Giapreza

Każdy mililitr koncentratu zawiera octan angiotensyny II w ilości odpowiadającej 2,5 mg angiotensyny II.

Jedna fiolka z 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg angiotensyny II.

Jedna fiolka z 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg angiotensyny II.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Klarowny, bezbarwny roztwór. pH: od 5,0 do 6,0 Osmolalność: od 130 do 170 mOsm/kg

Produkt leczniczy Giapreza jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na leczenie niedociśnienia u dorosłych we wstrząsie septycznym lub innym wstrząsie dystrybucyjnym (naczyniopochodnym), u których stan niedociśnienia utrzymuje się pomimo przywrócenia odpowiedniej objętości płynów i podania katecholamin oraz innych dostępnych leków naczynioskurczowych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Giapreza powinien być przepisywany przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu wstrząsu i jest wskazany do stosowania w stanach ostrych oraz w warunkach szpitalnych.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Giapreza to 20 nanogramów (ng)/kg mc. na minutę w ciągłym wlewie dożylnym.

Rozpoczynając podawanie, należy ściśle monitorować zmiany ciśnienia krwi w odpowiedzi na leczenie i stosownie do nich korygować dawkę. Należy stosować jednoczesną profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (ŻChZZ), o ile nie ma przeciwwskazań do jej stosowania podczas leczenia produktem leczniczym Giapreza (patrz punkt 4.4).

Po podłączeniu zestawu do infuzji dawkę można w razie potrzeby zmieniać nawet co 5 minut, stopniowo, maksymalnie o 15 ng/kg mc. na minutę, w zależności od stanu pacjenta i docelowego średniego ciśnienia tętniczego krwi. Mniej więcej u jednego na czterech pacjentów w przypadku podawania angiotensyny II w dawce początkowej 20 ng/kg mc. na minutę w badaniach klinicznych występowało przemijające nadciśnienie

(patrz punkt 4.8), które wymagało zmniejszenia dawki. U pacjentów w stanie krytycznym zazwyczaj docelowe średnie ciśnienie tętnicze krwi wynosi 65 – 75 mmHg. Nie należy przekraczać dawki 80 ng/kg mc. na minutę w ciągu pierwszych 3 godzin leczenia. Dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 40 ng/kg mc. na minutę. Można podawać dawki wynoszące nawet 1,25 ng/kg mc. na minutę.

Produkt leczniczy Giapreza należy podawać w najniższej dawce umożliwiającej uzyskanie lub utrzymanie odpowiedniego ciśnienia tętniczego krwi i dostatecznej perfuzji tkanek (patrz punkt 4.4). Mediana czasu trwania leczenia w badaniach klinicznych wynosiła 48 godzin (przedział: od 3,5 do 168 godzin).

Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikających z długotrwałego skurczu naczyń krwionośnych, leczenie produktem Giapreza należy przerwać po uzyskaniu wystarczającej poprawy stanu wstrząsu leżącego u podłoża zaburzeń. W razie potrzeby należy zmniejszać dawkę, stopniowo obniżając ją maksymalnie o 15 ng/kg mc. na minutę w zależności od ciśnienia krwi, aby uniknąć niedociśnienia spowodowanego nagłym odstawieniem leku (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Giapreza u pacjentów w wieku >75 lat jest ograniczona. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie jest wymagane specjalne dostosowywanie dawki. Tak jak w przypadku innych grup wiekowych, należy ściśle monitorować zmiany ciśnienia krwi w odpowiedzi na leczenie i stosownie do nich korygować dawkę.

Zaburzenie czynności nerek lub wątroby Pacjenci z niewydolnością nerek i z zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają specjalnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Tak jak w przypadku innych grup pacjentów, należy ściśle monitorować zmiany ciśnienia krwi w odpowiedzi na leczenie i stosownie do nich korygować dawkę.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Giapreza u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Giapreza należy podawać wyłącznie w ciągłym wlewie dożylnym, ściśle kontrolując parametry hemodynamiczne i perfuzję narządów końcowych.

Do podania dożylnego wyłącznie po rozcieńczeniu. Zaleca się podawanie produktu Giapreza przez centralne wkłucie dożylne.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem produktu leczniczego Giapreza ogranicza się do podawania we wstrząsie septycznym lub innego rodzaju wstrząsie dystrybucyjnym (naczyniopochodnym). Nie zaleca się stosowania produktu Giapreza w innych rodzajach wstrząsu (np. we wstrząsie kardiogennym itp.), ponieważ pacjentów z wstrząsem innym niż dystrybucyjny wykluczono z udziału w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

Zgłaszano występowanie incydentów zakrzepowo-zatorowych w przypadku stosowania angiotensyny II w badaniach klinicznych. Główne różnice w porównaniu z placebo dotyczyły występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (6,1% w porównaniu z 0%) (patrz punkt 4.8). O ile nie ma przeciwwskazań, w czasie leczenia produktem Giapreza należy jednocześnie stosować profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (ŻChZZ). W przypadku gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania profilaktyki farmakologicznej, należy rozważyć pozafarmakologiczną profilaktykę ŻChZZ.

