Granupas

dᵒ

nᵃ

a GRANUPAS jest wskazany do stosowania w odpowiednim leczeniu skojarzonym gruźlicy i wielolekoopornej u osób dorosłych i dzieci w wiek such oedm 2a8tun dni, gdy z powodu oporności lub tolerancji niemożliwe jest opracowanie innego skutecznego e leczenia (patrz punkt 4.4).

l o Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczwące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych. z pᵒ

o Dawkowanie

eᵍ

n Osoby dorosłe ż

4 g (jedna saszetka) trzy razy na to daobę.

Zalecany schemat dawkowaniaw 4 g co 8 godzin. GRANUPAS można przyjmować z jedzeniem. Maksymalna dobowa dawka leku wynosi 12 g. Leczenie trwa zazwyczaj 24 miesiące.

eᶻ

Odczulanie b

Odczulanie można przyeprowadzić, rozpoczynając od podania 10 mg kwasu paraaminosalicylowego (PAS) w pojedynczezj dawce. Dawkę tę podwaja się co 2 dni aż do osiągnięcia dawki całkowitej c wynoszącej 1 gram, po czym dawkę dzieli się według zwykłego schematu podawania leku. W przypadku wystąnpⁱienia łagodnie podwyższonej temperatury ciała lub reakcji skórnej należy cofnąć z podnoszenie dawki o jeden poziom lub wstrzymać podnoszenie dawki na okres jednego cyklu.

c Reakcje poe podaniu dawki całkowitej wynoszącej 1,5 g występują rzadko.

l t i młodzież

ᴰᶻⁱᵉuᶜ jⁱᵏest pewności odnośnie optymalnego schematu dawkowania. Ograniczone dane

ᴮfWaʳrᵃmᵏakokinetyczne wskazują na brak znaczącej różnicy między dorosłymi a dziećmi.

oᵈ

przypadku niemowląt, dzieci i młodzieży dawkowanie dostosowuje się do masy ciała pacjenta, Pʳdzieląc dawkę wynoszącą 150 mg/kg na dobę na dwie porcje. Do opakowania dołączono łyżkę dozującą służącą do odmierzania dawek poniżej 4 g dla małych dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego GRANUPAS u noworodków (brak dostępnych danych).

Sposób podawania

Podanie doustne.

u t Zawartość saszetki należy wsypać do szklanki soku pomarańczowego lub pomidorowego. Granulat o nie ulegnie rozpuszczeniu, jednak zamieszanie soku w szklance umożliwi ich ponowne zawieszenier, jeśli opadną na dno. Przygotowany płyn należy natychmiast wypić, upewniając się, że w szklance nie oᵇ pozostały granulki. Wszelkie pozostałości granulatu znajdujące się na dnie szklanki należy natychmiast połknąć po dodaniu do nich niewielkiej ilości płynu. Niższe dawki przeznaczone dyla dᵒ

dzieci należy odmierzać za pomocą łyżki dozującej i podawać, posypując lekiem mus jabłkow lub jogurt. e i

Produkt leczniczy należy połknąć bezpośrednio po wymieszaniu z sokiem pomarańeczⁿowym, pomidorowym, musem jabłkowym lub jogurtem, gdy granulki są jeszcze nienaruszzone.

c z Granulek nie należy rozgniatać ani żuć, ponieważ powoduje to naruszenie poswłoki odpornej na działanie soków trawiennych.

pᵘ

dᵒ

a Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w n punkcie 6.1.

a i Ciężka choroba nerek. Kwasu paraaminosalicylowego nie powinni przyjmować pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z ciężką choreobⁿą nerek następuje nagromadzenie nieaktywnego metabolitu acetylowego kwasu paraamionoˡsalicylowego.

p Zaburzenie czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego

gᵒ

Ponieważ wydalanie metabolitów kwasu paraaminosalicylowego odbywa się głównie drogą filtracji e kłębuszkowej, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o n nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (patrz punkt 4.3).

aż

Choroba wrzodowa żołądka w

z Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwasu paraaminosalicylowego u pacjentów z chorobą wrzodową żołądbkaᵉ.

y Zaburzenie czynnośczi wątroby

c i Należy zachowanć ostrożność podczas stosowania kwasu paraaminosalicylowego u pacjentów z z zaburzeniem czynności wątroby.

c e l Toksyczność względem wątroby

t k ᴷʷᵃuˢ paraaminosalicylowy może wywołać zapalenie wątroby. Pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia i obejmują wysypkę stanowiącą noaᵈjczęstsze działanie niepożądane, a następnie gorączkę oraz, rzadziej, zaburzenia ze strony układu pokarmowego, takie jak jadłowstręt, nudności lub biegunka. W takim przypadku należy niezwłocznie Pʳ

przerwać leczenie.

