieinfekcyjne zapalenie płuc oraz ILD wystąpiło u 12,2% z 540 pacjentów z NDRP lub innymi u t guzami litymi, włączonych do badania ARROW, którzy otrzymywali produkt leczniczy Gavreto o (patrz punkt 4.4). Spośród pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, mediarna czasu do wystąpienia objawów wyniosła 16,1 tygodni.

oᵇ

Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD jako ciężkie działanie niepożądane zgłoszono u 5 z,d7a%rze pnaicejentów, w dᵒ tym zdarzenia Stopnia 3. (2,8%), Stopnia 4. (0,6%) i jedno śmiertelne (Stopnia 5.) (0,2%).

e i W badaniach klinicznych większość pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem płuc Stonpnia 1. lub 2.

była w stanie kontynuować leczenie bez nawrotu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILeD po przerwaniu dawkowania i zmniejszeniu dawki. Wstrzymanie dawkowania wystąpiło u 8,9%, zzmniejszenie dawki c u 5,7% oraz stałe zakończenie dawkowania z powodu ILD/nieinfekcyjnego zapzalenia płuc u 2,2% pacjentów. Mediana czasu do wznowienia leczenia wyniosła 4,3 tygodnia. s pᵘ

Nadciśnienie tętnicze

dᵒ

Nadciśnienie tętnicze (w tym podwyższone ciśnienie tętnicze) występowało u 35,0% z 540 pacjentów a z NDRP lub innymi guzami litymi, w tym zdarzenia Stopnia ≤2 u pacjentów oraz Stopnia 3. u n17,4%

17,6% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń Stopnia 4. lub 5. Spośród pacjentów, w których a wystąpiło nadciśnienie tętnicze, mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,1 tygodnia.

Nadciśnienie tętnicze jako ciężkie działanie niepożądanee zⁿgłoszono u 1,3% wszystkich pacjentów (wszystkie zdarzenia Stopnia 3.). oˡ w Wstrzymanie dawkowania wystąpiło u 8,0% pacjezntów, zmniejszenie dawki u 4,8% oraz jeden pacjent (0,2%) wymagał stałego zaprzestania podawania leku. Mediana czasu do ustąpienia objawów pᵒ

wyniosła 4,0 tygodnie.

o g Zwiększenie aktywności transaminaz

ło

nᵉ

Zwiększenie aktywności AspAT wyżstąpi u 49,1% z 540 pacjentów, w tym Stopnia 3. lub 4. u 6,9% pacjentów. Zwiększenie aktywnośacizAasluAT wystąpiło u 37,0% pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. lub 4. u 4,8% pacjentów. Mediawna c do wystąpienia pierwszego zwiększenia aktywności AspAT wyniosła 2,1 tygodnia i 3,5 tygodnia dla zwiększonej aktywności AlAT.

eᶻ

Ciężkie działania niepożąbdane zwiększenia aktywności AspAT i AlAT zgłaszano odpowiednio u 0,7% i 0,6% pacjentów.

y z 5,0%c

Wstrzymanie dawkowania z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wystąpiło i odpowiednio u n i 3,9% pacjentów oraz zmniejszenie dawki odpowiednio u 2,0% i 1,5%. Żaden z z pacjentów nie wymagał trwałego zaprzestania podawania. Mediana czasu do ustąpienia objawów c wyniosła 6,e0 i 5,1 tygodnia odpowiednio dla zwiększonych aktywności AspAT i AlAT.

Zdarzenial

t krwotoczne

uᵏ

Zdarzenia krwotoczne wystąpiły u 20,6% z 540 pacjentów, w tym zdarzenia Stopnia 3. u 3,7% poaᵈcjentów oraz zdarzenia Stopnia 4. lub śmiertelne (Stopnia 5.) wystąpiły u jednego pacjenta (0,2%). Pʳ

Ciężkie krwotoczne działania niepożądane zgłaszano dla 3,9% pacjentów.

Siedemnastu pacjentów (3,1%) wymagało wstrzymania dawkowania. Zmniejszenie dawki lub stałe zakończenie dawkowania z powodu krwotoku wystąpiły odpowiednio u 0,4% i 0,2% pacjentów.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT wystąpiło u 5,2% z 540 pacjentów z NDRP lub innymi guzami litymi. U 2 pacjentów (0,4%) zdarzenie oceniono jako poważne. Większość pacjentów doświadczyło zdarzeń innych niż poważne, np. Stopnia 1. u 21 (3,9%) oraz Stopnia 2. u 5 (0,9%) pacjentów. U dwóch u pacjentów (0,4%) wystąpiły zdarzenia wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie Stopnia 3., oᵗ które u obu ustąpiły. Żaden przypadek wydłużenia odstępu QT nie był śmiertelny lub zagrażający

ʳ życiu. U trzech pacjentów (0,6%) wystąpiło zdarzenie, które nie ustąpiło w momencie odcięcia oᵇ danych. Dwóch pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie wymagało zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Żadne zdarzenie związane z wydłużenien odstępu QT nie prowadziło dᵒ do trwałego zakończenia leczenia pralsetynibem.

e Zakażenia nⁱ zakażenieedróg

Zakażenia występowały powszechnie u 66,1% z 540 pacjentów w czasie medianyz czasu leczenia ceń wynoszącej 15,9 miesiąca. Najczęściej (>10%) zgłaszano zapalenie płuc i z moczowych (odpowiednio 22,4% i 14,8%). Większość zakażeń miała łagodny przebieg (Sstoypmi 1. lub 2.) i u ustępowała; ciężkie zakażenia (Stopień ≥3.) wystąpiły u 30,4% pacjentów (w t zdarzenia śmiertelne odnotowano u 4,1%).

oᵖ

d Zakażenia zgłoszone jako ciężkie wystąpiły u 18,5% pacjentów. Najczęstszą (>2%) poważną infekcją

ᵢₑ

było zapalenie płuc (15,6%), następnie zakażenie dróg moczowych (3,7%) i sepsa (3,7%). Większość nᵃ

pacjentów, u których wystąpiła sepsa, zgłosiła jednocześnie zapalen płuc lub zakażenie dróg moczowych. a i

Przerwanie dawkowania z powodu zakażeń wystąpiło u 1e2ⁿ,8% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuc [10,9%] i zakażenia dróg moczowych [o2,ˡ6%]). Z powodu zakażeń dawkę zmniejszono u 3,7% pacjentów (głównie z powodu zapalenia płuwc [3,5%]). Trwałe zakończenie leczenia z powodu zakażeń było wymagane u 2,6% pacjentów (głównzie z powodu zapalenia płuc [2,6%]).

