5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: inne aminoglikozydy. Kod ATC: J01GB03
Gentamycyna jest antybiotykiem z grupy aminoglikozydów, wyizolowanym z Micromonospora purpurea. Jest to mieszanina strukturalnie bardzo podobnych homologów gentamycyny C1, C1a i C2. Homolog gentamycyny C2 jest sklasyfikowany jako składnik o największej toksyczności. Aktywność przeciwbakteryjna siarczanu gentamycyny określa się zarówno za pomocą jednostek, jak i masy. Zachodzi następująca zależność: 1 mg jest równoważny 628 j.m. lub 1 j.m. jest równoważna 0,00159 mg siarczanu gentamycyny.
W odniesieniu do międzynarodowej substancji wzorcowej, WHO określa działanie swoiste jako 614 j.m./mg siarczanu gentamycyny.
Mechanizm działania Gentamycyna wykazuje działanie bakteriobójcze zarówno w fazie rozrostu, jak i w fazie spoczynkowej bakterii. Tworzy wiązanie z białkami podjednostek 30S rybosomów bakterii, co powoduje ”błędny odczyt” mRNA.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Aminoglikozydy wykazują działanie przeciwbakteryjne zależne od stężenia. Gentamycyna i inne aminoglikozydy wykazują wyraźny efekt poantybiotykowy zarówno in vitro, jak i in vivo w większości doświadczalnych modeli zakażeń. Jeśli stosuje się wystarczająco duże dawki, leki te są skuteczne w zakażeniach wywołanych przez kilka wrażliwych drobnoustrojów, nawet jeżeli stężenie w osoczu i tkankach pozostaje poniżej MIC w przerwie miedzy dawkami. Dzięki występowaniu efektu poantybiotykowego można wydłużyć przerwy pomiędzy dawkami bez utraty skuteczności przeciwko większości pałeczek Gram-ujemnych.
Mechanizm oporności Oporność może powstawać w wyniku braku przenikania, małego powinowactwa do rybosomu bakterii lub inaktywacji gentamycyny przez enzymy bakteryjne. Pojawienie się oporności podczas leczenia jest niezwykłe.
Wartości graniczne Wartości graniczne stężeń gentamycyny ustalone przez EUCAST są następujące:
| Bakterie |
Wrażliwość |
Oporność |
| Enterobacteriaceae |
≤2 mg/l |
>4 mg/l |
| Pseudomonas spp. |
≤4 mg/l |
>4 mg/l |
| Acinetobacter spp. |
≤4 mg/l |
>4 mg/l |
| Staphylococcus spp. |
≤1 mg/l |
>1 mg/l |
| Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem* |
≤2 mg/l |
>4 mg/l |
Występowanie oporności nabytej może być zmienne u różnych gatunków, w zależności od regionu geograficznego i od czasu. Korzystne jest uzyskanie informacji o lokalnej oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że przydatność leku w niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa, należy zasięgnąć porady specjalisty. Szczególnie w takich wypadkach należy pobrać próbki w celu identyfikacji patogenu i określenia jego wrażliwości na gentamycynę.
Gatunki zwykle wrażliwe (według EUCAST)
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (MSSA)
Tlenowe bakterie Gram-ujemne Campylobacter coli Campylobacter jejuni Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Francisella tularensis Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Salmonella enterica subsp. enterica Serratia marcenscens Yersinia enterocolitica Yersinia pseudotuberculosis
Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej
Tlenowe bakterie Gram -dodatnie Staphylococcus aureus (MRSA) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis
Tlenowe bakterie Gram -ujemne Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Morganella morganii Proteusz mirabilis Pseudomonas aeruginosa
Gatunki o oporności naturalnej
Tlenowe bakterie Gram -dodatnie Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus spp.
Tlenowe bakterie Gram -ujemne Burkholderia cepacia Legionella pneumphila Stenotrophomonas maltophilia Bakterie beztlenowe Bacteroides spp. Clostridium difficile
Inne Bakterie atypowe Chlamydia spp.
Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum
Skróty: MSSA = gronkowiec złocisty wrażliwy na metycylinę, MRSA = gronkowiec złocisty oporny na metycylinę
Zakażenia wywołane przez Streptococcus spp. lub Enterococcus spp. Aminoglikozydy nadają się do kojarzenia z innymi antybiotykami w leczeniu zakażeń wywołanych przez ziarniaki Gram-dodatnie. W niektórych wskazaniach (posocznica, zapalenie wsierdzia), opisano działanie synergiczne beta-laktamów. Takie synergiczne działanie występuje wtedy, gdy szczepy z rodzajów Streptococcus lub Enterococcus wykazują wysoki poziom nabytej odporności na gentamycynę.
Inne informacje Opisano synergizm z acyloaminopenicylinami (np. piperacylina) na Pseudomonas aeruginosa i z cefalosporynami na Klebsiella pneumoniae.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Jak wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe, gentamycyna po podaniu doustnym powoli wchłania się przez zdrową błonę śluzową jelit. Dlatego przeznaczona jest do podawania parenteralnego.
Większe stężenie maksymalne i mniejsze stężenie minimalne występuje po podaniu całkowitej dawki dobowej w jednej infuzji. Po podaniu gentamycyny w dawce 4 mg/kg mc. na dobę w trzech dawkach podzielonych, podawanych w krótkiej, trwającej 30 minut infuzji dożylnej, średnie stężenie maksymalne i minimalne gentamycyny u pacjentów dorosłych wynosiło odpowiednio 4,7 µg/ml i 1,0 µg/ml. Po jednorazowym podaniu tej samej dawki dobowej, stężenie maksymalne i minimalne wynosiło odpowiednio 9,5 µg/ml i 0,4 µg/ml.
