Givlaari

Jeden ml roztworu zawiera giwosyran sodowy w ilości odpowiadającej 189 mg giwosyranu.

Każda fiolka zawiera 189 mg giwosyranu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań

Klarowny roztwór, bezbarwny do żółtego (pH około 7,0; osmolalność: 275–295 mOsm/kg)

Produkt leczniczy Givlaari jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej (AHP, ang. acute hepatic porphyria) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem członka fachowego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu porfirii.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Givlaari wynosi 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę ustala się w oparciu o faktyczną masę ciała.

Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość (w ml) należy obliczyć w następujący sposób:

Masa ciała pacjenta [kg] × dawka (2,5 mg/kg mc.) = łączna ilość produktu leczniczego, jaką należy podać [mg].

Łączna ilość [mg] pod zielona przez stężenie w fiolce (189 mg/ml) = łączna objętość produktu leczniczego, jaką należy wstrzyknąć [ml].

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produkt leczniczy należy podać jak najszybciej. Po podaniu dawki mającej na celu zastąpienie dawki pominiętej podawanie produktu należy wznowić w odstępach comiesięcznych.

Modyfikacja dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych U pacjentów z klinicznie istotnym wzrostem aktywności aminotransferaz, którzy przerwali leczenie, po czym doszło u nich do zmniejszenia aktywności aminotransferaz, można rozważyć wznowienie podawania produktu w dawce 1,25 mg/kg mc. raz na miesiąc (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku > 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ 1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 1 × GGN lub stężenie bilirubiny > 1 × GGN do 1,5 × GGN). Produkt leczniczy Givlaari nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) ≥15 do <90 ml/min/1,73 m2]. Produkt leczniczy Givlaari nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Givlaari u dzieci w wieku < 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania podskórnego.

Produkt leczniczy dostarczany jest w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiolce.

• Wymaganą objętość produktu leczniczego Givlaari należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała.
• Maksymalna dopuszczalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml. Jeśli dawka jest większa niż 1 ml, będzie potrzebna więcej niż jedna fiolka.
• Jeśli wymagana objętość dawki jest większa niż 1,5 ml, należy ją podawać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką miesięczną podzieloną po równo pomiędzy strzykawki, przy czym każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia z powodu dużej objętości podania.
• Produkt leczniczy należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch; inne możliwe miejsca wstrzyknięcia to udo i ramię.
• W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę, w sposób rotacyjny, miejsca wstrzyknięcia.
• Produktu leczniczego nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszarach, które są zaczerwienione, zajęte stanem zapalnym lub obrzękiem.

Szczegółowe instrukcje znajdują się w instrukcji użycia przeznaczonej wyłącznie dla fachowego personelu medycznego, zamieszczonej w ulotce dołączonej do opakowania.

Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z podtypami AHP innymi niż ostra porfiria przerywana (AIP, ang. acute intermittent porphyria)

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z podtypami AHP innymi niż AIP [koproporfiria dziedziczna (HCP, ang. hereditary coproporphyria), porfiria mieszana (VP, ang. variegate porphyria) oraz porfiria z niedoboru dehydratazy ALA (ADP, ang. ALA dehydratase deficient porphyria)] są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy to wziąć pod uwagę podczas szacowania indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka w wymienionych wyżej rzadkich podtypach AHP.

Reakcja anafilaktyczna

W badaniach klinicznych anafilaksja wystąpiła u jednego pacjenta, u którego w wywiadzie stwierdzano astmę alergiczną i atopię (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych anafilaksji. W razie wystąpienia anafilaksji podawanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednią farmakoterapię.

Wzrost aktywności aminotransferaz

U pacjentów leczonych giwosyranem obserwowano wzrost aktywności aminotransferaz. Wzrost aktywności aminotransferaz występował najczęściej po upływie od 3 do 5 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby. Oznaczenia te należy powtarzać co miesiąc przez pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. Wstrzymanie lub odstawienie leczenia należy rozważyć w przypadku wystąpienia klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz. W przypadku późniejszego zmniejszenia aktywności aminotransferaz można rozważyć wznowienie leczenia w dawce 1,25 mg/kg mc. po jego wstrzymaniu (patrz punkt 4.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zmniejszonej dawki są ograniczone, zwłaszcza u pacjentów, u których wcześniej wystąpił wzrost aktywności aminotransferaz. Brak jest danych dotyczących stopniowego zwiększania dawki 1,25 mg/kg mc. do dawki 2,5 mg/kg mc. po przerwaniu podawania produktu z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8).