Niedokrwienie obwodowe

Zgłaszano występowanie niedokrwienia obwodowego w przypadku stosowania angiotensyny II (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Giapreza należy podawać w najniższej dawce umożliwiającej uzyskanie lub utrzymanie odpowiedniego średniego ciśnienia tętniczego krwi i dostatecznej perfuzji tkanek.

Odstawienie leczenia

Należy stopniowo zmniejszać dawkę produktu leczniczego Giapreza ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia u pacjentów lub pogorszenia wstrząsu leżącego u podłoża zaburzeń po nagłym odstawieniu lub przedwczesnym przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż poniżej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 2,5 mg/ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przeprowadzono badań metabolizmu in vitro produktu leczniczego Giapreza.

Pacjenci, którzy niedawno otrzymywali inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang. angiotensin converting enzyme, ACE), mogą być bardziej wrażliwi na działanie produktu Giapreza, a ich odpowiedź na leczenie może być zwiększona. Pacjenci, którzy niedawno otrzymywali inhibitory receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor blockers, ARB), mogą być mniej wrażliwi na działanie produktu Giapreza, a ich odpowiedź na leczenie może być zmniejszona.

Podawanie produktu Giapreza jednocześnie z innymi lekami naczynioskurczowymi może mieć wpływ addycyjny na średnie ciśnienie tętnicze. W przypadku dodania produktu Giapreza może być wymagane zmniejszenie dawek innych leków naczynioskurczowych (np. leki wpływające na receptory adrenergiczne lub dopaminergiczne).

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania angiotensyny II u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. W miarę możliwości należy unikać stosowania w czasie ciąży i ocenić możliwe korzyści dla pacjentki w porównaniu z wszelkimi potencjalnymi zagrożeniami dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy angiotensyna II/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem Giapreza należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu na płodność u ludzi.

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane opisane w tym punkcie zidentyfikowano w kluczowym badaniu klinicznym (N = 163 leczonych produktem Giapreza). Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej produktem Giapreza w porównaniu z grupą otrzymującą placebo to odpowiednio incydenty zakrzepowo-zatorowe (12,9% w porównaniu z 5,1%) i przemijające nadciśnienie (22,7% w porównaniu z 1,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zarejestrowane w badaniach klinicznych w całkowitej populacji wyodrębnionej do oceny bezpieczeństwa leczonej produktem Giapreza, według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia serca		Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Incydenty zakrzepowo-zatorowea Przemijające nadciśnienieb	Niedokrwienie obwodowe

a Termin wspólny obejmujący tętnicze i żylne incydenty zakrzepowe b Zdefiniowane jako wzrost średniego ciśnienia tętniczego >100 mmHg

Opis wybranych działań niepożądanych

Przemijające nadciśnienie

Ogółem u 37 (23%) pacjentów wystąpiło przemijające nadciśnienie po zastosowaniu angiotensyny II w dawce początkowej wynoszącej 20 ng/kg mc. na minutę. Przemijające nadciśnienie można szybko zmniejszyć, obniżając dawkę (patrz punkt 4.2).

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

Żylne i tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Giapreza niż z grupy placebo w badaniu fazy III (ATHOS-3) (21 [12,9%] w porównaniu z 8 [5,1%]). Główna różnica dotyczyła występowania żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (odpowiednio 10 [6,1%] w porównaniu z 0 [0%]). 7 spośród tych przypadków dotyczyło zakrzepicy żył głębokich. Śmiertelny incydent zakrzepowo-zatorowy wystąpił u dwóch (1,2%) pacjentów w grupie leczonej produktem Giapreza i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo. O ile nie ma przeciwwskazań, w czasie leczenia produktem Giapreza należy jednocześnie stosować profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.4).