Reakcje nadwrażliwości

Pacjenta należy ściśle monitorować w trakcie pierwszych trzech miesięcy leczenia, a w przypadku wystąpienia pierwszych objawów nadwrażliwości, takich jak wysypka, gorączka lub inne objawy wskazujące na nietolerancję, należy niezwłocznie przerwać leczenie.

Patrz punkt 4.2, gdzie zawarto informacje dotyczące dostosowania dawkowania w odczulaniu.

u Niedoczynność tarczycy u pacjentów zakażonych równocześnie wirusem HIV oᵗ tarczycyr

ₘ Kwas paraaminosalicylowy może być związany ze zwiększonym ryzykiem niedoczynności u oᵇ pacjentów zakażonych równocześnie wirusem HIV. U pacjentów zakażonych równocześnie wiruse HIV należy monitorować czynność tarczycy przed rozpoczęciem leczenia i systematycznie podczas dᵒ

leczenia, zwłaszcza gdy kwas paraaminosalicylowy podaje się równocześnie z etionamidem/protionamidem. e i

Pacjentów należy poinformować, że w stolcu mogą znajdować się szkielety granuleek.n z c 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcz sʲⁱ

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

pᵘ

Wyniki badań z opublikowanego piśmiennictwa wskazują, co następuje:

dᵒ

Witamina B12

nᵃ

a Kwas paraaminosalicylowy może zmniejszać wchłanianie witaminy B12, której ubytek skutkuje i powstaniem klinicznie istotnych nieprawidłowości dotyczących erytrocytów. U pacjentów leczonych przez okres dłuższy niż miesiąc należy rozważyć podawaenⁿⁱᵉ witaminy B12.

oˡ

Digoksyna w z Kwas paraaminosalicylowy może obniżać wchłanianie digoksyny w układzie pokarmowym przez pᵒ

hamowanie funkcji wchłaniania komórek jelitowych. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone.

gᵒ

Etionamid

nᵉ

Jednoczesne podawanie kwasu paraażaminosalicylowego i etionamidu może nasilić działania niepożądane kwasu paraaminoswalicylowego, głównie reakcje ze strony przewodu pokarmowego takie jak żółtaczka, zapalenie wątroby, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha lub jadłowstręt. W przypadku nasilenia tych reakᶻcji należy zaprzestać podawania etionamidu.

bᵉ

Difenylohydramina y

z c Ten produkt leczniczy zmniejsza wchłanianie kwasu paraaminosalicylowego w układzie i pokarmowym, tank więc nie należy tych leków podawać jednocześnie.

z Leki przeciewᶜretrowirusowe

l badaniu interakcji między lekami u zdrowych ochotników stosujących formułę zawierającą kwas kᵗ

ᵂ wapnia (PAS-Ca), ekspozycja na tenofowir zmniejszyła się około 3-krotnie w pparzdrayᵘapmadinkousjaeldicnyolcozwesynego podawania z wielokrotnymi dawkami 4000 mg PAS-Ca, w porównaniu z pootdyacwzaącneiem samego tenofowiru. Mechanizm tej interakcji jest nieznany. Nie są dostępne żadne dane r do interakcji klinicznych, które pozwoliłyby określić znaczenie tej interakcji dla obecnej

P

formuły PAS, ale należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności tenofowiru przy podawaniu jednoczesnym z kwasem paraaminosalicylowym.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kwasu paraaminosalicylowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). u t o Produkt leczniczy GRANUPAS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w r wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji.

oᵇ

Zgłoszenia z piśmiennictwa dotyczące stosowania kwasu paraaminosalicylowego u kobiet w ciąży dᵒ

zawsze zawierają informacje dotyczące jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych. Ze względu na brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowaniae kwasu i paraaminosalicylowego u ludzi, kwas paraaminosalicylowy należy podawać kobietom w ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. eⁿ z c Karmienie piersią z uˢ Kwas paraaminosalicylowy przenika do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu kwasu paraaminosalicylowego na noworodki/niemowlęta.