Wzrost stężenia homocysteiny we krwi

U pacjentów z AHP, niedoborami witamin lub przewlekłą chorobą nerek może występować podwyższone stężenie homocysteiny we krwi. W trakcie leczenia giwosyranem obserwowano przypadki wzrostu stężenia homocysteiny we krwi w porównaniu ze stężeniem przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne podwyższonego stężenia homocysteiny we krwi w trakcie leczenia giwosyranem nie jest znane. Jednak wzrost stężenia homocysteiny wiązano wcześniej ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Zaleca się wykonanie pomiaru stężenia homocysteiny we krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz jego kontrolę w kierunku zmian w trakcie leczenia giwosyranem. U pacjentów z podwyższonym stężeniem homocysteiny można rozważyć terapię obniżającą stężenie homocysteiny.

Wpływ na czynność nerek

W trakcie leczenia giwosyranem zgłaszano przypadki wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenia eGFR (patrz punkt 4.8). W badaniu kontrolowanym placebo mediana wzrostu stężenia kreatyniny w 3. miesiącu wynosiła 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) i wzrost ten ustępował lub ulegał stabilizacji do 6. miesiąca w trakcie dalszego leczenia giwosyranem w dawce 2,5 mg/kg mc.

U niektórych pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie obserwowano progresję zaburzeń czynności nerek. W tych przypadkach wymagane jest dokładne kontrolowanie czynności nerek w trakcie leczenia.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za wolny od sodu.

W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji międzylekowych giwosyran powodował słabą lub umiarkowaną redukcję aktywności niektórych enzymów CYP450 w wątrobie, zwiększając ekspozycję na wymienione poniżej substancje w osoczu:

• CYP1A2: 1,3-krotny wzrost Cmax oraz 3,1-krotny wzrost AUC0–∞ kofeiny
• CYP2D6: 2,0-krotny wzrost Cmax i 2,4-krotny wzrost AUC0–∞ dekstrometorfanu
• CYP2C19: 1,1-krotny wzrost Cmax i 1,6-krotny wzrost AUC0–∞ omeprazolu
• CYP3A4: 1,2-krotny wzrost Cmax i 1,5-krotny wzrost AUC0–∞ midazolamu
• CYP2C9: brak wpływu na ekspozycję na losartan

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2D6 w trakcie leczenia produktem leczniczym Givlaari, ponieważ może on nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne bądź zmieniać profil zdarzeń niepożądanych. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP1A2 lub CYP2D6 zgodnie z zatwierdzonymi drukami informacyjnymi.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania giwosyranu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję wykazały występowanie toksyczności dla matek (patrz punkt 5.3). Stosowanie tego produktu leczniczego w okresie ciąży można rozważać, uwzględniając oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy giwosyran/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie giwosyranu/metabolitów do mleka (szczegółowe informacje, patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Givlaari, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu giwosyranu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność u samców ani samic (patrz punkt 5.3).

Givlaari nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych giwosyranem to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (36%), nudności (32,4%) oraz zmęczenie (22,5%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia produktu leczniczego były podwyższona aktywność aminotransferaz (0,9%) i reakcja anafilaktyczna (0,9%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, posługując się terminami preferowanymi według MedDRA, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącej ciężkości. Częstość występowania działań niepożądanych jest wyrażona według następujących kategorii:

• bardzo często (≥ 1/10),
• często (≥ 1/100 do < 1/10),
• niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	Często
	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Bardzo często
	Zapalenie trzustki	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Wzrost aktywności aminotransferaz	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkaa	Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR)b	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo często
	Zmęczenie	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Podwyższone stężenie homocysteiny we krwic	Często

a w tym świąd, egzema, rumień, wysypka, swędząca wysypka, pokrzywka. b w tym wzrost stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie wartości GFR, przewlekła choroba nerek (zmniejszenie szacowanej wartości GFR [eGFR]), zaburzenia czynności nerek. c Obejmuje nieprawidłowe stężenie homocysteiny we krwi, hiperhomocysteinemię, podwyższone stężenie homocysteiny we krwi.

