5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, antybiotyki aminoglikozydowe, kod ATC: J01GB03
Gentamycyna działa bakteriobójczo. Wiąże się z większymi i mniejszymi podjednostkami rybosomów i w ten sposób hamuje syntezę białek w komórce bakteryjnej. To wiązanie nie tłumaczy jednak w całości bakteriobójczego działania gentamycyny. Najprawdopodobniej podstawową rolę odgrywa czynne przenikanie gentamycyny przez ścianę komórkową do wnętrza bakterii. Dzięki temu możliwe są bardzo wysokie stężenia gentamycyny w komórce bakteryjnej. Stężenia te są znacznie wyższe od stężeń gentamycyny w otoczeniu bakterii. W warunkach beztlenowych, przy zwiększonej osmolarności i niskim pH, gradient ulega zmniejszeniu, przez co przenikanie gentamycyny jest hamowane, a to prowadzi do względnej oporności bakterii na gentamycynę. Również wysokie stężenia wapnia i magnezu hamują przenikanie gentamycyny do wnętrza bakterii.
Gentamycyna w stężeniach, które osiąga w korze nerkowej i przychłonce ucha wewnętrznego, może zmniejszać syntezę białek mikrosomowych. Tym tłumaczy się jej toksyczne działanie u ludzi.
Działanie przeciwbakteryjne
Gentamycyna działa na Gram-ujemne bakterie tlenowe, na gronkowce i bakterie Listeria monocytogenes.
Bakterie Gram-dodatnie wrażliwe na gentamycynę:
- Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus (również szczepy oporne na penicylinę i metycylinę),
- Listeria monocytogenes.
Gentamycyna działa również na następujące bakterie Gram-ujemne:
- prawie wszystkie pałeczki jelitowe: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella, Proteus (indolo-dodatni i indolo-ujemny), Salmonella, Shigella, Providencia, Serratia, Citrobacter, Hafnia, Edwardsiella i Arizona spp.,
- Pseudomonas aeruginosa,
- Brucella, Moraxella, Pasteurella multocida, Francisella tularensis, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas spp.,
- Campylobacter pylori, C. jejuni.
W tabeli przedstawione są minimalne stężenia hamujące (MIC) wzrost niektórych bakterii.
Bakteria MIC [μg/ml] Escherichia coli 1,0-4,0 Klebsiella aerogenes 1,0-2,0 Klebsiella (inne gatunki) 0,06-1,0 Proteus mirabilis 2,0-8,0 Proteus vulgaris 1,0-4,0 Morganella morganii 1,0-4,0
Providencia rettgeri 0,5-4,0 Salmonella spp. 0,25-1,0 Pseudomonas aeruginosa 1,0-8,0 Staphylococcus aureus 0,12-1,0 Listeria monocytogenes 0,25-10
Oporność
Istnieją co najmniej trzy mechanizmy oporności bakterii na gentamycynę: zmiany rybosomów, nieskuteczne przenikanie gentamycyny do wnętrza komórki i rozkładanie gentamycyny przez różne enzymy.
Po wprowadzeniu gentamycyny do użycia klinicznego tylko niektóre bakterie były oporne na jej działanie. Wraz z jej częstym stosowaniem, przede wszystkim na oddziałach intensywnej terapii i oddziałach oparzeniowych, ich liczba znacznie wzrosła. Charakterystyczne jest to, że oporność szybko się zmniejsza, jeśli dany oddział lub szpital ograniczy użycie gentamycyny. Do wystąpienia oporności w trakcie leczenia dochodzi bardzo rzadko.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po podaniu domięśniowym gentamycyna wchłania się dobrze i całkowicie i osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 30 do 90 minut po podaniu. Słabe ukrwienie mięśnia zmniejsza wchłanianie. Po infuzji trwającej 20 do 30 minut, stężenie w surowicy jest takie, jak po domięśniowym podaniu takiej samej dawki. Po podaniu dootrzewnowym lub doopłucnowym gentamycyna wchłania się szybko, natomiast po podaniu dokanałowym lub dokomorowym prawie się nie wchłania.
Średnie maksymalne stężenie w surowicy po dawce 80 mg, podanej domięśniowo, wynosi 7 μg/ml w 0,5 do 2 godzin po podaniu. Podwojenie dawki powoduje podwojenie stężenia maksymalnego. Optymalne stężenie maksymalne wynosi 7 do 10 μg/ml.
U siedmiodniowego noworodka maksymalne stężenie w surowicy po podaniu dawki 2,5 mg/kg masy ciała wynosi 4 μg/ml i występuje w 30 do 60 minut po podaniu.
Dystrybucja
Gentamycyna wiąże się z białkami osocza w małym stopniu (25%). Jeśli jednak stężenia wapnia i magnezu w surowicy są małe, wiąże się z białkami w większym stopniu (do 70%).