Niedokrwienie obwodowe

Niedokrwienie obwodowe wystąpiło u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Giapreza niż z grupy placebo (7 [4,3%] w porównaniu z 4 [2,5%]). Za poważne uznano 5 (3,1%) spośród tych przypadków w grupie leczonej produktem Giapreza i 3 (1,9%) w grupie placebo. Po jednym pacjencie w każdej z grup przerwało leczenie z tego powodu. Niedokrwienie obwodowe może wynikać z mechanizmu działania produktu leczniczego Giapreza. Produkt leczniczy Giapreza należy podawać w najniższej dawce umożliwiającej uzyskanie lub utrzymanie odpowiedniego średniego ciśnienia tętniczego krwi i dostatecznej perfuzji tkanek. Aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych wynikających z długotrwałego skurczu naczyń krwionośnych, leczenie należy przerwać możliwie najszybciej po uzyskaniu wystarczającej poprawy stanu wstrząsu leżącego u podłoża zaburzeń (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

może spowodować ciężkie nadciśnienie tętnicze. W leczeniu przedawkowania angiotensyny II wskazane jest zmniejszenie dawki, uważna obserwacja pacjenta i zastosowanie odpowiednich środków wspomagających. Przewiduje się, że działanie wywołujące nadciśnienie będzie krótkie ze względu na okres półtrwania angiotensyny II poniżej jednej minuty.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach serca, inne leki pobudzające układ sercowo naczyniowy, kod ATC: C01CX09

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Angiotensyna II podwyższa ciśnienie krwi, powodując skurcz naczyń krwionośnych; zwiększenie uwalniania aldosteronu w wyniku bezpośredniego działania angiotensyny II na ściany naczyń zależy od wiązania ze sprzężonym z białkami G receptorem angiotensyny II typu 1 (ang. G-protein-coupled angiotensin II receptor type 1) na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, które prowadzi do pobudzenia zależnej od Ca2+/kalmoduliny fosforylacji miozyny i skurczu naczyń krwionośnych.

Dawkę produktu leczniczego Giapreza modyfikuje się indywidualnie tak, by osiągnąć pożądany efekt u poszczególnych pacjentów. W badaniu ATHOS-3 mediana czasu upływającego do chwili uzyskania podwyższenia ciśnienia krwi wynosiła około 5 minut. Wpływ na ciśnienie krwi utrzymuje się co najmniej przez pierwsze trzy godziny po podaniu w ciągłym wlewie dożylnym. Ze względu na krótki okres półtrwania angiotensyny II (poniżej jednej minuty) nagłe przerwanie podawania angiotensyny II może prowadzić do niedociśnienia z odstawienia (patrz punkt 4.4). Dlatego po uzyskaniu wystarczającej poprawy stanu wstrząsu leżącego u podłoża zaburzeń zaleca się powoli zmniejszać dawkę, w razie potrzeby stopniowo obniżając ją maksymalnie o 15 ng/kg mc. na minutę w zależności od ciśnienia krwi (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie ATHOS-3 (Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, w którym 321 dorosłych osób we wstrząsie septycznym lub innego rodzaju wstrząsie dystrybucyjnym i z niedociśnieniem utrzymującym się pomimo płynoterapii i podawania leków naczynioskurczowych randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczonej produktem Giapreza lub do grupy otrzymującej placebo. W ciągu pierwszych 3 godzin leczenia dawki produktu Giapreza lub placebo zwiększano do chwili uzyskania docelowego średniego ciśnienia tętniczego wynoszącego ≥75 mmHg, natomiast dawki innych leków naczynioskurczowych pozostawały niezmienione. W okresie od 3. do 48. godziny dawki produktu Giapreza lub placebo modyfikowano tak, by utrzymać średnie ciśnienie tętnicze w przedziale od 65 do 70 mmHg, a jednocześnie zmniejszano dawki innych leków naczynioskurczowych.

Wymaganym kryterium włączenia do badania było stwierdzenie klinicznych cech wstrząsu spowodowanego zwiększeniem pojemności minutowej serca (ang. high-output shock) zdefiniowanego jako wskaźnik sercowy > 2,3 l/min/m2 lub suma wartości wysycenia krwi w żyłach centralnych >70% i ośrodkowego ciśnienia żylnego (ang. central venous pressure, CVP) >8 mmHg. Wymaganym kryterium było również niedociśnienie oporne na ketecholaminy (ang. catecholamine refractory hypotension, CRH) zdefiniowane jako wymagające podawania leków naczynioskurczowych w całkowitej dawce łącznej wynoszącej >0,2 mcg/kg/min przez 6 do 48 godzin w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego w przedziale 55-70 mmHg oraz otrzymywanie krystaloidów lub koloidów w dawce równoważnej 25 ml/kg w okresie poprzednich 24 godzin i przywrócenie dostatecznej objętości płynów według uznania badacza prowadzącego leczenie.