Opis wybranych działań niepożądanych

Badania kontrolujące czynność wątroby W badaniu kontrolowanym placebo u 7 (14,6%) pacjentów leczonych giwosyranem i jednego (2,2%) pacjenta otrzymującego placebo wystąpił wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej 3-krotności GGN. U 5 pacjentów leczonych giwosyranem wzrost aktywności aminotransferaz ustępował w miarę kontynuacji leczenia dawką 2,5 mg/kg mc. Zgodnie z protokołem w przypadku jednego pacjenta (z porfirią mieszaną) z aktywnością AlAT większą niż 8-krotność GGN przerwano leczenie, a u jednego pacjenta z aktywnością AlAT większą niż 5-krotność GGN leczenie przerwano, a następnie podawanie produktu leczniczego wznowiono w dawce 1,25 mg/kg mc. U obu pacjentów aktywność AlAT uległa normalizacji.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz prowadzonych metodą otwartej próby reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u 36% pacjentów, przy czym reakcje te były zasadniczo łagodne lub umiarkowane, w większości przemijające i ustępowały bez leczenia. Do najczęściej zgłaszanych objawów należały rumień, ból i świąd. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w przypadku 7,8% iniekcji i nie doprowadziły do przerwania leczenia. U trzech (2,7%) pacjentów po podaniu kolejnej dawki wystąpiły pojedyncze, przemijające reakcje przypominające (ang. recall reactions) w postaci rumienia w miejscu podania poprzedniego wstrzyknięcia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX16

Mechanizm działania

Giwosyran jest dwuniciowym małym interferującym kwasem rybonukleinowym (siRNA, ang. small interfering ribonucleic acid), który w mechanizmie interferencji RNA powoduje w hepatocytach rozpad matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) syntazy kwasu aminolewulinowego typu 1 (ALAS1, ang. aminolevulinic acid synthase 1), co prowadzi do zmniejszenia ilości indukowanego wątrobowego mRNA ALAS1 w kierunku prawidłowego poziomu. Skutkiem tego jest zmniejszenie stężenia we krwi neurotoksycznych produktów pośrednich, mianowicie kwasu aminolewulinowego (ALA, ang. aminolevulinic acid) i porfobilinogenu (ang. porphobilinogen) — kluczowych czynników przyczynowych napadów i innych objawów chorobowych AHP.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem pacjentów z AHP otrzymujących giwosyran w dawce 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc (badanie ENVISION), 14 dni po podaniu pierwszej dawki zaobserwowano spadek stężenia ALA i PBG w moczu względem wizyty początkowej, przy czym mediana spadku stężenia tych związków chemicznych wynosiła odpowiednio 83,7% i 75,1%. Maksymalne obniżenie stężenia ALA i PBG zostało osiągnięte w okolicy 3. miesiąca, przy czym mediana spadku stężenia względem wizyty początkowej wynosiła 93,8% w przypadku ALA oraz 94,5% w przypadku PBG i utrzymywała się po podaniu wielokrotnym raz na miesiąc.

Zaobserwowane dane i modelowanie wykazały, że podawanie giwosyranu w dawce 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc zapewniało większy spadek stężenia ALA i mniejsze jego wahania w porównaniu z dawkami mniejszymi niż 2,5 mg/kg mc. lub podawaniem raz na 3 miesiące.

Immunogenność

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i badaniach prowadzonych metodą otwartej próby u 1 ze 111 (0,9%) pacjentów z AHP w trakcie leczenia giwosyranem pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. anti-drug antibody). Miana przeciwciał ADA były niskie i przejściowe, przy czym nie zaobserwowano dowodów na ich wpływ na skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetyczny i farmakodynamiczny profil produktu leczniczego.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność giwosyranu oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie ENVISION).