oᵖ

d Produkt leczniczy GRANUPAS nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

nᵃ

Płodność

a i Nie ma dostępnych dowodów na wpływ kwasu paraaminosalicylowego na płodność.

eⁿ

z Kwas paraaminosalicylowy wywiera znikomy wpływ zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

pᵒ

gᵒ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwna ᵉ

aż

Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły układu pokarmowego. Skórne reakcje nadwrażliwości w oraz działania niepożądane ze strony układu nerwowego również były częste.

złań

Tabelaryczne zestawienie dzia niepożądanych

bᵉ

Wszystkie działania niyepożądane zestawiono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz z częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), c często (≥1/100 doi <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo ngrupy

rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

z W obrębie kacżdej o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienionee od najcięższych do najlżejszych.

l t

Klasyfikacja układów i uᵏ narządów	Częstość	Działanie niepożądane
oᵈ aburzenia krwi i układuZ chłonnego Pʳ	Bardzo rzadko	Małopłytkowość, plamica, leukopenia, niedokrwistość, methemoglobinemia, agranulocytoza
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Rzadko	Niedoczynność tarczycy*
	Bardzo rzadko	Hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo rzadko	Ból ścięgien, ból głowy, zaburzenia widzenia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy
	Często	Zawroty głowy, zespół przedsionkowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, wymioty, nudności, wzdęcia, biegunka, luźne stolce
	Niezbyt często	Jadłowstręt
	Rzadko	Zespół złego wchłaniania*, choroba wrzodowa żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, żółtaczka, metaliczny smak w ustach oᵗ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieznana	Zapalenie wątroby bʳ o
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Skórne reakcje nadwrażliwości, wysypka skórna
	Rzadko	Pokrzywka dᵒ
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo rzadko	Krystaluria (obecność kryształóe w moczu)w i n
Badania diagnostyczne	Bardzo rzadko	Obniżony poziom protrombiny, rozpad komórek e wątroby. Podwyższone stężenie fosfatazyz alkalicznej i aminotransfcʳᵃᶻ we krwi, spadeke z ᵐᵃˢs ciałaʸ

u

*patrz Opis wybranych działań niepożądanych poniżej pᵘ

dᵒ

Opis wybranych działań niepożądanych

nᵃ

Niedoczynność tarczycy

a i Niedoczynność tarczycy u pacjentów zakażonych równocześnie wirusem HIV jest zjawiskiem bardzo n częstym, występującym u ≥1/10 pacjentów, zwłaszcza gdey kwas paraaminosalicylowy podaje się równocześnie z etionamidem/protionamidem.

oˡ

w Zespół złego wchłaniania

oᶻ

U pacjentów przyjmujących kwas paraaminosapliecsyplóołwy może wystąpić zespół złego wchłaniania, jednak nie jest on zazwyczaj pełnoobjawowoy. Z pełnoobjawowy obejmuje biegunkę tłuszczową, nieprawidłowy obraz jelita cienkiego w bgadaniach rentgenowskich, zanik kosmków, obniżone stężenie cholesterolu, zmniejszone wchłanianie D-ksylozy i żelaza. Wchłanianie triglicerydów zawsze nᵉ

pozostaje w normie.

ż

Dzieci i młodzież wᵃ

z Przewiduje się, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. bᵉ

y Zgłaszanie podejrzewzanych działań niepożądanych

c i Po dopuszczeniun produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanychz. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania c produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać e wszelkie plodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania w załączniku V.

kᵗ

wymuienionego

oᵈₑ

Ni zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania u ludzi. W przypadku przedawkowania, zaleca się Pʳ

obserwację pacjenta pod względem występowania jakichlolwiek objawów działań niepożądanych oraz natychmiastowe wprowadzanie leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwprątkowe, leki stosowane w leczeniu gruźlicy, kod ATC: J04AA01 u t o Mechanizm działania r oᵇ Kwas aminosalicylowy wykazuje działanie bakteriostatyczne względem Mycobacterium tuberculosis. Hamuje on powstawanie bakteryjnej oporności na streptomycynę i izoniazyd.

dᵒ Mechanizm działania kwasu paraaminosalicylowego przypomina mechanizm działania sulfonamidów i polega na konkurencji z kwasem paraaminobenzoesowym (PABA) o przyłączenie synteazₖy, że i dihydropteronianu (DHP), enzymu kluczowego w biosyntezie folianów. Wydaje się jnedna kwas paraaminosalicylowy jest słabym inhibitorem DHP in vitro, zatem możliwe, że ma e on inny cel.

z c 5.2 Właściwości farmakokinetyczne z s Wchłanianie

pᵘ

GRANUPAS jest preparatem dojelitowym, co oznacza, że odporna na działanie kwasu powłoka dᵒ

granulek chroni je przed rozkładem w żołądku, w związku z czym zapobiega powstawaniu metaaminofenolu (znanej hepatotoksyny). Drobny granulat opracowano w celu uniknięcia ograniczeń nᵃ

podczas opróżniania żołądka, dotyczących dużych cząstek. W środowisku obojętnym, jakie występuje a w jelicie cienkim lub w pokarmie o odczynie obojętnym, odporna na działanie kwasu powłoka i rozpuszcza się w ciągu jednej minuty. n e, aby kwaśnym

Podczas podawania granulatu należy zachować ostrożonoˡść ochronić odporną na działanie kwasu powłokę poprzez podawanie dawki granulat puo wwłokiwojelitpoowżeyjw, wiecnhiuła. nianie z ₑₖ

Ponieważ granulki są chronione za pomocą d rozpoczyna się dopiero pᵒ

po opuszczeniu żołądka. Miękkie szkielety granul nie rozpuszczają się i mogą być obecne w stolcu.

o g W badaniu farmakokinetyki pojedynczej dawki (4 gramy) u zdrowych dorosłych ochotników (N=11) e czas początkowy do osiągnięcia stężenia kwasu paraaminosalicylowego w surowicy 2 µg/ml wynosił n 2 godziny, wahając się od 45 minut ż do 24 godzin. Mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosiła 6 godzina, a poszczególne wartości wahały się od 1,5 godziny do 24 godzin. Średnie stężenie maksymalne wwynosiło 20 µg/ml, wahając się od 9 µg/ml do 35 µg/ml: stężenie wynoszące 2 µg/ml utrzymywało się średnio przez 8 godzin, wahając się od 5 do 9,5 godz., a stężenie z wynoszące 1 µg/ml utrzymywało się średnio przez 8,8 godz., wahając się od 6 do 11,5 godz.

bᵉ

Dystrybucja y

z c Kpłwuca,s n pearreaka,m wiąntorosabilyicylowy podlega dystrybucji do różnych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do nrzyobrlaiżze pnłiyunu otrzewnowego. Stężenia w płynie opłucnowym oraz w płynie z maziowym są w p równe stężeniu w osoczu. Nie przenika przez barierę krew–mózg, o ile u pacjenta niee wᶜystępuje zapalenie opon, w przebiegu którego stężenie kwasu paraaminosalicylowego w l płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi od około 10 do 50% stężenia w osoczu. Nie wiadomo, czy t przenika przez łożysko. Niewielkie ilości przenikają do mleka i żółci.

Wiązuaᵏnie z białkami osocza wynosi od około 50 do 60%, farmakokinetyczna dystrybucja ma okres półtrwania 0,94 godziny, a objętość dystrybucji 1,001 l/kg.

oeᵈtabolizm

PʳM

W wątrobie kwas paraaminosalicylowy jest acetylowany i przekształcany w nieaktywny metabolit, kwas N-acetylo-paraaminosalicylowy, który nie wykazuje działania bakteriostatycznego. Okres półtrwania tego związku w osoczu wynosi około 1 godziny, a stężenie nie ulega znacznym zmianom u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Stężenie metabolitu może być zwiększone u osób z niewydolnością nerek.

Główne metabolity PAS powstają przez sprzęganie z glicyną – do kwasu p-aminosalicylurowego (PASU) (do 25% dawki), oraz z resztą acetylową – do kwasu N-acetylo-paraaminosalicylowego (Ac-u PAS) (do 70% dawki). Łącznie stanowią one ponad 90% wszystkich metabolitów kwasu oᵗ paraaminosalicylowego wykrywanych w moczu.

ʳ oᵇ Eliminacja

dᵒ W badaniu z użyciem pojedynczej dawki leku okres półtrwania w osoczu kwasu e paraaminosalicylowego podanego w postaci produktu leczniczego GRANUPAS wynosił

1,62 ± 0,85 h. ⁱ

Wydalanie kwasu paraaminosalicylowego i jego metabolitów odbywa się w drodzee fiⁿltracji z kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Łączna ilość wydalonego kwasu c paraaminosalicylowego po 24 godzinach wynosi 84% dawki doustnej wynoszązcej 4 g, w tym 21% w postaci kwasu paraaminosalicylowego i 63% w postaci acetylowanej. Proces acetylacji nie jest uˢ

uwarunkowany genetycznie, jak w przypadku izoniazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badnaᵃń farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wykazały szczególnego a zagrożenia dla człowieka.

ⁱ

eⁿ

Dane uzyskane w badaniach dotyczących rozwoju zarodlkowego i płodowego u szczurów, podczas których zwierzętom podawano aminosalicylan sodu (od 3,85 do 385 mg/kg) są ograniczone. Wady wᵒ

rozwojowe kości obserwowano tylko po podaniu dawki wynoszącej 77 mg/kg, natomiast po podaniu pozostałych dawek zaobserwowano przyrost masyᶻ ciała płodów. Zaobserwowano również inne wady rozwojowe, jednak nie poznano ich prawdziwepgᵒo charakteru. Brak zależności odpowiedzi od dawki wskazuje, że wyniki te nie mają znaczenia klinicznego, należy jednak zauważyć, że zaobserwowano je o po podaniu dawek niższych niż proponowane klinicznie. Aminosalicylan sodu nie wpływał na rozwój zarodka i płodu u królików, jednak badanᵍe dawki były niższe od proponowanych klinicznie.

nᵉ

ż Sól sodowa kwasu aminosalicylowego nie wykazywała również działania mutagennego w teście

Amesa z użyciem szczepu TA 100. W hodowlach in vitro ludzkich limfocytów nie obserwowano wᵃ

działań klastogennych obejmujących pęknięcia achromatynowe, chromatydowe oraz izochromatynowe ani translokacji chromatydowych po podaniu dawek wynoszących 153 µg/ml lub

ᶻ 600 µg/ml, jednak po podaniu dawek wynoszących 1500 µg/ml oraz 3000 µg/ml wystąpił zależny od bᵉ

dawki wzrost liczby aberracji chromatydowych. Badano genotoksyczność kwasu y paraaminosalicylowego in vivo (test mikrojądrowy). Wyniki wskazują, że kwas paraaminosalicylowy z nie powoduje działcań klastogennych u myszy, którym podawano dawki nietoksyczne (badanie po 24 godzinach od podania 2 dobowych dawek od 312,5 do 1250 mg/kg).

nⁱ

z c e

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

t k Wykaz substancji pomocniczych

u 6.1

Krzemionka koloidalna

oᵈ

Dibutylu sebacynian

PʳMetakrylowego kwasu — etylu akrylanu kopolimeru (1:1) dyspersja 30%

Hypromeloza

Celuloza mikrokrystaliczna

Talk

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

u 2 lata oᵗ

ʳ Saszetki można przechowywać w temperaturze poniżej 25°C do 24 godzin po pierwszym otwarci oᵇu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

z c 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania z s Saszetki z papieru / polietylenu o niskiej gęstości / folii aluminiowej / podłoża / polietylenu o niskiej pᵘ

gęstości.

dᵒ

Wielkość opakowania: 30 saszetek. Do opakowania dołączono kalibrowaną łyżkę miarową.

nᵃ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

nⁱ

e Nie używać saszetek, jeśli są spęczniałe lub jeśli granulat stracił swój jasnobrązowy kolor i przybrał barwę ciemnobrązową lub fioletową. oˡ

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczwego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

ᶻ pᵒ

7. Podmiot odpowiedzialny

eᵍ

n Eurocept International BV

Trapgans 5 aż

1244 RL Ankeveen w

Holandia

z

bᵉ

8. Numer pozwolenia

nⁱ

z c

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

ᴵ

kᵗ

ᴰᵃᵗᵃu wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 kwietnia 2014

ᴰᵃᵗᵃ ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 grudnia 2018 oᵈ

Pʳ