pᵒ

Podeszły wiek

większej

gᵒ

W badaniu ARROW (N=540), 30,9% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat), u liczby pacjentów w wieku ≥65 lat zgłaszano działania nᵉ

niepożądane prow żaydcziaą)c,e n daodc sitśanłieegnoie przerwania dawkowania (29,3% w porówaniu z 18,8%). Spośród powszechnie zgłaszanych zdarzeńa wżystępujących ze zwiększoną częstością u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 roku w tętnicze wykazuje największą różnicę w porówaniu z pacjentami <65 roku życia. Przewiduje się jednak, że nadciśnienie tętnicze będzie występować częściej również w z populacji osób starszych. Starsi pacjenci zgłaszali więcej działań niepożądanych Stopnia 3. i wyższych w porówaniu z młodszymbi ᵉ pacjentami (89,8% w porówaniu z 78,3%).

y Zgłaszanie podejrzewzanych działań niepożądanych

c i Po dopuszczeniun produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań z niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania c produktu leeczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie plodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania w załączniku V.

kᵗ

wymuienionego

5.1 Farmakodynamika

c L01EX23. z s Mechanizm działania

pᵘ

sąo dnymi

Pralsetynib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej, skierowanym wybiórczo na onkogenne fuzje hamowałd

RET (KIF5B-RET i CCDC6-RET). W przypadku NDRP fuzje RET je z głównych czynników onkogennych. W warunkach in vitro pralsetynib kilka onkogennych RET fuzji nᵃ

kinaz silniej niż kinaz niedocelowych w stężeniach istotnych klinicznie, (np. z 81-krotną a selektywnością w stosunku do VEGFR2). Pralsetynib wykazywał działanie przeciwnowotworowe w i hodowlach komórkowych oraz modelach implantacji guzónw zwierzęcych reprezentujących wiele typów nowotworów z omijającymi, onkogennymi fuzjamei RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).

oˡ

Działanie farmakodynamiczne w z Elektrofizjologia serca

pᵒ

Zdolność pralsetynibu do wydłużania odstęopu QT zbadano u 34 pacjentów z guzami litymi z fuzją g RET, otrzymującymi 400 mg raz na dobę w dedykowanym badaniu cząstkowym EKG.

nᵉ

U pacjentów otrzymujących pralsetynib w badaniu ARROW zgłaszano wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). W związku z tym u (p paatcarzjeżntów leczonych pralsetynibem może być wymagane przerwanie lub modyfikacja dawkowania w punkty 4.2 i 4.4.) z Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

bᵉ

Skuteczność produktu leczniczego Gavreto zbadano u pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym y NDRP w badaniu BLzU-667-1101 (ARROW), wieloośrodkowym, otwartym, wielokohortowym c badaniu klinicznym fazy I/II bez randomizacji. Do badania włączono, w oddzielnych grupach,

pacjentów z RETn-ⁱdodatnim NDRP, który uległ progresji po chemioterapii na bazie platyny, jak byliz przednio również pacjentów u których progresja wystąpiła po uprzedniej terapii innej niż oparta na platynie lub c którzy nie e u poddani terapii systemowej. Badanie trwało w momencie uzyskania pozwolenila na dopuszczenie do obrotu.

kᵗ

ᴼᵈ wuszystkich pacjentów z NDRP wymagano obecności choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej, mierzalnej przy użyciu kryteriów RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Touᵈmours) wersja 1.1 (v1.1) oraz obecności fuzji RET potwierdzonej lokalnym testem (sekwencjonowaniem nowej generacji [ang. Next Generation Sequencing, NGS], hybrydyzacją

Pʳ

fluorescencyjną in situ [ang. fluorescence in situ hybridization, FISH], innym). Włączono pacjentów z obecnością bezobjawowych przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), w tym pacjentów stosujących steroidy w stałej lub malejącej dawce w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem badania. Protokół wykluczał pacjentów ze znaną pierwotną zmianą czynnika innego niż fuzje RET, pacjentów z zespołem przedłużonego odstępu QT lub Torsades de pointes w wywiadzie lub z zespołem przedłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, z klinicznymi objawami nieinfekcyjnego zapalenia płuc oraz wszelkimi wcześniejszymi lub trwającymi, klinicznie istotnymi stanami chorobowymi, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo pacjenta.

Pierwszorzędowym wskaźnikiem pomiaru skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. u t overall response rate, ORR), według RECIST v1.1 oceniany przez Zaślepiony Niezależny Komitet o Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review, BICR). Drugorzędowymi wskaźnikami ₐ bʳ pomiaru skuteczności były czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), czas przeżyci o wolny od progresji (ang. progression-free survival, PFS) oraz przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS).

dᵒ

Ogólna populacja pacjentów z NDRP z fuzją RET e i n Grupa do analizy skuteczności składała się z 281 pacjentów z RET-dodatnim zaawaensowanym NDRP, leczonych dawką początkową 400 mg doustnie raz na dobę, w tym z 116, któr bzayzi nezieplbaytylin uyp. rzednio c poddani leczeniu oraz 141, którzy otrzymywali poprzednio chemioterapię na z Od czasu ostatniego odcięcia danych klinicznych (4 marca 2022) mediana czasu trwansia obserwacji wynosiła 24,1 miesiąca.

pᵘ

o Charakterystyka demograficzna 281 pacjentów była następująca: 54,1% kobiety, 46,3% rasy białej, d 45,6% Azjaci, 3,6% Hiszpanie/Latynosi, mediana wieku wynosiła 60,0 lat (zakres: 26 do 87), z 37,4% a pacjentów w wieku ≥65 lat. U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności według ECOG n (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (29,5%) lub 1 (68,0%), rozpoznano u nich chorobę w fazie rozsiewu (98,6%), nigdy nie palili (62,6%) lub palili wa przeszłości (33,1%) oraz rozpoznano u i nich typ gruczolakoraka (96,8%). U 34,5% pacjentów obserwₐowano występowanie w przeszłości przerzutów do mózgu. U pacjentów, którzy otrzymywalie poⁿprzednio chemioterapię na bazie platyny (N=141), mediana wcześniejszej terapii systemowej woynˡ osił 2 (zakres 1-8). Oprócz chemioterapii na bazie platyny, u 40,4% stosowano uprzednio terapięw anty-PD-1/PD-L1, u 27,7% inhibitory wielokinazowe (ang. multikinase inhibitors t,e MraKpiIi)z, a 48,9% otrzymało wcześniejszą radioterapię.

o 15,5% pacjentów uprzednio niepoddanych systemowej (N=116) otrzymało wcześniejszą p radioterapię. Fuzje RET wykryto u 75,8% pacjentów przy użyciu NGS (36,7% próbek tkanek, 15,7% próbek osocza, 23,5% nieznanych), 15,3% o przy użyciu FISH, 6,0% nieznanych i 2,8% przy użyciu innycyh metod. Najczęstszymi partnerami fuzyjnymi RET były KIF5B (70,1%) oraz CCD6 (17,8%). eᵍ

n Wyniki skuteczności podsumowanoż w Tabeli 4. Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 1,8 miesiąca dla populacji ogólnej (zaakraetsy 0n,y9-20,5 miesięcy), jak również dla pacjentów otrzymujących wcześniej chemioterapię na bazwie pl (zakres 1,3-11,4 miesięcy) oraz u pacjentów uprzednio nie poddanych terapii (zakres 0,9-20,5 miesięcy).