Badanie ENVISION 94 pacjentów z AHP (89 pacjentów z ostrą porfirią przerywaną (AIP), 2 pacjentów z porfirią mieszaną (VP), 1 pacjenta z koproporfirią dziedziczną (HCP) oraz 2 pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji w genie związanym z porfirią) zrandomizowano w stosunku 1 : 1 do grup otrzymujących raz na miesiąc podskórne wstrzyknięcia giwosyranu w dawce 2,5 mg/kg mc. lub placebo w trakcie 6-miesięcznego okresu leczenia prowadzonego metodą ślepej próby. Wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej giwosyran znajdowało się 46 pacjentów z AIP, 1 pacjent z VP oraz 1 pacjent z HCP. W tym badaniu wśród kryteriów włączenia wyszczególniono co najmniej 2 napady porfirii wymagające hospitalizacji, pilną wizytę w ośrodku ochrony zdrowia lub dożylne podanie heminy w domu w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Stosowanie heminy podczas badania było dozwolone w leczeniu ostrych napadów porfirii. Mediana wieku pacjentów uczestniczących w badaniu ENVISION wynosiła 37,5 roku (zakres: od 19 do 65 lat); 89,4% pacjentów stanowiły kobiety, a 77,7% uczestników było rasy białej. Grupy leczenia były zrównoważone pod względem archiwalnego rocznego wskaźnika napadów porfirii (ogólna mediana częstości występowania na wizycie początkowej wynosiła 8 na rok) przed zastosowaniem profilaktyki heminą, zastosowania produktów leczniczych zawierających opioidy oraz ocenianych przez pacjenta parametrów długotrwałych objawów pomiędzy napadami.

Głównym parametrem oceny skuteczności był roczny wskaźnik napadów (AAR, ang. annualised attack rate) dla złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfirii w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, który składał się z trzech elementów: napadów wymagających hospitalizacji, pilnej wizyty w ośrodku ochrony zdrowia lub dożylnego podania heminy w domu. Ten złożony parametr oceny skuteczności był klasyfikowany jako pierwszorzędowy punkt końcowy u pacjentów z AIP oraz jako drugorzędowy punkt końcowy w ogólnej populacji pacjentów z AHP. Leczenie tym produktem leczniczym prowadziło do istotnego zmniejszenia (w porównaniu z placebo) AAR dla złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfirii, na poziomie 74% u pacjentów z AIP (Tabela 2). Porównywalne wyniki zaobserwowano u pacjentów z AHP, przy czym w tym przypadku zaobserwowano obniżenie ARR o 73%. Zgodne wyniki zaobserwowano w przypadku każdego z 3 elementów złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfirii.

Wyniki zaobserwowane w ciągu 6 miesięcy utrzymywały się do 12. miesiąca, w tym mediana AAR (Q1; Q3) wynosząca 0,0 (0,0; 3,5) obserwowana u pacjentów przyjmujących nadal produkt leczniczy w fazie przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby.

Giwosyran zmniejszał częstość napadów porfirii w porównaniu z placebo u pacjentów z AHP we wszystkich wyróżnionych w protokole badania podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, region, wskaźnik masy ciała (BMI, ang. body mass index) na wizycie początkowej, wcześniejszą profilaktykę heminą, archiwalny wskaźnik napadów, wcześniejsze długotrwałe stosowanie opioidów przy braku napadów oraz obecność wcześniejszych długotrwałych objawów przy braku napadów.

Tabela 2 zawiera podsumowanie dodatkowych punktów końcowych oceny skuteczności klinicznej, które badano u pacjentów z AIP.

Tabela 2: Wyniki oceny skuteczności klinicznej u pacjentów z AIP w trakcie 6-miesięcznego okresu badania ENVISION prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby

Punkt końcowy	Placebo	Giwosyran
	(N = 43)	(N = 46)
Roczny wskaźnik napadów dotyczący złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfiriia
Średni AAR (95% CI)b	12,5 (9,4; 16,8)	3,2 (2,3; 4,6)
Współczynnik częstości (95% CI)b (giwosyran/placebo)	0,26 (0,16; 0,41)
Wartość pb	< 0,001
Mediana AAR (Q1; Q3)	10,7 (2,2; 26,1)	1,0 (0,0; 6,2)
Liczba pacjentów bez napadów (%)	7 (16,3)	23 (50,0)
Liczba dni stosowania heminy rocznie
Średnia (95% CI)b	29,7 (18,4; 47,9)	6,8 (4,2; 10,9)
Współczynnik (95% CI)b (giwosyran/placebo)	0,23 (0,11; 0,45)
Wartość pb	< 0,001
Najgorszy dobowy wynik w skali bóluc
Wizyta początkowa, mediana (Q1; Q3)	3,3 (1,9; 5,6)	2,2 (1,2; 4,5)
Mediana różnic w zakresie leczenia (95%) (giwosyran-placebo)	−10,1 (−22,8; 0,9)
Wartość p	< 0,05
PCS w SF-12d
Wizyta początkowa, średnia (SD)	38,4 (9,4)	39,4 (9,6)
Zmiana w 6. miesiącu względem wizyty początkowej, średnia LS (95% CI)	1,4 (−1,0; 3,9)	5,4 (3,0; 7,7)
Średnia (LS) różnica (95% CI) (giwosyran placebo)	3,9 (0,6; 7,3)
Nominalna wartość p	< 0,05

AAR = roczny wskaźnik napadów (ang. annualised attack rate); AIP = ostra porfiria przerywana (ang. acute intermittent porphyria); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); Q1 = pierwszy kwartyl; Q3 = trzeci kwartyl; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least square); PCS = sumaryczna komponenta fizyczna (ang. Physical Component Summary); SF-12 = 12-punktowy skrócony kwestionariusz do oceny stanu zdrowia a Złożone napady porfirii składają się z trzech elementów: napadów wymagających hospitalizacji, pilnej wizyty w ośrodku ochrony zdrowia lub dożylnego podania heminy w domu. b W oparciu o model ujemnej regresji dwumianowej. Współczynnik częstości wynoszący <1 oznacza korzystny wynik w przypadku giwosyranu. c Pacjenci dokonywali codziennej samodzielnej oceny najbardziej nasilonego bólu w oparciu od numeryczną skalę oceny (NRS, ang. numerical rating scale) w zakresie od 0 do 10. Niższy wynik oznacza mniej objawów. Medianę różnic w zakresie leczenia oraz CI oszacowano metodą Hodgesa-Lehmanna; wartość p była oparta na teście sumy rang Wilcoxona, który przeprowadzono post hoc po stwierdzeniu, że dane w znaczący sposób odbiegają od rozkładu normalnego. d Wyższy wynik wskazuje poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia; analizowaną za pomocą metody pomiarów wielokrotnych w modelu efektów mieszanych (MMRM, ang. mixed-effect model repeated measures). Punktu końcowego formalnie nie testowano pod kątem istotności statystycznej; podano nominalną wartość p.

Poza większą poprawą od wizyty początkowej pod względem wyniku PCS w skali SF-12 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w 6. miesiącu zebrano spójne dane przemawiające na korzyść tego produktu leczniczego w domenach bólu, ról społecznych / zdrowia fizycznego oraz funkcjonowania społecznego, ale nie w domenach ogólnego stanu zdrowia, funkcjonowania fizycznego, ról społecznych / zdrowia emocjonalnego, witalności i zdrowia psychicznego (Rysunek 1).

Rysunek 1: Zmiana wyników w domenach w skali SF-12 w 6. miesiącu względem wizyty początkowej u pacjentów z AIP

Domena SF-12	Giwosyran — placebo	Pbo (n)	Giw o (n)	Różnica w śred niej LS	95% CI
Sumaryczna komponenta fizyczna (PCS)		42	45	3,9	(0,6; 7,3)
Sumaryczna komponenta psychiczna (MCS)		42	45	2,1	(−1,7; 5,8)
Funkcjonowanie fizyczne		43	46	1,4	(−2,0; 4,7)
Ograniczenie ról fizycznych		43	46	4,4	(1,3; 7,5)
Ból fizyczny		43	46	7,2	(3,2; 11,2)
Ogólny stan zdrowia		42	46	3,3	(−0,7; 7,2)
Żywotność		42	45	1,7	(−2,0; 5,5)
Funkcjonowanie społeczne		42	45	5,1	(1,6; 8,7)
Ograniczenie ról emocjonalnych		43	46	1,4	(−2,5; 5,2)
Zdrowie psychiczne		42	45	2,8	(−0,9; 6,4)
	Przewaga Przewaga placebo giwosyranu