Terapeutyczne stężenia w surowicy zwykle mieszczą się w przedziale 2-8 µg/ml. Terapeutyczne stężenie maksymalne w surowicy mieści się w zakresie 5-10 µg/ml podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby, a podczas dawkowania raz na dobę – w zakresie 20-30 µg/ml. Podczas dawkowania konwencjonalnego, w kilku dawkach w ciągu doby, nie należy przekraczać maksymalnego stężenia w surowicy wynoszącego 10-12 µg/ml. Podczas konwencjonalnego podawania w kilku dawkach w ciągu doby przed podaniem następnej dawki stężenie w surowicy powinno spaść poniżej 2 µg/ml.
Dystrybucja Objętość dystrybucji gentamycyny jest w przybliżeniu równa objętości wody pozakomórkowej. U noworodków woda stanowi do 70-75% masy ciała, a u dorosłych 50-55%. Przedział wody pozakomórkowej u noworodków jest większy (40% masy ciała, a u dorosłych 25%). Dlatego objętość dystrybucji gentamycyny na kilogram masy ciała zmniejsza się z wiekiem od 0,5 do 0,7 l/kg u wcześniaków do 0,25 l/kg u młodzieży. Większa objętość dystrybucji na kilogram masy ciała oznacza, że w celu uzyskania odpowiedniego stężenia maksymalnego we krwi należy podać większą dawkę na kilogram masy ciała.
W wyniku dystrybucji gentamycyny do poszczególnych narządów występują zmienne wartości stężenia w tkankach. Największe stężenie występuje w miąższu nerek. Mniejsze stężenie stwierdza się w wątrobie i pęcherzyku żółciowym, płucach i śledzionie.
Gentamycyna przenika przez łożysko. Stężenie u płodu może wynosić 30% stężenia w osoczu matki. Gentamycyna przenika w małych ilościach do mleka matki (stwierdza się tu 1/3 stężenia, tak jak w przypadku osocza matki).
Po wielokrotnym wstrzykiwaniu gentamycyny około 50% wartości stężenia osiąganych w osoczu jest oznaczane w płynie maziowym, opłucnowym, osierdziowym i otrzewnowym. Przenikanie gentamycyny do płynu mózgowo-rdzeniowego jest niewielkie, jeśli nie występuje stan zapalny. Jeśli występuje stan zapalny opon, stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość 30% stężenia oznaczonego w osoczu.
Wiązanie z białkami osocza: mniej niż 10%.
Metabolizm Gentamycyna nie jest metabolizowana w organizmie, ale jest wydalana w postaci niezmienionej substancji czynnej mikrobiologicznie.
Eliminacja Gentamycyna jest wydalana w postaci niezmienionej substancji czynnej mikrobiologicznie, w moczu, w wyniku przesączania kłębuszkowego. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 2-3 godziny.
U pacjentów w podeszłym wieku eliminacja gentamycyny zachodzi wolniej niż młodszych dorosłych.
U dzieci okres półtrwania jest krótszy, a klirens większy niż u pacjentów dorosłych.
U noworodków w wieku do 3 tygodni okres półtrwania w surowicy jest dłuższy o około 1/3, a stopień eliminacji jest zmniejszony ze względu na niedojrzałą czynność nerek. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio około 8 godzin u noworodków w wieku ciążowym 26-34 tygodni i 6,7 godzin u noworodków w wieku ciążowym 35-37 tygodni. Odpowiednio wartości klirensu zwiększają się od około 0,05 l/h u noworodków w wieku ciążowym 27 tygodni do 0,2 l/h u noworodków w wieku ciążowym 40 tygodni.
Gentamycyna kumuluje się w komórkach cewek kory nerek. Końcowy okres półtrwania wynoszący 100 150 godzin wynika z uwolnienia gentamycyny z tego głębokiego kompartmentu.
Eliminacja następuje niezależnie od dawki. Znacznie powyżej 90% substancji jest eliminowane przez nerki. Tylko około 2% podanej dawki jest wydalane pozanerkowo, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Klirens całkowity wynosi około 0,73 ml × min-1 × kg-1. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest przedłużony w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek. Utrzymywanie standardowego sposobu dawkowania prowadzi do kumulacji leku.
Gentamycyna podlega dializie. Podczas hemodializy pozaustrojowej, w zależności od czasu trwania dializy, 50%-80% gentamycyny jest usuwane z surowicy. Dializa otrzewnowa jest również możliwa. W tym przypadku okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 12,5-28,5 godziny, a 25% dawki usuwane jest w czasie od 48 do 72 godzin (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym (podawanie domięśniowe), przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne obserwowano podczas stosowania w dużych dawkach.
Genotoksyczność i rakotwórczość Gentamycyna nie okazała się genotoksyczna zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Nie przeprowadzono na zwierzętach długoterminowych badań dotyczących działania rakotwórczego gentamycyny.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Występuje ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego i nerek u płodu, co obserwowano w grupie antybiotyków aminoglikozydowych. Zaburzenia nerek u płodów udokumentowano u szczurów i świnek morskich po podaniu gentamycyny samicom.