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4. Wyniki skuteczności dla RET-dodatniego zaawansowanego NDRP (ARROW) (grupa do analizy skuteczności)

Parametr oceny skuteczności	Ogółem (N=281)	Poddani uprzednio chemioterapii na bazie platyny (N=141)	Poddani uprzednio terapii systemowej nieopartej na platynie (N=24)	Uprzednio niepoddani t terapii o (N=116) r oᵇ o d
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)ᵃ (95% CI)	65,8% (60,0%; 71,4%)	59,6% (51,0%; 67,7%)	70,8% (48,9%; 87,4%)	72,4% e (63,3%; nⁱ 80,3%)
Odpowiedź całkowita, n (%)	18 (6,4)	10 (7,1)	e (00,8)z7 c	8 (6,9)
Odpowiedź częściowa, n (%)	167 (59,4)	74 (52,5)	z	76 (65,5)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)	N=185	N=84	¹⁷uˢ N=17 oᵖ	N=84
DOR, mediana (95% CI) w miesiącach	19,1 (14,5; 27,3)	23,4 (14,8; 39,4)	d0,4 (9,3; NR)2	13,4 (9,4; 23,1)
Pacjenci z DOR ≥ 6 miesięcyᵇ, %	79,5%	81,0% nᵃ	94,1%	75,0%

NR= nie osiągnięty a

ᵃ Potwierdzony ogólny wskaźnik odpowiedzi oceniany przez BICRⁱ

ᵇ Obliczony na podstawie odsetka respondentów, których obseerwⁿowany czas trwania odpowiedzi wynosi co najmniej 6 miesięcy lub więcej l wᵒ

Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w skuteczności u pacjentów z partnerem fuzyjnym KIF5B lub CCDC6. Wskaźniki odpowiedzi oceniaᶻne przez BICR wynosiły: ORR= 68,5% (95% CI: 61,5; 74,9) u 197 pacjentów z partnerem fuzyjpnyᵒm KIF5B; oraz ORR= 72,0% (95% CI: 57,5; 83,8) u 50 pacjentów z partnerem fuzyjnym CCDC6.

o g W grupie do analizy skuteczności ORRe w OUN według oceny centralnej (zgodnie z RECIST v1.1) wynosił 53,3% (95% CI: 26,6; 78,7); n 3 3p3a,c3j%en)tów (20,0%) uzyskało CR( ang. complete response, ż całkowtka odpowiedź), a 5 pacjentów ( uzyskało PR (ang. partial response, częściowa odpowiedź).

wᵃ

Populacja osób w podeszłym wieku

eᶻ

b W badaniu ARROW (N=540) 30,9% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Nie y zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce, bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu z z młodszymi pacjentcami.

i n Populacja dziezci i młodzieży

c e Europejskal Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań produktu leczniczego t we wszystkich podzbiorach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuc i niedrobnokomórkowego raka płuc) (informacje dotyczące stosowania u dzieci Gavuretᵏo młodzieży patrz punkt 4.2).

(ⁱWdraorbunnokkoowmeórkowego

oᵈ

dopuszczenie do obrotu

Pʳ

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

U pacjentów Cₘₐₓ oraz AUC pralsetynibu zwiększają się niejednoznacznie w zakresie dawek 60 mg do 600 mg raz na dobę (0,15 do 1,5-krotności zalecanej dawki); u zdrowych ochotników farmakokinetyka była liniowa w zakresie dawek 200 oraz 400 mg. Stężenia pralsetynibu w osoczu u osiągały stan stacjonarny w czasie 3 do 5 dni. oᵗ

bʳ W zalecanej dawce 400 mg raz na dobę na czczo, średnie Cₘₐₓ pralsetynibu w stanie stacjonarnym o wynosiło 2840 ng/ml oraz średnia powierzchnia pola pod krzywą stężenia do czasu w stanie stacjonarnym (AUC₀₋₂₄ₕ) wynosiła 40100 h•ng/ml. Średni wskaźnik akumulacji wynosił ~2-krotności dᵒ po powtórnym dawkowaniu.

e Wchłanianie nⁱ e Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tₘₐₓ) mieściła się w zakrezsie od 2,0 do 4,0 c godzin po podaniu pojedynczych dawek 60 mg do 600 mg pralsetynibu (0,15 dzo 1,5-krotności zalecanej dawki). Biodostępność bezwzględna pralsetynibu nie została określsona.

pᵘ

Wpływ pokarmu

o Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg produktu leczniczego Gavreto z wysokotłuszczowym d posiłkiem (około 800 do 1000 kalorii, z czego 50 do 60% kalorii z tłuszczu), średnie (90% CI) Cₘₐₓ a pralsetynibu zwiększyło się o 104% (65%, 153%), średnie AUC0-∞ zwiększyło się o 122% (96%, n 152%) oraz mediana Tₘₐₓ uległa opóźnieniu z 4 do 8,5 godziny w porównaniu do wartości na czczo.

a i Dystrybucja

eⁿ

Średnia pozorna objętość dystrybucji pralsetynibu w sotaˡnie stacjonarnym wynosi 255 l. Stopień wiązania pralsetynibu z białkami osocza wynosi 97,w1% i zależy od stężenia. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6 do 0,7.

oᶻ

p Metabolizm

o orazg

W warunkach in vitro pralsetynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 oraz UGT1A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2D6 CYP1A2.

nᵉ

Po doustnym podaniu zdrowym ochotₜnₑikom pojedynczej dawki około 310 mg pralsetynibu znakowanego radioaktywnie, metaabżolity pralsetynibu po utlenieniu (M531, M453, M549b) i glukuronidacji (M790) zostały wwykry w ilościach niewielkich do śladowych (~5%).

Eliminacja ᶻ

bᵉ

Średni okres półtrwania pralsetynibu w fazie eliminacji w osoczu wynosił 13,4 godziny po podaniu y pojedynczej dawki 4z00 mg (zalecana dawka) pralsetynibu i 17,9 godziny po podaniu dawek c wielokrotnych 400 mg pralsetynibu.

i Pozorny klirens n (CL/F) pralsetynibu w stanie stacjonarnym wynosi 9,9 l/h.

z c Po doustnyem podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki pralsetynibu znakowanego radioaktywlnie, 72,5% dawki radioaktywnej odzyskano w kale (66% w postaci niezmienionej) i 6,1% t moczu (4,8% w postaci niezmienionej).

ʷ uᵏ

Badania in vitro z substratami CYP

oᵈ

Badania in vitro wskazują, że pralsetynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4/5 w stężeniach Pʳ

istotnych klinicznie. Pralsetynib może mieć potencjał do hamowania lub indukowania CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie.