Wśród 321 pacjentów leczonych w tym badaniu fazy III 195 stanowili mężczyźni (60,7%), 257 (80%) stanowiły osoby rasy białej, 33 (10%) stanowiły osoby rasy czarnej, a pozostali stanowili 31 (10%). Mediana wieku wynosiła 64 lata (przedział: 22-89 lat). Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów wymagających podawania steroidów, pacjentów z astmą lub skurczem oskrzeli w wywiadzie, którzy nie byli wentylowani mechanicznie, oraz pacjentów z zespołem Raynauda. Z badania wykluczono także pacjentów z czynnym krwawieniem, niedokrwieniem krezki jelita, niewydolnością wątroby i wynikiem w skali oceny ciężkości przewlekłej choroby wątroby MELD wynoszącym ≥30 punktów, wynikiem oceny zagadnienia dotyczącego zaburzeń sercowo- naczyniowych w skali niewydolności narządowej związanej z posocznicą CV SOFA wynoszącym ≤3 punkty oraz pacjentów z rozległymi oparzeniami. U 91% uczestników rozpoznano wstrząs septyczny; u pozostałych stwierdzono innego rodzaju wstrząs dystrybucyjny, np. wstrząs neurogenny. Pacjentów ze wstrząsem kardiogennym wykluczono z badania (patrz punkt 4.4).

W czasie podawania badanego leku 97% osób otrzymywało noradrenalinę, 67% wazopresynę, 15% fenylefrynę, 13% adrenalinę, a 2% dopaminę. Przed podaniem badanego leku 83% osób otrzymało dwa lub więcej leków naczynioskurczowych, a 47% trzy lub więcej leków naczynioskurczowych. W momencie randomizacji pacjenci niekonieczne przyjmowali maksymalne dawki innych leków naczynioskurczowych. Spośród 321 pacjentów 227 (71%) otrzymywało dawki wyjściowe równoważne dawce noradrenaliny (ang. norepinephrine equivalent dose, NED) <0,5 mcg/kg/min, 73 (23%) otrzymywało dawki wyjściowe NED wynoszące od ≥0,5 do <1 mcg/kg/min, a 21 (6%) otrzymywało leki naczynioskurczowe w wysokich dawkach (NED ≥1,0 mcg/kg/min). Działanie produktu Giapreza w przypadku dodania do innych leków naczynioskurczowych w wysokich dawkach jest nieznane.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, u których po 3 godzinach uzyskano średnie ciśnienie tętnicze ≥75 mmHg lub wzrost o ≥10 mmHg średniego ciśnienia tętniczego krwi bez zwiększenia wyjściowej dawki leku naczynioskurczowego.

Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 70% pacjentów randomizowanych do grupy leczonej produktem Giapreza i u 23% osób otrzymujących placebo; p <0,0001 (efekt terapeutyczny 47%). Efekt terapeutyczny był jednolity w podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka z niskim wyjściowym średnim ciśnieniem tętniczym lub wysokim wynikiem w skali APACHE II, które stanowiły parametry stratyfikacji (tabela 2).

Tabela 2: Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności: Odpowiedź na leczenie w postaci średniego ciśnienia tętniczego po 3 godzinach (populacja mITT i podgrupy)

Podgrupa	Odsetek odpowiedzi na placebo	Odsetek odpowiedzi na produkt Giapreza
Wszyscy pacjenci	37/158 pacjentów 23%	114/163 pacjentów 70%
Wyjściowe średnie ciśnienie tętnicze <65 mmHg	10/50 pacjentów 20%	28/52 pacjentów 54%
Wyjściowy wynik w skali APACHE II >30	17/65 pacjentów 26%	38/58 pacjentów 66%

mITT (ang. modified intent-to-treat population) = zmodyfikowana populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem

W grupie leczonej produktem Giapreza mediana czasu upływającego do momentu osiągnięcia punktu końcowego dotyczącego docelowego średniego ciśnienia tętniczego wynosiła 5 minut. Wpływ na średnie ciśnienie tętnicze krwi utrzymywał się co najmniej przez pierwsze trzy godziny leczenia. Mediana dawki produktu leczniczego Giapreza wynosiła 10 ng/kg mc. na minutę po 30 minutach. Spośród 114 osób odpowiadających na leczenie po 3 godzinach tylko 2 (1,8%) otrzymywały dawkę przekraczającą 80 ng/kg mc. na minutę.

Współczynnik śmiertelności w okresie 28 dni wyniósł 46% w grupie leczonej produktem Giapreza i 54% w grupie otrzymującej placebo (współczynnik ryzyka 0,78; 95% przedział ufności 0,57-1,07).