AIP = ostra porfiria przerywana (ang. acute intermittent porphyria); CI = przedział ufności (ang. confidence interval); Giwo = giwosyran; Pbo = placebo; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least square); MCS = sumaryczna komponenta psychiczna (ang. mental component summary); PCS = sumaryczna komponenta fizyczna (ang. physical component summary); SF-12 = 12-punktowy skrócony kwestionariusz do oceny stanu zdrowia, wersja nr 2.

Ocena wrażenia zmiany ogólnego stanu zdrowia przez pacjentów (PGIC, ang. patient global impression of change) wykazała, że większa część pacjentów z AIP leczona giwosyranem (61,1%), w porównaniu z częścią przyjmującą placebo (20%), uznała, że ich ogólny stan zdrowia uległ „bardzo dużej poprawie” lub „dużej poprawie” od rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu AHP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2 i punkt 5.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym giwosyran jest szybko wchłaniany — czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) w osoczu wynosi od 0,5 do 2 godzin. Przy dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu maksymalne stężenia giwosyranu w osoczu (Cmax) w stanie stacjonarnym oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od momentu podania dawki do upływu 24 godzin od jej podania (AUC24) wyniosły odpowiednio 321 ±163 ng/ml oraz 4130 ±1780 ng·h/ml, a te same wartości dotyczące czynnego metabolitu wyniosły odpowiednio 123 ±79,0 ng/ml oraz 1930 ±1210 ng·h/ml.

Dystrybucja

Giwosyran wiąże się z białkami osocza w ponad 90% w zakresie stężeń obserwowanych u ludzi, przy dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu. Wartość szacunkowa pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) dla populacji w odniesieniu do giwosyranu i jego czynnego metabolitu wyniosła 10,4 l. Po podaniu podskórnym giwosyran i jego czynny metabolit ulegają dystrybucji głównie do wątroby.

Metabolizm

Giwosyran jest metabolizowany przez nukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Głównym metabolitem w osoczu (o takiej samej sile działania co giwosyran) był czynny metabolit AS(N-1)3’ giwosyran charakteryzujący się ekspozycją w osoczu na poziomie 45% (AUC0–24) w stosunku do giwosyranu podawanego w dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu. Badania in vitro wskazują, że giwosyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450.

Eliminacja

Giwosyran i jego czynny metabolit są eliminowane z osocza głównie w wyniku metabolizmu — szacowany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 5 godzin. Wartość szacunkowa pozornego klirensu osoczowego dla populacji wyniosła 36,6 l/h w przypadku giwosyranu oraz 23,4 l/h w przypadku AS(N-1)3’ giwosyranu. W ciągu 24 godzin od podania podskórnego wykryto w moczu, w postaci niezmienionej, giwosyran i jego czynny metabolit w ilości odpowiednio 14% i 13% podanej dawki leku. Klirens nerkowy wahał się od 1,22 do 9,19 l/h w przypadku giwosyranu oraz od 1,40 do 12,34 l/h w przypadku czynnego metabolitu.

Liniowość lub nieliniowość

Giwosyran i jego czynny metabolit wykazywały farmakokinetykę liniową w osoczu w dawkach od 0,35 do 2,5 mg/kg mc. W dawkach powyżej 2,5 mg/kg mc. ekspozycja w osoczu rosła nieco szybciej niż proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas długotrwałego stosowania w zalecanej dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu, giwosyran wykazywał farmakokinetykę niezależną od czasu. Po podaniu wielokrotnym raz w miesiącu nie następowała kumulacja giwosyranu ani jego czynnego metabolitu w osoczu.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stężenie giwosyranu w osoczu nie odzwierciedla zakresu ani czasu trwania działania farmakodynamicznego. Ponieważ działanie giwosyranu ukierunkowane jest na wątrobę, stężenia w osoczu spadają gwałtownie z uwagi na wychwyt leku przez ten organ. W wątrobie giwosyran wykazuje długi okres półtrwania co prowadzi do przedłużonego działania farmakodynamicznego utrzymującego się przez miesięczny odstęp między dawkami.

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku > 65 lat. Wiek nie stanowił znaczącej współzmiennej w analizie farmakokinetyki giwosyranu.

Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie odnotowano różnic w farmakokinetyce ani farmakodynamice giwosyranu ze względu na płeć czy rasę pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ 1 × GGN oraz aktywność AspAT > 1 × GGN lub stężenie bilirubiny > 1 × GGN do 1,5 × GGN) obserwowano porównywalną ekspozycję w osoczu na giwosyran i jego czynny metabolizm oraz podobną farmakodynamikę (procentowe zmniejszenie stężenia ALA i PBG w moczu) w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥30 do

<60 ml/min/1,73 m²) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥15 do <30 ml/min/1,73 m²) obserwowano porównywalną ekspozycję w osoczu na giwosyran i jego czynny metabolizm oraz podobną farmakodynamikę (procentowe zmniejszenie stężenia ALA i PBG w moczu) w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Nie przeprowadzono badań u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializom (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Dostępne dane wskazują, że znaczącą współzmienną w analizie farmakokinetyki giwosyranu stanowiła masa ciała, a nie wiek. W przypadku dawki 2,5 mg/kg mc. oczekuje się, że u młodzieży w wieku 12 lat lub powyżej ekspozycja będzie podobna jak u dorosłych o takiej samej masie ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano, że szczur jest najbardziej wrażliwym gatunkiem na skutki związane z podaniem giwosyranu, natomiast głównym narządem docelowym toksyczności zarówno u szczura, jak i małpy jest wątroba. Żadne działania niepożądane nie wiązały się z długotrwałym, cotygodniowym podawaniem giwosyranu szczurom i małpom w dawkach powodujących narażenie, odpowiednio, 3,5 oraz 26,3-raza większe od narażenia osiąganego u pacjentów otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka.

Genotoksyczność/rakotwórczość

Giwosyran nie wykazywał potencjału genotoksycznego in vitro ani in vivo.

Badania działania rakotwórczego przeprowadzono u myszy Tg-rasH2 oraz u szczurów Sprague Dawley. Ocena giwosyranu w trakcie trwającego 26-tygodni badania działania rakotwórczego u myszy Tg-rasH2 nie wykazała działania rakotwórczego przy dawkach wynoszących do 1500 mg/kg mc./miesiąc. W trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego u szczurów wykazano działania nowotworowe ograniczone do zwiększonej częstości występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców przy dawce wynoszącej 100 mg/kg mc./miesiąc (42-krotnie większy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu do osiąganego przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD), na podstawie AUC). Dodatkowo, proliferacyjne przednowotworowe zmiany w wątrobie obserwowano u samic przy dawkach wynoszących 50 mg/kg mc./miesiąc (15- krotnie większy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu do osiąganego przy MRHD, na podstawie AUC). Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla populacji docelowej.

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono badania nad rozwojem zarodkowym i płodowym u szczurów i królików w trakcie organogenezy. Giwosyran wykazywał znaczącą toksyczność dla matki u królików (w tym średnią utratę masy ciała matki) i zwiększał częstość utraty ciąży po zagnieżdżeniu się zarodka w wyniku wzmożonej wczesnej resorpcji oraz rzadkiego występowania zaburzeń dotyczących układu kostnego. Obserwacje te uznaje się za działanie pośrednie wynikające z toksyczności dla matki. U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki około 9-krotnie wyższe od znormalizowanej maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, nie obserwowano niepożądanego wpływu na rozwój.

W badaniach nad rozwojem poporodowym u szczurów nie odnotowano wpływu na wzrost ani rozwój potomstwa.

Nie obserwowano działań niepożądanych w zakresie płodności u samców ani samic szczurów, którym podawano giwosyran.

6.1 Substancje pomocnicze

Wodorotlenek sodu (regulator pH) Kwas fosforowy (regulator pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu fiolki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana z korkiem z gumy powlekanym fluoropolimerem oraz z aluminiowym kapslem typu flip-off. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań.

Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1428/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 marca 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 listopada 2024 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.