Badania in vitro z transporterami leków

Badania in vitro wskazują, że pralsetynib może mieć potencjalny wpływ hamujący na białka P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 oraz MATE2-K w stężeniach istotnych klinicznie. Ponadto badania in vitro wskazują, że pralsetynib może być potencjalnym substratem P-gp w u stężeniach istotnych klinicznie (patrz punkt 4.5). oᵗ r Szczególne grupy pacjentów

oᵇ

Na podstawie analizy PK populacji nie zaobserwowano znac (zbąicayłac,h c rzóażrnniac, w az fjaatrymcakkao),k minaestyyce dᵒ pralsetynibu w zależności od wieku (19 do 87 lat), płci, rasy ciała (34,9 do 128 kg), łagodnej niewydolności wątroby lub łagodnej do umiarkowanej niewyedolności nerek i (CLCR 30 do 89 ml/min określony przez Cockcrofta-Gaulta). W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawki u wyżej wymienionych, szczególnych grup pacjentów.Wpływ ceiężⁿkiej niewydolności nerek (CLCR 15 do 29 ml/min), schyłkowej choroby nerek (CLCR <z15 ml/min) na c farmakokinetykę pralsetynibu nie jest znany (patrz punkt 4.2). z s pralsetynibu, maksymalnaukspozycja

Zaburzenia czynności wątroby

skali

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg e na pralsetynib oᵖ

była podobna u uczestników z umiarkowaną czynnością wątroby (w Childa-Pugha) w d porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby, przy czym stosunek średnich geometrycznych (ang. Geometric Means Ratio, GMR) (90% CI) wynosił 98,6% (59,7; 163) dla Cₘₐₓ i nᵃ

112% (65,4; 193) dla AUC0-∞. U uczestnków z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w skali a Childa-Pugha) wartość AUC0-∞ była podobna do wartości u uczestników z prawidłową czynnością i wątroby (85,8% [51,1; 144]). Cₘₐₓ było nieco mniejsze u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnoeścⁿią wątroby, a Cₘₐₓ GMR wynosił 67,9% wątroby

(35,3; 131). Wartości niezwiązanego Cₘₐₓ (Cₘₐₓ,ᵤ) i AUoCˡ 0-∞ (AUC 0-∞,u) były nieznacznie wyższe u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności w (w skali Childa-Pugha) w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby, pzrzy czym Cₘₐₓ,ᵤ GMR wynosił 129% (70,4; 236) oraz AUC0-∞,u GMR 163% (98,7; 268). Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy Cₘₐₓ lub pᵒ

AUC0-∞ a całkowitym wynikiem w skali Childa-Pugha, ani między elementami skali Childa-Pugha. Podobne wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby gᵒ

sklasyfikowanymi według kryteriów NCI-ODWG.

nᵉ

Dlatego też nie ma konieczności dosżtosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

wᵃ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

eᶻ

Badania toksyczności dawbek wielokrotnych

y W badaniach trwajączych do 13 tygodni prowadzonych na szczurach i małpach cynomolgus, pierwotne c wyniki badań przy narażeniu podobnym do narażenia u ludzi w stanie stacjonarnym (AUC) przy i dawce 400 mg ranz na dobę u chorych z zaawansowanym NDRP, obejmowały dysplazję nasadową u z szczurów (2-krotna przewaga) oraz skutki hematologiczne (1-krotna przewaga) u obu gatunków. Dodatkowee nᶜiekorzystne wyniki badań przy większym narażeniu obejmują zmiany zwyrodnieniowe w męskich i lżeńskich narządach rozrodczych (2-krotna przewaga) oraz zwiększenie stężenia fosforu we t krwi z odpowiadającą mu mineralizacją w tkankach miękkich u szczurów (≥2-krotna przewaga), a u kᵏrwotok z mięśnia sercowego u szczurów (4,4-krotna przewaga). Podwyższone ciśnienie ttaęktnżiecze obserwowano u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 25 mg/kg (2-krotnie). W badaniach torwᵈających 13 tygodni, narażenie na pralsetynib, przy którym nie obserwowano działań r niepożądanych (ang. No-Observed-Adverse-Effect Level, NOAEL), wynosiło 10 mg/kg/dobę u obu

gatunków, co odpowiadało narażeniu (AUC) o przewadze 1-krotnej w stosunku do narażenia u człowieka.

Nie istnieje dowód na wywoływanie zaburzeń żołądkowo-jelitowych u obu gatunków w dawkach sięgających dawki NOAEL 10 mg/kg (0,9-krotna przewaga) w odniesieniu do narażenia miejscowego i toksyczności. Przy zastosowaniu wyższych dawek u małp zaobserwowano owrzodzenia żołądkowo-jelitowe.

Embriotoksyczność/Teratogenność

u t W badaniu nad rozwojem zarodka i płodu podawanie pralsetynibu szczurom w okresie organogenezyo wywoływało działanie teratogenne i embriotoksyczne przy narażeniu niższym niż narażenie klin tyicmzrne u człowieka w stanie stacjonarnym (AUC) przy dawce 400 mg raz na dobę. Zniekształcenia, w oᵇ narządów wewnętrznych (głównie nerek i moczowodu) oraz szkieletu (kręgowe, żeber, chrząstki żebrowej oraz nieprawidłowości wewnątrzkręgowe) obserwowano przy około 0,2-krotności nałraażenia dᵒ u człowieka. Utrata poimplantacyjna wystąpiła przy 0,5-krotności narażenia człowieka i wzros do częstości 100% przy 1,5-krotności narażenia człowieka. e i

Toksyczny wpływ na reprodukcję eⁿ z c W dedykowanym badaniu płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego przezprowadzonym u leczonych samców szczurów połączonych w pary z leczonymi samicami szczsuąróżęw., pralsetynib nie uᵣₐₜₐ

miał wpływu na wyniki krycia samców i samic ani na zdolność do zajścia w ci Jednakże, zgodnie p z wynikami badania toksykologicznego rozwoju embrionalno-płodowego, ut poimplantacyjna o nastąpiła przy dawce zaledwie 5 mg/kg (około 0,3-krotnego narażenia u człowieka [AUC] przy d klinicznej dawce 400 mg na podstawie danych toksykokinetycznych z 13-tygodniowego badania

ⱼᵢ

toksykologicznego szczurów). Przy dawce 20 mg/kg (około 2,5-3,6-krotnego narażenia u człowieka) u nᵃ

82% samic szczurów miot uległ resorpcji z 92% utratą po implantac (wczesna resorpcja). W oddzielnym badaniu płodności i wczesnego rozwoju z sazrcozdukraa,,a w którym samce szczura otrzymujące i pralsetynib były kojarzone z nieleczonymi samicami n wewnątrzmaciczne przeżycie zarodków (średnie proporcje miotu w przypadku utraty poimplantaceyjnej oraz średnia liczba i proporcje miotu l żywych zarodków) nie podlegały wpływowi pralsetynoibu podawanego samcom w dawce 20 mg/kg mc. (około 1,4-krotność ekspozycji u ludzi (AUC) pwo podaniu dawki klinicznej 400 mg w oparciu o dane toksykokinetyczne zgromadzone w tym badazniu). Ponadto, w tym badaniu nie obserwowano związanego z pralsetynibem wpływu na sprawność reprodukcyjną samców (parzenie się, płodność i pᵒ

wskaźniki ciąży).

zwgyᵒrodnienie/atrofię

W 13-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u samców szczurów e stwierdzono mikroskopowe dowody na cewek w jądrze z drugorzędowymi n szczątkami komórkowymi i zmniejszoną ilością plemników w świetle najądrza, co korelowało z niższymi średnimi masami jąder ia nażjądrzy oraz całościową obserwacją miękkich i małych jąder.

Samice szczurów wykazały zwywrodnienie ciałka żółtego w jajniku. W przypadku obu płci skutki te obserwowano przy dawkach pralsetynibu ≥10 mg/kg/dobę, około 0,9-krotnego narażenia u człowieka z (na podstawie A pUrzCy)b plirżzeyni duawce klinicznej 400 mg.

W 13-tygodniowym badabniᵉu toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u małp w dawce do 10 mg/kg/dobę (w 1-krotne narażenie u człowieka przy dawce 400 mg raz na dobę) nie y odnotowano żadnychz zmian w narządach rozrodczych.

c i Genotoksycznośnć i kancerogenność

z c Pralsetynibe nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji powrotnych (Amesa) na komórkachl bakteryjnych oraz dał negatywny wynik w badaniu aberracji chromosomowych na t ludzkich limfocytach in vitro jak i testach mikrojądrowych szpiku kostnego szczurów in vivo.

Nie uprzeprowadzono badań kancerogenności z pralsetynibem.

oᵈ

Pʳ

7. Podmiot odpowiedzialny

Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

Gustav Mahlerplein 2 u t

1082 MA Amsterdam o

Holandia

ʳ oᵇ

8. Numer pozwolenia

e i n EU/1/21/1555/001 e

EU/1/21/1555/002 z c EU/1/21/1555/003 z

uˢ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

dᵒ

a Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 listopada 2021 n Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 września 2023 a i n 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEeJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZoNˡICZEGO w Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczzyᵐ są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

ANEKS II a

i n A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNeY ZA ZWOLNIENIE

SERII oˡ

w B. WARUNKI LUB OGRANICzZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

pᵒ

C. INNE WARUNKI I WoYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

eᵍ

n D. WARUNKI LUżB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEaGEOCZ IN SIKCUZTEEGCOZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTwU L

z E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO bᵉ DO OBROTU W SYTUACJI, GDY NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST

WPWOPAyZRRWOUOWNLKAEODNWZIEEENGIOU

UzDZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Roche Pharma AG u t Emil-Barell-Strasse 1 o

79639 Grenzach-Wyhlen r

Niemcy

oᵇ

dᵒ B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA e i Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt 4.2). eⁿ z DOPUSZCZENIcA

z C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DO OBROTU uˢ

Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs) dᵒ a Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu n leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym a mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na i europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków. n e l Podmiot odpowiedzialny powinien przedłoży mć i peiseiręwcyszoyₒokresowy raport o bezpieczeństwie stosowania (PSUR) tego produktu w ciągu 6 w p dopuszczeniu do obrotu.

oᶻ

p D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I

SKUTECZNEGO STOSOWANIAo PRODUKTU LECZNICZEGO (ang.g

Plan zarządzania ryzykiem Risk Management Plan, RMP) nᵉ

Podmiot odpowiedzialny podejmiea wżymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapwii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwoleniaz na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach. należy beprzedstawiać:

Uaktualniony RMP y

na żądan zime i Eanuyrzospyesjtsekmieuj Agencji Leków;

w razie i zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych n informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku z uzyskacnia istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego oednoszących się do minimalizacji ryzyka.

l ˡᵘtᵇ

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

E. SZCZEGÓLNE ZOBOWIĄZANIA DO WYKONANIA PO WPROWADZENIU DO OBROTU, GDY POZWOLENIE NA WPROWADZENIE DO OBROTU JEST UDZIELONE W PROCEDURZE DOPUSZCZENIA WARUNKOWEGO

To pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało udzielone w procedurze dopuszczenia u warunkowego i zgodnie z art. 14 ust. 4 rozporządzenia (WE) nr 726/2004, podmiot odpowiedzialny oᵗ wykona następujące czynności, zgodnie z określonym harmonogramem: r

Opis

oᵇ
Termin

W celu dalszego potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
pralsetynibu w leczeniu dorosłych pacjentów z RET-dodatnim zaawansowanym
NDRP podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć wyniki badania BLU-667-2303, otwartego badania III fazy z randomizacją nad pralsetynibem w
porównaniu ze standardową terapią pierwszej linii stosowaną w leczeniu RET-dodatniego rozsianego NDRP. z
c

31 grudnia
dᵒ
²⁰e⁶²
ⁱ
eⁿ

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

ANEKS III a

ⁱ

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I UeLⁿOTKA DLA PACJENTA l

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

A. OZNAKOWANIE OPAKaOWAŃ

ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ZEWNĘTRZNE PUDEŁKO TEKTUROWE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO	t o r
Gavreto 100 mg kapsułki twarde pralsetynib	oᵇ dᵒ e
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ	i
	eⁿ
Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg pralsetynibu.	z c z s
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

pᵘ

dᵒ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA nᵃ

60 kapsułek twardych

a 90 kapsułek twardych i

120 kapsułek twardych

eⁿ

wᵒ

5. SPOSÓB I <DROGA> <DROGI> PODANIA z

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastposᵒowaniem leku

Podanie doustne

gᵒ

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCnEᵉ PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI aż w Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci z IA

bᵉ

7. INNE OSTRZEŻEN SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE y z Nie połykać saszetkci ze środkiem suszącym znalezionej w butelce i n z

TEReMᶜIN WAŻNOŚCI

l t Termin ważności

uᵏ

d o 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Pʳ

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO		t o r
Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.		oᵇ
Gustav Mahlerplein 2
1082 MA Amsterdam		dᵒ
Holandia	eⁿ z	e ⁱ
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU	c z
s
EU/1/21/1555/001 60 kapsułek twardych
EU/1/21/1555/002 90 kapsułek twardych pᵘ
EU/1/21/1555/003 120 kapsułek twardych dᵒ
nᵃ
13. NUMER SERII
a i
Nr serii eⁿ l
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCIwᵒ

pᵒ

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

gᵒ

16. INFORMACJA PODANA SYnSᵉTEMEM BRAILLE’A ż

gavreto 100 mg

wᵃ

NIEPOWTARZAbLᵉNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

y Obejmuje kod 2D bęzdący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

c i n z 18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA c e l PC

t SN

NN k

ᵘ oᵈ

Pʳ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ETYKIETA BUTELKI

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO	t o r
Gavreto 100 mg kapsułki twarde pralsetynib	oᵇ dᵒ e
2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ	i
	eⁿ
Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg pralsetynibu.	z c z s
3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

pᵘ

dᵒ

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA nᵃ

60 kapsułek twardych

a 90 kapsułek twardych i

120 kapsułek twardych

eⁿ

wᵒ

5. SPOSÓB I <DROGA> <DROGI> PODANIA z

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastposᵒowaniem leku

Podanie doustne

gᵒ

bᵉ

7. INNE OSTRZEŻEN SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE y z Nie połykać saszetkci ze środkiem suszącym znalezionej w butelce i n z

TEReMᶜIN WAŻNOŚCI

l t Termin ważności

uᵏ

d o 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Pʳ

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO	oᵗ
logo Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.	ʳ oᵇ dᵒ
12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU	e
	ⁱ
EU/1/21/1555/001 60 kapsułek twardych	eⁿ
EU/1/21/1555/002 90 kapsułek twardych	z
EU/1/21/1555/003 120 kapsułek twardych uˢ	c z
13. NUMER SERII
ᵖ
dᵒ
Nr serii nᵃ
a
14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

ⁱ

eⁿ

l 15. INSTRUKCJA UŻYCIA

wᵒ

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEpMᵒ BRAILLE’A

gᵒ

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D nᵉ

aż

18. NIEPOWTARZALNY w IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

B. ULOTKA DLA PACJaENTA

ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Gavreto 100 mg kapsułki twarde

pralsetynib

u t Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie o r zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Użytkownik leku też może w tym pomóc, zgłaszając wszelkie działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu leku. Aby dowiedzoieᵇć się, jak zgłaszać działania niepożądane – patrz punkt 4.

dᵒ

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona e informacje ważne dla pacjenta.

i przeczytać.n

Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie z
W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmcaceuty.
Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywaćz innym. Lek może s zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tymp wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. dᵒ

Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki nᵃ a

Co to jest lek Gavreto i w jakim celu się go stosuje i n
Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gavreto e
Jak stosować lek Gavreto

oˡ

Możliwe działania niepożądane

Jak przechowywać lek Gavreto
Zawartość opakowania i inne informacje ᶻ

pᵒ

1. Co to jest lek Gavreto i w jakim cgeᵒlu się go stosuje

Co to jest lek Gavreto nᵉ

ż Gavreto jest lekiem przeciwnowotworowym zawierającym substancję czynną pralsetynib.

wᵃ

W jakim celu stosuje się lekz Gavreto

bᵉ

Gavreto jest stosowany do leczenia dorosłych z zaawansowanymi stadiami raka płuca nazywanego y "niedrobnokomórkowym rakiem płuca" ("NDRP"), który charakteryzuje się specyficzną rearanżacją w lekiemz genie zwanym RETc (ang. Rearranged During Transfection, RET), jeśli pacjent nie był wcześniej leczony innym z grupy inhibitorów RET.

nⁱ

z Jak działa leck Gavreto

l pacjentów u których rak jest spowodowany zmienionym genem RET, zmiana w genie powoduje, że kᵗ wytwarza nieprawidłowe białko zwane białkiem fuzyjnym RET, co może prowadzić do mᵁożue pomóc wzrostu komórek i raka. Lek Gavreto blokuje działanie białek fuzyjnych RET i onriegkaonniztmrolowanego spowolnić lub powstrzymać rozwój raka płuca. Może to również pomóc w zmniejszeniu oᵈ

wielkości raka.

Pʳ

W przypadku dodatkowych pytań dotyczących działania leku Gavreto lub odpowiedzi na pytanie dlaczego ten lek został zalecony, należy zwrócić się do lekarza.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gavreto

Kiedy nie przyjmować leku Gavreto

jeśli pacjent ma uczulenie na pralsetynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). oᵗ r Ostrzeżenia i środki ostrożności oᵇ

Przed rozpoczęciem stosowania leku Gavreto należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

dᵒ

jeśli u pacjenta wystąpiły w przeszłości choroby płuc lub problemy z oddychaniem inne niż rak płuca e i
jeśli u pacjenta wystąpiło wysokie ciśnienie krwi eⁿ
jeśli u pacjenta wystąpiły choroby wątroby bliskiz
jeśli u pacjenta wystąpiły krwawienia c
jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła gruźlica lub jeśli pacjent miał z kontakt z osobą s chorującą na gruźlicę obecnie lub w przeszłości. Lekarz może przeprowadzić badania, aby sprawdzić, czy pacjent choruje na gruźlicę. pᵘ o Lek Gavreto może powodować działania niepożądane, o których naledży niezłocznie powiadomić lekarza: a
stan zapalny płuc (zapalenie płuc). W trakcie leczenia lenk Gavreto może powodować ciężki, zagrażający życiu lub śmiertelny obrzęk (zapalenie) płuc. Objawy te mogą być podobne do a objawów raka płuca. Należy niezwłocznie powiadomiić lekarza o wszelkich nowych lub n pogarszających się objawach, takich jak trudności w oddychaniu, skrócenie oddechu lub kaszel e z obecnością lub bez śluzu lub gorączka. l o
wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze). Lek Gavreto może zwiększyć częstość upływiew tygodnia występowania wysokiego ciśnienia krwi. Lekarz będzie monitorował ciśnienie krwi przed z rozpoczęciem leczenia, następnie po o 1 leczenia, a następnie w zależności od potrzeb. Jeśli u pacjenta wystąpi wysokipe ciśnienie krwi, które nie jest właściwie kontrolowane przy pomocy leków przeciwnadciśnieniowych, należy skonsultować się z lekarzem, ponieważ o przed rozpoczęciem terapii lekiem g Gavreto istotne jest upewnienie się, że ciśnienie krwi jest pod kontrolą. eᵢₑ
uszkodzenie wątroby (zwiększneₐn, aktywności transaminaz). Lekarz przeprowadzi badania ż krwi przed rozpoczęciem leczeni następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a a następnie w zależności od potrzeb. Ich celem jest sprawdzenie czy podczas przyjmowania w leku Gavreto nie wystąpiły u pacjenta problemy z wątrobą. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek z następujących objawów należy niezwłocznie powiadomić lekarza: zażółcenie e skóry lub białkówek ocᶻzu, ból po prawej stronie brzucha, ciemny mocz, swędząca skóra, b uczucie mniejszego głodu niż zazwyczaj, nudności lub wymioty, uczucie zmęczenia, yrakcie krwawienia lub łatwiejsze niż zwykle powstawanie siniaków.

krwawieniac. W t leczenia lekiem Gavreto może wystąpić ciężkie krwawienie. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek z następujących objawów należy niezwłocznie nⁱ powiadozmić lekarza: wymioty krwią lub wymioty, które wyglądają jak ziarna kawy, odkrztucszanie krwi lub skrzepów krwi, różowy lub brązowy mocz, czerwone lub czarne e l jak smoła) stolce, nietypowe krwawienie lub zasinienie skóry, krwawienie (kwrtwygawląideanjiąace jest bardziej obfite niż zwykle, nietypowe krwawienie z pochwy, częste z nosa, senność lub trudności z przebudzeniem.

uᵏmbaideasinąicuzkowe, które

nieprawidłowości w badaniu EKG. Lek Gavreto może powodować nieprawidłowości w

oᵈ EKG. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gavreto oraz w trakcie jego trwania pacjent będzie miał wykonane badanie EKG. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent będzie

Pʳ

odczuwał zawroty głowy lub doświadczy kołatania serca, ponieważ mogą to być objawy nieprawidłowości w badaniu EKG.

Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania leku Gavreto. Więcej informacji patrz punkt 4 Działania niepożądane.

Dzieci i młodzież

Lek Gavreto nie był badany u dzieci i młodzieży. Nie podawać tego leku dzieciom i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. u t o Lek Gavreto a inne leki r pacjenta oᵇ Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek Gavreto może mieć dᵒ

wpływ na sposób działania innych leków, a niektóre inne leki mogą wpływać na sposób działania leku Gavreto. e prizypadku n Należy poinformować lekarza lub farmaceutę przed przyjęciem leku Gavreto we stosowania któregokolwiek z następujących leków: z c z Następujące leki mogą zwiększać stężenie leku Gavreto we krwi: s

niektóre leki stosowane w leczeniu AIDS lub HIV (takie jak rytonawir, sakwinawir, kobicystat) pᵘ
niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń. Dotyczy to leków stosowanych w leczeniu zakażeń o grzybiczych (leków przeciwgrzybiczych takich jak ketokonazodl, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) i leków stosowanych w leczeniu pewnych typów zakażeń bakteryjnych a (antybiotyków takich jak klarytromycyna, erytromycyna) n
niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (takie jak fluwoksamina, nefazodon) a
niektóre leki stosowane w leczeniu wysokiego ciśnieniia krwi i nieregularnego rytmu serca (takie jak werapamil, dilitazem) eⁿ

Następujące leki mogą zmniejszać skuteczność leku Goavˡreto:

leki hamujące napady drgawkowe (leki przeciwpadaczkowe takie jak fenytoina lub z karbamazepina) o
leki stosowane w leczeniu gruźlicy (takipe jak ryfampicyna, ryfabutyna)
ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji o

Lek Gavreto może wpływać na działaniee ᵍⁱⁿⁿʸᶜʰ leków, w tym:

cyklosporyny n ż
paklitakselu
warfaryny wᵃ z Wymienione tu leki mogą nie być jedynymi, które mogą wchodzić w interakcję z lekiem Gavreto.

bᵉ

Należy poradzić się lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem któregokolwiek z leków.

y z Stosowanie leku Gcavreto z jedzeniem i piciem

i n W trakcie leczeznia lekiem Gavreto należy unikać picia soku grejpfrutowego i jedzenia grejpfrutów lub gorzkich pomcarańczy.

e l t piersią i wpływ na płodność

Ciążuaᵏ, karmienie

pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć Jeśli dziecko powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.

oᵈ

Pʳ

Antykoncepcja u kobiet:

W czasie przyjmowania leku należy unikać zajścia w ciążę. Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (na przykład antykoncepcję podwójnej bariery, taką jak prezerwatywa oraz krążek maciczny) podczas leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po zaprzestaniu leczenia. Lek Gavreto może zmniejszyć skuteczność hormonalnych metod antykoncepcji (na przykład tabletki antykoncepcyjnej); z tego powodu hormonalne leki antykoncepcyjne nie mogą być uznane za wysoce skuteczne. W przypadku gdy nie można uniknąć zastosowania antykoncepcji hormonalnej, musi ona być stosowana w połączeniu z prezerwatywą.

u Antykoncepcja u mężczyzn: oᵗ

bʳ Pacjenci, których partnerki są zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną antykoncepcję o obejmującą metodę barierową podczas leczenia oraz przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.

dᵒ

Należy porozmawiać z lekarzem na temat właściwych metod antykoncepcji dla pacjenta lub pacjentki i jego partnera lub partnerki. e i

Ciąża: eⁿ z c Lek ten nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży, chyba że jest to absoluztnie konieczne. Należy unikać zajścia w ciążę podczas stosowania tego leku, ponieważ może on zas zzskrozdyzjmićonwieannaireomdzonemu dziecku. Lekarz poinformuje pacjentkę o potencjalnym ryzyku związanym p leku pᵘ

Gavreto w czasie ciąży.

dᵒ

Przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem lekarz może sprawdzić czy pacjentka jest w ciąży.

nᵃ

Karmienie piersią:

a Należy poinformować lekarza jeśli pacjentka karmi lub plannuⁱje karmić piersią. Nie wiadomo czy lek Gavreto przenika do mleka ludzkiego. Nie należy karmiće pżieyrsią podczas stosowania tego leku i przez l co najmniej tydzień po zastosowaniu ostatniej dawki. Nale porozmawiać z lekarzem na temat najlepszej metody karmienia dziecka w tym czasie.wo z Płodność:

pᵒ

Istnieje prawdopodobieństwo, że lek może trćwale wpłynąć na zdolność do posiadania dzieci. Przed gᵒ

przyjęciem leku Gavreto należy porozmawia z lekarzem na temat zachowania spermy lub komórek jajowych.

nᵉ

Prowadzenie pojazdów i obsługiawżanie maszyn

w Lek Gavreto może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek Gavreto z może powodować uczucie zmcięczenia. W przypadku wystąpienia tych objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwaćb cᵉiężkich maszyn do czasu ustąpienia objawów. Należy porozmawiać z lekarzem na temat możliwoś prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

yód

z c Lek Gavreto zawiera s

i zawieran

z Ten lek mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej kapsułce twardej co oznacza, że lek uznaje c się za „woleny od sodu”.

l t uᵏ Jak stosować lek Gavreto

Toeᵈn lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości nale zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Pʳ

Zalecana dawka to 400 mg (4 kapsułki) przyjmowane doustnie raz na dobę.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lekarz może zmienić dawkę leku, tymczasowo lub stale przerwać leczenie. Nie należy zmieniać dawki i przerywać stosowania leku Gavreto bez konsultacji z lekarzem.

Lek Gavreto jest przeznaczony do stosowania doustnego. Należy połykać kapsułki w całości, u t popijając wodą, na pusty żołądek. Nie należy spożywać posiłku na co najmniej dwie godziny przed io przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu leku Gavreto.

bʳ

o W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki leku Gavreto nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Należy przyjąć zaplanowaną dawkę leku Gavreto następnego dnia.

dᵒ Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Gavreto e i n W razie przypadkowego zastosowania zbyt dużej ilości kapsułek, należy natychmiaest skontaktować się z lekarzem. Pacjent może wymagać opieki lekarskiej. z c z Pominięcie zastosowania leku Gavreto s

ₑ

pᵘ

W przypadku pominięcia dawki leku Gavreto należy przyjąć lek niezwłoczni po uświadomieniu sobie tego faktu tego samego dnia. Należy przyjąć zaplanowaną dawkę leku Gavreto następnego dnia. dᵒ

nᵃ

4. Możliwe działania niepożądane

i Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane chociaż nie u każdego one wystąpią. eⁿ

Najcięższe działania niepożądane oˡ w Pewne działania niepożądane mogą być ciężkiez. Należy niezwłocznie poinformować lekarza w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych (patrz także punkt 2):

pᵒ

Nowe lub pogarszające się objawy w postaci trudności w oddychaniu, skrócenia oddechu lub kaszlu z obecnością lub bez śluzu lubo gₒorączki – objawy mogą być podobne do objawów raka płuca (możliwe objawy stanu zapalneg płuc – zapalenia płuc). W trakcie leczenia lek Gavreto eᵍ może powodować nasilony, zagrażający życiu lub śmiertelny obrzęk (stan zapalny) płuc. białkówekn
Wysokie ciśnienie tętnicze. ż mniejszegoałodu
Zażółcenie skóry lub oczu, ból po prawej stronie brzucha, ciemny mocz, swędząca w skóra, odczucie g niż zazwyczaj, nudności i wymioty, uczucie zmęczenia, łatwiejsze niż zazwyczzaj krwawienie lub powstawanie siniaków (potencjalne objawy problemów z wątrobą).

bᵉ

Krwawienie z objawami takimi jak odkrztuszanie krwi.

y z Inne działania niepożądne:

c powiedzieći

n Należy lekarzowi lub farmaceucie jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych z działań niepocżądanych:

eₜₒ

l Bardzo częs (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów):

k Zᵗaakkaażżeenniiee płuc

u BZadanie pęcherza

d
krwi wykazujące spadek liczby czerwonych krwinek o
Badanie krwi wykazujące spadek liczby pewnego typu białych krwinek (np. Neutrofili, Pʳ limfocytów, itp.)
Mała liczba płytek krwi
Badanie krwi wykazujące zmniejszenie ilości składników mineralnych we krwi
Zmienione odczuwanie smaku
Ból głowy
Zwiększone ciśnienie krwi
Krwawienie
Zapalenie płuc
Kaszel u
Skrócenie oddechu
Zaparcie oᵗ
Biegunka ʳ
Suchość oczu, ust i skóry oᵇ
Ból brzucha
Wymioty dᵒ
Zażółcenie skóry i oczu e
Wysypka ⁱ
Ból kości lub mięśni eⁿ
Brak energii z c
Obrzęki (np. Stóp, kostek, twarzy, oka, stawów) z
Gorączka uˢ
Badania krwi wykazujące zmienione ilości substancji wytwarzanej przez wątrobę (aminotransferazy asparaginowej, aminotransferazy alaninowej, fosfatazy alkalicznej, ᵖ bilirubiny) dᵒ
Badanie krwi wykazujące podwyższone stężenie substancji istotnej do oceny funkcjonowania nerek (kreatyniny) nᵃ
Badanie krwi wykazujące zwiększoną aktywność enzymu istotnego do funkcjonowania mięśni a we krwi (fosfokinaza kreatynowa) i

eⁿ

Często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 pacjleᵤnₛtₜóₙwₑⱼ):

Ból podczas połykania oraz owrzodzenia w jamie w
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

Niezbyt często (mogą występować u nie więcpejᵒniᶻż 1 na 100 pacjentów):

Gruźlica o

Zgłaszanie działań niepożądanych eᵍ

n Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione a w tej ulotce, należy powiedzieć o ż lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można wᵗʸᵐ

zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądaznych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

bᵉ

y z 5. Jak przechowywać lek Gavreto

c i n Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

z cego

e Nie stosować t leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie butelki po „EXP”.

l Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

kᵗ

ᴮʳᵃᵏu specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

oᵈ

PʳNie stosować tego leku, jeśli pacjent zauważy, że butelka jest uszkodzona lub nosi ślady otwarcia.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gavreto

Substancją czynną leku jest pralsetynib. Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg pralsetynibu.

Pozostałe składniki to: o r
- Korpus kapsułki zawiera: hypromelozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię preżelowaną, sodu wodorowęglan, kwas cytrynowy i magnezu stearynian (patrz punkt 2 „Lek Gavreto oᵇ zawiera sód”).

o − Wieczko kapsułki zawiera: błękit brylantowy FCF (E133), hypromelozę i tytanu d dwutlenek (E171).

Tusz drukarski zawiera: szelak, glikol propylenowy (E1520), potasu wodoirotlenek i tytanu dwutlenek (E171).

eⁿ

z Jak wygląda lek Gavreto i co zawiera opakowanie c

ᵢz₁₀₀

kapsułkis

Lek Gavreto 100 mg kapsułki twarde ma postać jasnoniebieskich, nieprzezroczystych kapsułek u twardych z nadrukowanymi białym tuszem „BLU-667” na korpusie „ mg” na wieczku kapsułki. ᵖ dᵒ

Lek Gavreto jest dostępny w plastikowej butelce z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem a dzieci, zawierającej 60, 90 lub 120 kapsułek twardych i saszetkęn ze środkiem suszącym. Każde pudełko zawiera jedną butelkę.

a i e.

Saszetkę z substancją suszącą należy przechowywać w butelc Substancja susząca jest materiałem eⁿ

pochłaniającym wilgoć wypełniającym małą saszetkę w celu ochrony kapsułek przed wilgocią.

oˡ

w Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny pᵒ

o Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.

g Gustav Mahlerplein 2

1082 MA Amsterdam nᵉ

Holandia

aż

w Wytwórca

z Roche Pharma AG

bᵉ

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlyeⁿ

z Niemcy

c uzyskania i

n W celu bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do z miejscowegoc przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

e l Blueprint Medicines (Netherlands) B.V., NL

t Tel/ Tkél/ Teл/ Tlf/ Τηλ/ Sími/ Puh: +31 85 064 4001

Datau [email protected]

e-mail:

oᵈ

ostatniej aktualizacji ulotki:

Pʳ

Ten lek został warunkowo dopuszczony do obrotu. Oznacza to, że oczekuje się na więcej danych dotyczących leku.

Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o leku i w razie konieczności treść tej ulotki zostanie zaktualizowana.

Inne źródła informacji

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

wᵒ

ᶻ pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 100 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

nieprawidłowości w badaniu EKG. Lek Gavreto może powodować nieprawidłowości w

Dokumenty