Objętość dystrybucji gentamycyny jest niemal identyczna z objętością wody pozakomórkowej. U noworodków woda stanowi do 70-75% masy ciała (a u osób dorosłych 50-55%). Kompartment wody pozakomórkowej jest większy (40% masy ciała, w porównaniu do 25% masy ciała u dorosłych). Dlatego też objętość dystrybucji gentamycyny na kg masy ciała zależy od wieku i wraz z wiekiem zmniejsza się od 0,5-0,7 l/kg u wcześniaków do 0,25 l/kg u młodzieży. Większa objętość dystrybucji na kg masy ciała oznacza, że w celu uzyskania odpowiedniego stężenia maksymalnego we krwi, należy podać większą dawkę na kg masy ciała.
Gentamycyna przenika do tkanek prawie wszystkich narządów. Dobrze wnika do wnętrza erytrocytów, granulocytów obojętnochłonnych i przede wszystkim komórek kanalików proksymalnych nerek, w których osiąga stężenia większe niż w surowicy.
Biologiczny okres półtrwania u młodych, zdrowych osób wynosi 1,5 do 5,5 godzin, u większych dzieci 1 godzinę, a u noworodków 2,3 do 3,3 godziny.
Stężenie gentamycyny w wydzielinie oskrzelowej wynosi tylko 25% stężenia w surowicy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym dorosłych osób są bardzo małe. Są one nieco większe w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i u noworodków. Gentamycyna dobrze przenika do rogówki i cieczy wodnistej oka, natomiast słabo przenika do komory szklistej. Stężenie w płynie maziowym wynosi 25 do 50% stężenia w surowicy. W gruczole krokowym i ślinie jest jej bardzo mało. Stężenie gentamycyny w żółci wynosi od 25 do 88% stężenia w surowicy. Bardzo wysokie stężenia osiąga w moczu (od 25- do 100-krotnie wyższe niż w surowicy). Gentamycyna przenika do mięśnia sercowego, wątroby, mięśni i nerek. W nerkach kumuluje się 40% całkowitej ilości antybiotyku w organizmie.
Stężenie gentamycyny w surowicy płodu osiąga wartości do 40% stężenia w surowicy matki. Bardzo małe jej ilości przenikają do mleka ludzkiego.
Metabolizm i eliminacja Gentamycyna nie jest metabolizowana w organizmie i jest wydalana w postaci niezmienionej i czynnej mikrobiologicznie, głównie przez nerki. U pacjentów bez zaburzeń czynności nerek czas półtrwania wynosi około 2 do 3 godzin. U noworodków tempo wydalania jest mniejsze ze względu na niedojrzałą czynność nerek. Średni okres półtrwania wynosi około 8 godzin u noworodków urodzonych w wieku ciążowym 26-34 tygodni, podczas gdy u urodzonych w wieku 35-37 tygodni wynosi on 6,7 godziny. Odpowiednio wartości klirensu zwiększają się od około 0,05 l/h u noworodków w wieku ciążowym 27 tygodni do 0,2 l/h u noworodków w wieku 40 tygodni.
Gentamycyna pozostaje w tkankach jeszcze na długo po zakończeniu leczenia. Niewydolność nerek hamuje wydalanie leku. Hemodializa zmniejsza stężenie gentamycyny w surowicy w przybliżeniu o połowę. Dializa otrzewnowa jest także skuteczna w usuwaniu leku z organizmu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksykologiczne po jednorazowym podaniu wykazały niewielką toksyczność siarczanu gentamycyny u zwierząt laboratoryjnych. Wartość DL50 po podaniu doustnym była u myszy i szczurów większa niż 5 g/kg mc., po podaniu dootrzewnowym wynosiła 300 do 500 mg/kg mc. u szczurów i 180 do 430 mg/kg mc. u myszy, po podaniu podskórnym 485 do 560 mg/kg mc. oraz po podaniu dożylnym 83 do 98 mg/kg mc. u szczurów i 22 do 77 mg/kg mc. u myszy.
Badania toksykologiczne po dłuższym podawaniu doustnym szczurom (6, 60, 600 mg/kg mc., 93 dni) nie wykazały zmian powiązanych z substancją leczniczą, z wyjątkiem zwiększenia stężenia LDH i kwasu moczowego podczas podawania dwóch większych dawek. Przedłużone domięśniowe podawanie siarczanu gentamycyny szczurom (20, 40 i 160 mg/kg mc., 4 tygodnie) wywołało martwicę kanalików nerkowych i uszkodzenia mięśni w miejscu podania. Działania nefrotoksyczne stwierdzono u szczurów (5, 10 i 15 mg/kg mc., 28 dni) i psów (3 i 30 mg/kg mc., 10 dni), którym podawano siarczan gentamycyny dożylnie.
Toksyczne działanie na narząd równowagi, charakteryzujące się niezbornością ruchów, stwierdzono u kotów już po piętnastu dniach podawania podskórnego (50 i 100 mg/kg mc.). Zwierzęta, którym podawano dawkę 100 mg/kg mc. padły w 18 dni od rozpoczęcia podawania.
W badaniach szkodliwego działania na rozrodczość szczurów, którym podawano dawki 75 mg/kg mc., stwierdzono poważne uszkodzenia nerek osesków. U osesków świnki morskiej siarczan gentamycyny (4 mg/kg mc.) wywoływał tylko przemijające zmiany w nerkach.
W piśmiennictwie brak doniesień o mutagennym i kancerogennym działaniu siarczanu gentamycyny.