Wpływu stosowania produktu Giapreza na współczynnik chorobowości i współczynnik śmiertelności nie ustalono w odpowiednich badaniach.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Giapreza w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedociśnienia u dzieci, u których niedociśnienie utrzymuje się pomimo płynoterapii i stosowania leków naczynioskurczowych.

5.2 Farmakokinetyka

Dawkę produktu leczniczego Giapreza modyfikuje się indywidualnie tak, by osiągnąć pożądany efekt u poszczególnych pacjentów. Stężenie angiotensyny II w osoczu oceniano w punkcie wyjścia i 3 godziny po wlewie dożylnym w kluczowym badaniu fazy III.

Dystrybucja

Nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących dystrybucji produktu leczniczego Giapreza.

Metabolizm i eliminacja

Nie przeprowadzano specjalnych badań dotyczących metabolizmu i wydalania produktu leczniczego Giapreza. Okres półtrwania angiotensyny II w osoczu po podaniu dożylnym jest krótszy niż jedna minuta. Metabolizm angiotensyny II polega na odszczepieniu grup końcowych (zarówno na końcu aminowym, jak i na końcu karboksylowym) łańcucha w różnych tkankach, w tym w krwinkach czerwonych, osoczu i w wielu spośród ważnych narządów (tj. w jelicie, nerkach, wątrobie i płucach).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki angiotensyny II u osób z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nerki nie są narządem ważnym dla metabolizmu lub wydalania angiotensyny II.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki angiotensyny II u osób z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ wątroba nie jest narządem ważnym dla metabolizmu lub wydalania angiotensyny II.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa dla układu sercowo naczyniowego u psów z prawidłowym ciśnieniem produkt leczniczy Giapreza powodował przyspieszenie akcji serca, zwiększenie układowego oporu naczyniowego, wzrost lewokomorowego ciśnienia skurczowego, wzrost lewokomorowego ciśnienia rozkurczowego oraz wydłużenie odstępu PR.

W przypadku podawania angiotensyny II w trwającym 48 godzin ciągłym wlewie dożylnym u nowo narodzonych jagniąt dawki nominalne wynoszące 4, 12 i 40 ng/kg mc. na minutę były dobrze tolerowane. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych związanych z leczeniem.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol Woda do wstrzykiwań Wodorotlenek sodu (do regulacji pH) Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata

Rozcieńczony roztwór

Wykazano, że gotowy do użycia produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i w temperaturze od 2ºC - 8ºC, rozcieńczony w chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. W przypadku gdy roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialność ponosi użytkownik, jednak okres przechowywania nie może przekroczyć 24 godzin w temperaturze 2 ºC - 8 ºC lub 25 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka 1 ml 1 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I z aluminiowym kapslem zabezpieczającym, korkiem (z elastomeru) i plastikowym kapturkiem. Wielkość opakowania 1 lub 10 fiolek w pudełku.

Fiolka 2 ml 2 ml roztworu w fiolce ze szkła typu I z aluminiowym kapslem zabezpieczającym, korkiem (z elastomeru) i plastikowym kapturkiem. Wielkość opakowania – 1 fiolka w pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Do podania jednej dawki.

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do podania

1. Przed rozcieńczeniem sprawdzić, czy żadna fiolka nie zawiera zanieczyszczeń stałych.

2. 1 lub 2 mililitry produktu Giapreza należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać stężenie końcowe wynoszące 5 000 ng/ml lub 10 000 ng/ml.

3. Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny i bezbarwny.

4. Po użyciu wyrzucić fiolkę i wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego.

Tabela 3: Przygotowanie rozcieńczonego roztworu

Ograniczona podaż płynów?	Moc roztworu w fiolce	Ilość do pobrania (ml) i	Wielkość worka nfuzyjnego (ml)	Stężenie końcowe (ng/ml)
Nie	2,5 mg/ml	1	500	5000
Tak	2,5 mg/ml	1	250	10 000
	5 mg/2 ml	2	500	10 000

Rozcieńczony roztwór można przechowywać w temperaturze pokojowej lub w lodówce. Przygotowany roztwór należy wyrzucić po 24 godzinach przechowywania w temperaturze pokojowej lub w lodówce.

Produkt leczniczy Giapreza może być podawany jednocześnie z noradrenaliną, adrenaliną, wazopresyną, terlipresyną, dopaminą i (lub) fenylefryną.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

PAION Pharma GmbH Heussstraße 25

52078 Aachen Brand

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/19/1384/001 EU/1/19/1384/002 EU/1/19/1384/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 sierpnia 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 maja 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu