Harvoni

Harvoni 90 mg/400 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg ledipaswiru i 400 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 157 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 47 mikrogramów żółcieni pomarańczowej FCF.

Harvoni 45 mg/200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 78 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Harvoni 90 mg/400 mg tabletki powlekane

Pomarańczowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach około 19 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7985” na drugiej stronie.

Harvoni 45 mg/200 mg tabletki powlekane

Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „HRV” na drugiej stronie.

Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Harvoni u dorosłych to 90 mg/400 mg raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

Produkt Harvoni w postaci granulatu jest wskazany do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, którzy mają trudności z połykaniem tabletek powlekanych. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni 33,75 mg/150 mg lub 45 mg/200 mg granulat.

Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

Populacja pacjentów (w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV)	Leczenie i czas trwania
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
Pacjenci bez marskości wątroby	Harvoni przez 12 tygodni. - Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lub Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie. - Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrz punkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby	Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1). - Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentów z marskością wątroby) można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością prąteszcy,eniezaaeżnie od statusuwz rob z pienil	Harvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1). - Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenie	Harvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. b Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3.

Tabela 2: Dawkowanie produktu Harvoni tabletki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

Masa ciała w kg	Dawkowanie produktu Harvoni tabletki	Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥ 35	jedna tabletka 90 mg/400 mg raz na dobę lub dwie tabletki 45 mg/200 mg raz na dobę	90 mg/400 mg/dobę
od 17 do < 35	jedna tabletka 45 mg/200 mg raz na dobę	45 mg/200 mg/dobę

• Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z pWZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się przyjmowania tabletek przez pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni 33,75 mg/150 mg lub 45 mg/200 mg granulat.

Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

Pacjent
Marskość wątroby stopnia B wg skali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniem Marskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu

Dawka rybawiryny* 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg

Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

• Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu.

Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny.

U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem:

Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.

Masa ciała w kg Dawka rybawiryny* < 47 15 mg/kg mc./dobę 47-49 600 mg/dobę 50-65 800 mg/dobę 66-74 1000 mg/dobę ≥ 75 1200 mg/dobę

• Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach.

Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkę rybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę).

Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne.

Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1).

Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości z pokarmem lub bez pokarmu. Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z silnymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).

Produktu Harvoni nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir.

Swoista dla genotypu aktywność

Informacje na temat zalecanych schematów leczenia dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2. Informacje na temat swoistej dla genotypu aktywności wirusologicznej i klinicznej, patrz punkt 5.1.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tygodniowe leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów zakażonych genotypem 3 stosowanie produktu Harvoni (zawsze w skojarzeniu z rybawiryną) należy rozważać jedynie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka progresji klinicznej choroby oraz u których nie można zastosować alternatywnych sposobów leczenia.

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Harvoni u dorosłych z zakażeniem HCV genotypu 2 i 6 są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Ciężka bradykardia i blok serca

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Harvoni wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Harvoni.

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)

W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Leczenie pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki działające bezpośrednio na HCV

U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir (patrz punkt 5.1). Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A. Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na produktach leczniczych z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne.

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (ang. Creatinine Clearence, CrCl) <50 ml/min (patrz punkt 5.2).

Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby

Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i genotypu 6 ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujących na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Harvoni należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV

Wykazano, że produkt Harvoni zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Harvoni z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Harvoni równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG CoA

Równoczesne podawanie produktu Harvoni z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji.

Substancje pomocnicze

Produkt Harvoni zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Ponieważ produkt Harvoni zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem Harvoni.

Potencjalny wpływ produktu Harvoni na inne produkty lecznicze

Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów.

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Harvoni

Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest.

Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i tym samym ich stosowanie razem z produktem Harvoni jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina), mogą zmniejszać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Harvoni (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt Harvoni można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1.

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Harvoni, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie

Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny).

Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

Tabela 6 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów [ang. Geometric Least-Squares Mean, GLSM] był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru lub ledipaswiru i sofosbuwiru jako pojedynczych substancji lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 6: Interakcje między produktem Harvoni i innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE ILOŚĆ KWASU W ŻOŁĄDKU
		Rozpuszczalność ledipaswiru zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Oczekuje się, że produkty lecznicze zwiększające pH w żołądku będą zmniejszać stężenie ledipaswiru.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Wzrost pH w żołądku)	Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego sok żołądkowy i produktu Harvoni upłynęły 4 godziny.
Antagoniści receptora H2
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d Famotydyna podawana równocześnie z produktem Harvonid Cymetydynae Nizatydynae Ranitydynae	Ledipaswir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuwir ↑ C max 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (Wzrost pH w żołądku)	Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemiennie z produktem Harvoni w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c, d Famotydyna podawana 12 godzin przed produktem Harvoni d	Ledipaswir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuwir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (Wzrost pH w żołądku)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg dawka pojedyncza)c/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)c Omeprazol podawany równocześnie z produktem Harvoni Lanzoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole	Ledipaswir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuwir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Wzrost pH w żołądku)	Dawki inhibitora pompy protonowej porównywalne do omeprazolu 20 mg można podawać równocześnie z produktem Harvoni. Inhibitorów pompy protonowej nie należy przyjmować przed produktem Harvoni.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia aemiodswinu,jestfoseznwiny.il dipaaroru so nibu a ru	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schwodatwmćzwwseąpjącyemcsężkiejuowir wowe jpo em oe a a yitraieni iofosb bjamoż e bradykardii. Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Harvoni (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Nie przeprowadzono bntdaakdoi.yczącychi aerń cj t Oczekiwane: ↑ Digoksyna ↔ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Inhibicja P-gp)	Równoczesne podawanie produktu Harvoni z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i przeprowadzać monitypowku ie wężeniesnergoeutdawnega digoksynyw przorad anróstnocz a t e ap poycz anio z produktem Harvoni.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu	Nie przeprowadzono bntdaakdoi.yczącychi aerń cj t Oczekiwane: ↑↔DLedgparawirabiiats n ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Inhibicja P-gp)	Zaleca się monitorowanie kliniczne, zwracając uwagę na oznaki krwawienia i niedokrwistości, w przypadku równoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu z produktem Harvoni. Przeprowadzanie badań koagulacji krwi pomaga zidentyfikować pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia w wyniku zwiększonego narażenia na eteksylan dabigatranu.
Antagoniści witaminy K	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Harvoni.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina	Nie przeprowadzono bntdaakdoi.yczącychi aerń cj t Oczekiwane: ↓ Ledipaswir Obserwowane: Sofosbuwir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (n.d.) (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z okskarbazepiną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ ledipaswir (dawka pojedyncza 90 mg)d	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: Ryfampicyna ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Obserwowane: Ledipaswir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (dawka pojedyncza 400 mg)d	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: Ryfampicyna ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Obserwowane: Sofosbuwir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (Indukcja P-gp)
Ryfabutyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir Obserwowane: Sofosbuwir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (n.d.) (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Harvoni z ryfapentyną zmniejszy stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam (pojedyncza dawka 2,5 mg)/ ledipaswir (pojedyncza dawka 90 mg) Ledipaswir (90 mg raz na dobę)	Obserwowane: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ hibiCa ,CYP0,A5; 1,04)(InAUcj 0 99 (3 9) Midazolam ↔ C max 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (Indukcja CYP3A) Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Harvoni ani midazolamu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenz/ emtrycytabina/ fuzmarran senufowirudi op oktylo (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Efawirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtrycytabina ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofowir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipaswir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuwir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Emtrycytabina/ rylpiwiryna/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 25 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Emtrycytabina ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Rylpiwiryna ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofowir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipaswir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Sofosbuwir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu.
Abakawir/ lamiwudyna (600 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Abakawir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamiwudyna ↔ C max 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipaswir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuwir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub abakawiru/lamiwudyny.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d	Atazanawir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Ledipaswir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Sofosbuwir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub atazanawiru (wzmocnionego rytonawirem). Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300 mg/ 100 mg raz na dobę) i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Podawane równocześnief	Atazanawir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Rytonawir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtrycytabina ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Tenofowir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipaswir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuwir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)	W przypadku podawania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z atazanawirem/rytonawirem, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4). Stężenia atazanawiru są również zwiększone co prowadzi do ryzyka zwiększonego stężenia bilirubiny i (lub) żółtaczki. Ryzyko to jest jeszcze większe w przypadku stosowania rybawiryny w ramach schematu leczenia HCV.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)d	Darunawir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Ledipaswir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Haovoniilub d.arunawiru (wzmocnionegorytrnaw rem) Tenofowir/emtrycytabina w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, patrz poniżej.
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)	Darunawir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuwir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800 mg/ 100 mg raz na dobę) i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c, d Podawane równocześnief	Darunawir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Rytonawir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtrycytabina ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofowir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipaswir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)	W przypadku podawania z darunawirem/rytonawirem w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, produkt Harvoni zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Lopinawir wzmocniony rytonawirem i emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Lopinawir ↑ Rytonawir ↔ Emtrycytabina ↑ Tenofowir ↑ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007	W przypadku podawania z lopinawirem/rytonawirem w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, oczekuje się, że produkt Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Typranawir wzmocniony rytonawirem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Haovoniizetmprzmnremzywstmocneolnymaswiru,rytrnaw r y) awi iejs ( zężenii edip prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Harvoni. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)d	Raltegrawir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipaswir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub raltegrawiru.
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	Raltegrawir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuwir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ fumaran tenofowiru dizoproksylu (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg raz na dobę)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)c/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)c	Nie przeprowadzono bntdaakdoi.yczącychi aerń cj t Oczekiwane: ↔ Emtrycytabina ↑ Tenofowir Obserwowane: Elwitegrawir ↔ C max 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Kobicystat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipaswir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuwir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)	W przypadku podawania z elwitegrawirem/ teobifowiatu m/zomtoycyluboną/efumasaę,eżm produktk nocyst r edi epr rksyta, i cz kuje rin e Harvoni będzie zwiększał stężenie tenofowiru. Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem Harvoni i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawir lub kobicystat). Jeśli nie ma innych możliwości leczenia, należy zachować ostrożność i często kontrolować czynność nerek podczas skojarzonego stosowania powyższych produktów (patrz punkt 4.4).
Dolutegrawir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Dolutegrawir ↔ Ledipaswir ↔ Sofosbuwir ↔ GS-331007	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Ledipaswir ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Harvoni z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA
Rozuwastatynag	↑ Rozuwastatyna (Inhibicja transporterów leku OATP i BCRP)	Równoczesne podawanie produktu Harvoni z rozuwastatyną może znacząco zwiększyć stężenie rozjuwaptawynza(kilze kwitększonykszeniykAUC),co est so t iąy ne kuzro ne zwięm ryz e iem wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Równoczesne podawanie produktu Harvoni z rozuwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Prawastatynag	↑ Prawastatyna	Równoczesne podawanie produktu Harvoni z prawastatyną może znacząco zwiększyć stężenie prawastatyny, co jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii. U tych pacjentów zaleca się kontrolę kliniczną i biochemiczną, jak również może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).
Inne statyny	Oczekiwane: ↑ Statyny	Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG CoA. Podczas równoczesnego stosowania z produktem Harvoni należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn oraz uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych statyn (patrz punkt 4.4).
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon	Nie przeprowadzono bntdaakdoi.yczącychi aerń cj t Oczekiwane: ↔ Ledipaswir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni lub metadonu.
Metadon (Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg/dobę])/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	R-metadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ CUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ A min 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon ↔ C max 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuwir ↓ C max 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ C max 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynag	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Ledipaswir ↔ Cyklosporyna	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu rHawvoni eunecykposdawynyawPmźnmejnmożreobpoczęciaó rnoczlsb go l o por ani . ó o i e cie zyć wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki cyklosporyny.
Cyklosporyna (600 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h	Cyklosporyna ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuwir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina, b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Harvoni
Takrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Ledipaswir	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu rHawvoni eunegorpoidmwanw.momenj imooepoczęciaó rnoczlsb tak ol ausu ia Późniec e rżz być wymagane dokładne monitorowanie i potencjalne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus (5 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)h	Takrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ ledipaswir (90 mg raz na dobę)d	Norelgestromin ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ C max 1,03 (0,87; 1,23) ↔ CUC 0,99 (0,82; 1,20)A min 1,00 (0,81; 1,23) Etynyloestradiol ↑ C max 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych.
Norgestymat/ etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę)d	Norelgestromin ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ C max 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Etynyloestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

a Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku stosowania badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników. c Podawane w postaci produktu Harvoni. d Brak interakcji farmakokinetycznej w zakresie 70-143%. e Są to leki z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. f Podawanie naprzemienne (z 12-godzinnym odstępem) atazanawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub darunawiru/rytonawiru i emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu i produktu Harvoni wiązało się z podobnymi wynikami. g Badanie to przeprowadzono z zastosowaniem dwóch innych działających bezpośrednio leków przeciwwirusowych. h Równoważność biologiczna/granica równoważności 80-125%.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania produktu Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu Harvoni u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Harvoni w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu Harvoni nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Harvoni na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ledipaswiru lub sofosbuwiru na płodność.

W przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z produktem Harvoni zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).

Produkt Harvoni (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych

Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Harvoni była głównie oparta na danych zbiorczych z badań klinicznych fazy III, bez grupy kontrolnej, z udziałem 1952 pacjentów, którzy otrzymali produkt Harvoni przez 8, 12 lub 24 tygodnie w tym 872 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną.

Odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił odpowiednio 0%, <1% i 1% w przypadku pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir przez 8, 12 i 24 tygodnie oraz odpowiednio <1%, 0% i 2% w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 8, 12 i 24 tygodnie.

W badaniach klinicznych zmęczenie i ból głowy występowały częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo. W przypadku badania ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną najczęstsze działania niepożądane leczenia skojarzonego ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku.

Tabelaryczny wykaz zdarzeń niepożądanych

Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla produktu Harvoni (tabela 7). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) lub bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 7: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Harvoni

Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często ból głowy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka Nieznana obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne: Bardzo często zmęczenie

Dorośli ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby

Profil bezpieczeństwa ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną, podawanych przez 12 lub 24 tygodnie, u dorosłych ze zdekompensowaną chorobą wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby oceniany był w dwóch otwartych badaniach (SOLAR-1 i SOLAR-2). Nie wykryto żadnych nowych działań niepożądanych u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby i (lub) po przeszczepieniu wątroby, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną. Mimo że działania niepożądane, w tym ciężkie działania niepożądane, występowały częściej w tym badaniu w porównaniu z badaniami nie obejmującymi pacjentów ze zdekompensowaną chorobą i (lub) pacjentów po przeszczepieniu wątroby, obserwowane działania niepożądane były oczekiwanymi następstwami klinicznymi zaawansowanej choroby wątroby i (lub) przeszczepienia lub były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną (patrz punkt 5.1 w celu zapoznania się ze szczegółami tego badania).

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl i <8,5 g/dl podczas leczenia występowało odpowiednio u 39% i u 13% pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. U 15% pacjentów przerwano podawanie rybawiryny.

U 7% pacjentów po przeszczepieniu wątroby dokonano zmian w leczeniu immunosupresyjnym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ledipaswir/sofosbuwir podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Bezpieczeństwo stosowania produktu Harvoni oceniano w trakcie 12-tygodniowego badania bez grupy kontrolnej z udziałem 95 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy (Badanie 1116), w którym udział wzięło 226 pacjentów, którzy byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 lub 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych ledipaswiru/sofosbuwiru u dorosłych (patrz tabela 7).

Opis wybranych działań niepożądanych

Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Harvoni stosowano z amiodaronem i (lub) innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg dwa razy na dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane.

Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Harvoni. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Harvoni polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP51

Mechanizm działania

Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania.

Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA, ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości EC50 ledipaswiru i sofosbuwiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B z izolatów klinicznych przedstawiono w tabeli 8. Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV, ale zmniejszała aktywność ledipaswiru przeciw HCV 12-krotnie wobec replikonów HCV genotypu 1a.

Tabela 8: Aktywność ledipaswiru i sofosbuwiru przeciw replikonom chimerycznym

Genotypy replikonów	Aktywność ledipaswiru (EC50, nM)		Aktywność sofosbuwiru (EC50, nM)
	Replikony stabilne	Replikony przejściowe NS5A Mediana (zakres)a	Replikony stabilne	Replikony przejściowe NS5B Mediana (zakres)a
Genotyp 1a	0,031	0,018 (0,009-0,085)	40	62 (29-128)
Genotyp 1b	0,004	0,006 (0,004-0,007)	110	102 (45-170)
Genotyp 2a	21-249	-	50	29 (14-81)
Genotyp 2b	16-530b	-	15b	-
Genotyp 3a	168	-	50	81 (24-181)
Genotyp 4a	0,39	-	40	-
Genotyp 4d	0,60	-	-	-
Genotyp 5a	0,15b	-	15b	-
Genotyp 6a	1,1b	-	14b	-
Genotyp 6e	264b	-	-	-

a Replikony przejściowe z NS5A lub NS5B izolatów pacjenta. b Do badania ledipaswiru zastosowano replikony chimeryczne z genami NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e, natomiast do badania sofosbuwiru użyto replikonów chimerycznych z genami NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a.

Oporność

W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na ledipaswir były wybrane z hodowli komórkowej dla genotypu 1a i 1b. Zmniejszona wrażliwość na ledipaswir była powiązana z głównym podstawieniem Y93H w NS5A w genotypie 1a i 1b. Dodatkowo podstawienie Q30E rozwinęło się w replikonach genotypu 1a. Mutageneza ukierunkowana RAV NS5A wykazała, że podstawienia, które warunkowały >100- i ≤1000-krotność zmiany wrażliwości na ledipaswir, to Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T w genotypie 1a oraz P58D i Y93S w genotypie 1b; natomiast podstawienia warunkujące >1000-krotność zmiany to M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H w genotypie 1b.

Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.

W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 1 W zbiorczej analizie pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml. Dane dla NS5A i NS5B po punkcie początkowym z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) były dostępne odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów.

Warianty NS5A związane z opornością (ang. Resistance-Associated Variants, RAV) obserwowano w izolatach po punkcie początkowym u 29/37 pacjentów (22/29 genotyp 1a i 7/8 genotyp 1b) nieuzyskujących trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. Sustained Virologic Response, SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 22/29 (76%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszymi wariantami były Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b, którzy zakwalifikowali się do badania oporności, 7/8 (88%) pacjentów miało jeden lub kilka RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów nie wykryto RAV NS5A w momencie niepowodzenia. Najczęstszym wariantem było Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których nie występowały RAV NS5A w momencie niepowodzenia, 7 pacjentów otrzymywało leczenie przez 8 tygodni (n = 3 ledipaswirem/sofosbuwirem; n = 4 ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną), a 1 pacjent otrzymywał ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni. W analizach fenotypowych izolaty po punkcie początkowym od pacjentów, u których znajdowały się RAV NS5A w momencie niepowodzenia, wykazały 20- do co najmniej 243-krotnie (największa przetestowana dawka) zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir. Mutageneza ukierunkowana podstawienia Y93H w genotypie 1a i 1b, jak również podstawienia Q30R i L31M w genotypie 1a warunkowała wysokie poziomy zmniejszonej wrażliwości na ledipaswir (krotność zmiany EC50 w zakresie od 544- do 1677-krotnie).

Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby lub pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby przed lub po przeszczepieniu (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nawrót choroby był związany z wykryciem jednej lub więcej z następujących mutacji RAV NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 pacjentów z genotypem 1a oraz L31M, Y93H/N u 6/6 pacjentów z genotypem 1b.

W momencie nawrotu choroby podstawienie E237G w NS5B wykryto u 3 pacjentów (1 z genotypem 1b i 2 z genotypem 1a) w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) oraz u 3 pacjentów z zakażeniem genotypem 1a w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2. Przy podstawieniu E237G wykazano 1,3-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuwir w teście replikacji genotypu 1a. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane.

W żadnym izolacie z niepowodzenia wirusologicznego z badań III fazy nie wykryto związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B. Jednak podstawienie NS5B S282T w połączeniu z podstawieniami L31M, Y93H i Q30L w NS5A wykryto u jednego pacjenta w momencie niepowodzenia po 8 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z badania II fazy (LONESTAR). Pacjent ten był następnie ponownie leczony ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie i uzyskał SVR po ponownym leczeniu.

W badaniu SIRIUS (patrz niżej „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) u 5 pacjentów z zakażeniem genotypu 1 nastąpił nawrót choroby po leczeniu ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny. U 5/5 pacjentów podczas nawrotu choroby stwierdzono RAV NS5A (dla genotypu 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; dla genotypu 1b: Y93H [n = 3]).

W badaniach klinicznych – Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 RAV NS5A: W badaniu klinicznym żaden z pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 nie miał nawrotu choroby i w związku z tym brak jest danych dotyczących RAV NS5A w momencie niepowodzenia.

U pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem wirusologicznym zwykle nie wykrywano rozwoju RAV NS5A (w tym wzbogacenia RAV obecnych na początku) w momencie niepowodzenia (n = 17).

W przypadku zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6 poddano ocenie tylko niewielką liczbę pacjentów (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem). Podstawienie Y93C w NS5A wystąpiło w HCV u 1 pacjenta (genotyp 4), natomiast RAV NS5A obecne na początku obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów. W badaniu SOLAR-2, w momencie nawrotu choroby u jednego pacjenta z genotypem 4d doszło do podstawienia E237G w NS5B. Kliniczne znaczenie tego podstawienia jest aktualnie nieznane.

RAV NS5B: Podstawienie S282T w NS5B wystąpiło u 1 z 17 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 z niepowodzeniem oraz odpowiednio u 1 z 3, 1 z 1 i 1 z 1 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, 5 i 6 z niepowodzeniem.

Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia

Dorośli – Genotyp 1 Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku między istniejącymi początkowymi RAV NS5A i wynikiem leczenia. W zbiorczej analizie badań III fazy 16% pacjentów miało początkowe RAV NS5A, zidentyfikowane metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania, niezależnie od podtypu. Początkowe RAV NS5A występowało dużo częściej u pacjentów, którzy mieli nawrót choroby w trakcie badań III fazy (patrz „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”).

Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (bez rybawiryny) wśród uprzednio leczonych pacjentów (grupa 1 badania ION-2) 4/4 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi ≤ 100-krotną zmianę wrażliwości na ledipaswir osiągnęło SVR. W tej samej grupie leczenia, wśród pacjentów z początkowym RAV NS5A warunkującym >100-krotną zmianę, nawrót choroby wystąpił u 4/13 (31%) pacjentów w porównaniu z 3/95 (3%) pacjentów bez początkowych RAV lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę.

Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną wśród uprzednio leczonych pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby (SIRIUS, n = 77), u 8/8 pacjentów z początkowymi RAV NS5A warunkującymi >100-krotnie zmniejszoną wrażliwość na ledipaswir osiągnęło SVR12.

Wśród pacjentów po przeszczepieniu ze skompensowaną chorobą wątroby (badania SOLAR-1 i SOLAR-2) nie doszło do żadnego przypadku nawrotu choroby u pacjentów z początkowymi mutacjami RAV NS5A (n = 23) po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną chorobą wątroby (przed lub po przeszczepieniu) u 4/16 (25%) pacjentów z mutacjami RAV NS5A warunkującymi >100-krotny wzrost oporności doszło do nawrotu choroby po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu do 7/120 (6%) pacjentów bez początkowych RAV NS5A lub z RAV warunkującymi ≤100-krotną zmianę.

Grupa RAV NS5A, która warunkowała >100-krotne przesunięcie i była obserwowana u pacjentów, stanowiła następujące podstawienia w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H). Odsetek tego typu początkowych RAV NS5A obserwowany dla głębokiego sekwencjonowania wahał się od bardzo małego (wartość graniczna testu = 1%) do dużego (większa część populacji plazmy).

Związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T nie wykryto w sekwencji początkowej NS5B u żadnego z pacjentów w badaniach III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego sekwencjonowania. SVR uzyskano u wszystkich 24 pacjentów (n = 20 z L159F+C316N; n = 1 z L159F; n = 3 z N142T), którzy mieli początkowe warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydów NS5B.

Dorośli – Genotyp 2, 3, 4, 5 i 6 Ze względu na ograniczoną liczebność badanej populacji nie oceniono w pełni wpływu początkowych RAV NS5A na wynik leczenia u pacjentów z pWZW C genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach w zależności od występowania lub niewystępowania początkowych RAV NS5A.

Dzieci i młodzież

Obecność RAV NS5A i (lub) NS5B przed leczeniem nie miała wpływu na wynik leczenia, gdyż wszyscy pacjenci z RAV przed leczeniem osiągnęli SVR12 i SVR24. U jednego 8-letniego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a, który nie osiągnął SVR12, nie występowały RAV nukleozydowego inhibitora NS5A lub NS5B na wizycie początkowej i pojawił się RAV NS5A Y93H przy nawrocie.

Oporność krzyżowa

Ledipaswir był całkowicie aktywny wobec związanego z opornością na sofosbuwir podstawienia S282T w NS5B, podczas gdy wszystkie związane z opornością na ledipaswir podstawienia w NS5A były całkowicie wrażliwe na sofosbuwir. Sofosbuwir i ledipaswir były całkowicie aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B i inhibitory proteazy NS3. Podstawienia NS5A wiążące się z opornością na ledipaswir mogą zmniejszać aktywność przeciwwirusową innych inhibitorów NS5A.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność ledipaswiru [LDV]/sofosbuwiru [SOF] oceniano w trzech otwartych badaniach III fazy z danymi dostępnymi dla łącznie 1950 pacjentów z pWZW C genotypu 1. Trzy badania III fazy obejmowały jedno badanie przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby (ION-3); jedno badanie z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby (ION-1) i jedno badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby i bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV, (ION-2). Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby. Wszystkie trzy badania III fazy oceniały skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny.

Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach. Miana RNA HCV w surowicy były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Dolna granica oznaczalności (ang. Lower Limit Of Quantification, LLOQ) testu wynosiła 25 j.m./ml. SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po przerwaniu leczenia.

Dorośli uprzednio nieleczeni bez marskości wątroby – badanie ION-3 (badanie 0108) – Genotyp 1 ION-3 było badaniem oceniającym 8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny i 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem uprzednio nieleczonych pacjentów bez marskości wątroby z pWZW C genotypu 1. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup terapeutycznych i stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b).

Tabela 9: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-3

Charakterystyka pacjenta		LDV/SOF 8 tygodni (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 tygodni (n = 216)	LDV/SOF 12 tygodni (n = 216)	SUMA (n = 647)
Wiek (w latach): mediana (zakres)		53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Płeć męska		60% (130)	54% (117)	59% (128)	58% (375)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska		21% (45)	17% (36)	19% (42)	19% (123)
Biała		76% (164)	81% (176)	77% (167)	78% (507)
Genotyp 1a		80% (171)	80% (172)	80% (172)	80% (515)a
Genotyp IL28CC		26% (56)	28% (60)	26% (56)	27% (172)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
	F0-F1	33% (72)	38% (81)	33% (72)	35% (225)
	F2	30% (65)	28% (61)	30% (65)	30% (191)
	F3-F4	36% (77)	33% (71)	37% (79)	35% (227)
	Niemożliwe do oceny	< 1% (1)	1% (3)	0% (0)	< 1% (4)

a U jednego pacjenta w grupie 8-tygodniowego leczenia LDV/SOF nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4. Tabela 10: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-3

		LDV/SOF 8 tygodni (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 tygodni (n = 216)	LDV/SOF 12 tygodni (n = 216)
SVR		94% (202/215)	93% (201/216)	96% (208/216)
Wynik u pacjentów bez SVR
	Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/215	0/216	0/216
	Nawróta	5% (11/215)	4% (9/214)	1% (3/216)
	Innyb	< 1% (2/215)	3% (6/216)	2% (5/216)
Genotyp
	Genotyp 1a	93% (159/171)	92% (159/172)	96% (165/172)
	Genotyp 1b	98% (42/43)	95% (42/44)	98% (43/44)

a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

8-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny nie było podrzędne względem 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną (różnica w leczeniu 0,9%; 95% przedział ufności: -3,9% do 5,7%) i 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem (różnica w leczeniu -2,3%; 97,5% przedział ufności: -7,2% do 3,6%). Wśród pacjentów z początkowym mianem RNA HCV <6 milionów j.m./ml, SVR wynosiło 97% (119/123) w przypadku 8-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i 96% (126/131) dla 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem.

Tabela 11: Odsetki nawrotów w oparciu o charakterystykę początkową w badaniu ION-3, populacja niepowodzenia wirusologicznego*

	LDV/SOF	LDV/SOF+RBV	LDV/SOF
	8 tygodni	8 tygodni	12 tygodni
	(n = 213)	(n = 210)	(n = 211)
Płeć
Męska	8% (10/129)	7% (8/114)	2% (3/127)
Żeńska	1% (1/84)	1% (1/96)	0% (0/84)
Genotyp IL28
CC	4% (2/56)	0% (0/57)	0% (0/54)
Inne niż CC	6% (9/157)	6% (9/153)	2% (3/157)
Początkowe miano RNA HCVa
RNA HCV <6 milionów j.m./ml	2% (2/121)	2% (3/136)	2% (2/128)
RNA HCV ≥6 milionów j.m./ml	10% (9/92)	8% (6/74)	1% (1/83)

• Nie obejmuje pacjentów niedostępnych do dalszych obserwacji lub którzy wycofali zgodę na udział w badaniu. a Wartości RNA HCV oznaczono z użyciem testu Roche TaqMan; miano RNA HCV pacjenta może różnić się z wizyty na wizytę.

Dorośli uprzednio nieleczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-1 (badanie 0102) – Genotyp 1 ION-1 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny u 865 uprzednio nieleczonych pacjentów z pWZW C genotypu 1, w tym pacjentów z marskością wątroby (przydzielanych losowo w stosunku 1:1:1:1). Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby i genotypu HCV (1a wobec 1b).

Tabela 12: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-1

Charakterystyka pacjenta	LDV/SOF 12 tygodni (n = 214)	LDV/SOF+ RBV 12 tygodni (n = 217)	LDV/SOF 24 tygodni e (n = 217)	LDV/SOF+ RBV 24 tygodnie (n = 217)	SUMA (n = 865)
Wiek (w latach): mediana (zakres)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Płeć męska	59% (127)	59% (128)	64% (139)	55% (119)	59% (513)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska	11% (24)	12% (26)	15% (32)	12% (26)	12% (108)
Biała	87% (187)	87% (188)	82% (177)	84% (183)	85% (735)
Genotyp 1aa	68% (145)	68% (148)	67% (146)	66% (143)	67% (582)
Genotyp IL28CC	26% (55)	35% (76)	24% (52)	34% (73)	30% (256)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
F0-F1	27% (57)	26% (56)	29% (62)	30% (66)	28% (241)
F2	26% (56)	25% (55)	22% (47)	28% (60)	25% (218)
F3-F4	47% (100)	48% (104)	49% (107)	42% (91)	46% (402)
Niemożliwe do oceny	< 1% (1)	1% (2)	< 1% (1)	0% (0)	< 1% (4)

a U dwóch pacjentów w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF, u jednego pacjenta w grupie 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz u dwóch pacjentów w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV nie potwierdzono podtypu genotypu 1. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-1

		LDV/SOF 12 tygodni (n = 214)	LDV/SOF + RBV 12 tygodni (n = 217)	LDV/SOF 24 tygodnie (n = 217)	LDV/SOF + RBV 24 tygodnie (n = 217)
SVR		99% (210/213)	97% (211/217)	98% (213/217)	99% (215/217)
Wynik u pacjentów bez SVR
	Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/213a	0/217	<1% (1/217)	0/216
	Nawrótb	<1% (1/212)	0/217	<1% (1/215)	0/216
	Innyc	<1% (2/213)	3% (6/217)	<1% (2/217)	<1% (2/217)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
	Genotyp 1a	98% (142/145)	97% (143/148)	99% (144/146)	99% (141/143)
	Genotyp 1b	100% (67/67)	99% (67/68)	97% (67/69)	100% (72/72)
Marskość wątrobyd
	Nie	99% (176/177)	97% (177/183)	98% (181/184)	99% (178/180)
	Tak	94% (32/34)	100% (33/33)	97% (32/33)	100% (36/36)

a Jeden pacjent został wykluczony z grupy 12-tygodniowego leczenia LDV/SOF oraz jeden pacjent został wykluczony z grupy 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF+RBV, ponieważ obaj pacjenci byli zakażeni pWZW C genotypu 4. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). d Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy.

Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bez marskości wątroby – badanie ION-2 (badanie 0109) – Genotyp 1 ION-2 było randomizowanym, otwartym badaniem oceniającym 12- i 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem i z rybawiryną lub bez rybawiryny (przydzielanie losowe w stosunku 1:1:1:1) u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem opartym na interferonie, w tym schematami zawierającymi inhibitor proteazy HCV. Randomizacja była stratyfikowana według występowania lub niewystępowania marskości wątroby, genotypu HCV (1a wobec 1b) i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV (nawrót/przełom wobec braku reakcji).

Tabela 14: Charakterystyka demograficzna i początkowa w badaniu ION-2

Charakterystyka pacjenta		LDV/SOF 12 tygodni (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 12 tygodni (n = 111)	LDV/SOF 24 tygodnie (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 24 tygodnie (n = 111)	SUMA (n = 440)
Wiek (w latach): mediana (zakres)		56 (24-67)	57 (27-75)	56 (25-68)	55 (28-70)	56 (24-75)
Płeć męska		68% (74)	64% (71)	68% (74)	61% (68)	65% (287)
Rasa: Czarna/ afro-amerykańska		22% (24)	14% (16)	16% (17)	18% (20)	18% (77)
Biała		77% (84)	85% (94)	83% (91)	80% (89)	81% (358)
Genotyp 1a		79% (86)	79% (88)	78% (85)	79% (88)	79% (347)
Uprzednie leczenie HCV
	PEG-IFN + RBV	39% (43)	42% (47)	53% (58)	53% (59)	47% (207)a
	Inhibitor proteazy HCV + PEG-IFN + RBV	61% (66)	58% (64)	46% (50)	46% (51)	53% (231)a
Genotyp IL28CC		9% (10)	10% (11)	14% (16)	16% (18)	13% (55)
Skala Metavir określona na podstawie FibroTestb
	F0-F1	14% (15)	10% (11)	12% (13)	16% (18)	13% (57)
	F2	28% (31)	26% (29)	28% (31)	30% (33)	28% (124)
	F3-F4	58% (63)	64% (71)	58% (63)	54% (60)	58% (257)

Charakterystyka pacjenta		LDV/SOF 12 tygodni (n = 109)	LDV/SOF+ RBV 12 tygodni (n = 111)	LDV/SOF 24 tygodnie (n = 109)
	Niemożliwe do oceny	0% (0)	0% (0)	2% (2)

LDV/SOF+ SUMA RBV 24 tygodnie (n = 440) (n = 111) 0% (0) < 1% (2) a U jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF i jednego pacjenta w grupie 24-tygodniowego leczenia LDV/SOF + RBV nie powiodło się wcześniejsze leczenie w schemacie opartym na niepegylowanym interferonie. b Dostępne wyniki badania FibroTest przeliczono na wyniki w skali Metavir w następujący sposób: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-2

		LDV/SOF 12 tygodni (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 tygodni (n = 111)	LDV/SOF 24 tygodnie (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 tygodnie (n = 111)
SVR		94% (102/109)	96% (107/111)	99% (108/109)	99% (110/111)
Wynik u pacjentów bez SVR
	Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/109	0/111	0/109	< 1% (1/111)
	Nawróta	6% (7/108)	4% (4/111)	0/109	0/110
	Innyb	0/109	0/111	< 1% (1/109)	0/111
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
Genotyp
	Genotyp 1a	95% (82/86)	95% (84/88)	99% (84/85)	99% (87/88)
	Genotyp 1b	87% (20/23)	100% (23/23)	100% (24/24)	100% (23/23)
Marskość wątroby
	Nie	95% (83/87)	100% (88/88)c	99% (85/86)c	99% (88/89)
	Takd	86% (19/22)	82% (18/22)	100% (22/22)	100% (22/22)
Uprzednie leczenie HCV
	PEG-IFN + RBV	93% (40/43)	96% (45/47)	100% (58/58)	98% (58/59)
	Inhibitor proteazy HCV + PEG-IFN + RBV	94% (62/66)	97% (62/64)	98% (49/50)	100% (51/51)

a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji). c Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. d Wynik w skali Metavir = 4 lub wynik Ishak ≥5 w oparciu o biopsję wątroby lub wynik badania FibroTest >0,75 i (APRI) >2.

Tabela 16 przedstawia odsetki nawrotów w 12-tygodniowych schematach leczenia (z rybawiryną lub bez rybawiryny) dla wybranych podgrup (patrz również poprzedni punkt „Wpływ początkowych wariantów HCV związanych z opornością na wynik leczenia”). Wśród pacjentów bez marskości wątroby nawroty następowały wyłącznie w przypadku występowania początkowego RAV NS5A i podczas leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny. Wśród pacjentów z marskością wątroby nawroty następowały w przypadku obu schematów leczenia i niezależnie od występowania lub niewystępowania początkowego RAV NS5A.

Tabela 16: Odsetki nawrotów dla wybranych podgrup w badaniu ION-2

		LDV/SOF LDV/SOF+RBV 12 tygodni 12 tygodni (n = 109) (n = 111)	LDV/SOF 24 tygodnie (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 tygodnie (n = 111)
Liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie po jego zakończeniu		108 111	109	110
Marskość wątroby
	Nie	5% (4/86)a 0% (0/88)b	0% (0/86)b	0% (0/88)
	Tak	14% (3/22) 18% (4/22)	0% (0/22)	0% (0/22)
	LDV/SOF 12 tygodni (n = 109)	LDV/SOF+RBV 12 tygodni (n = 111)	LDV/SOF 24 tygodnie (n = 109)	LDV/SOF+RBV 24 tygodnie (n = 111)
Obecność początkowych podstawień NS5A związanych z opornościąc
Nie	3% (3/91)d	2% (2/94)	0% (0/96)	0% (0/95)f
Tak	24% (4/17)e	12% (2/17)	0% (0/13)	0% (0/14)

a U wszystkich 4 pacjentów bez marskości wątroby, u których wystąpił nawrót, występowały początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością. b Pacjenci z nieokreślonym statusem marskości wątroby zostali wyłączeni z analizy tej podgrupy. c Analiza (głębokiego sekwencjonowania) obejmowała początkowe polimorfizmy NS5A związane z opornością, które wiązały się z >2,5-krotną zmianą w EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1a oraz L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S dla zakażenia HCV genotypu 1b). d 3 z tych 3 pacjentów miało marskość wątroby. e 0 z tych 4 pacjentów miało marskość wątroby. f Jeden pacjent osiągnął miano wirusa <LLOQ po zakończeniu leczenia i miał niepełne dane dotyczące początkowego NS5A oraz został wykluczony z analizy.

Dorośli uprzednio leczeni z marskością wątroby – badanie SIRIUS – Genotyp 1 Badanie SIRIUS obejmowało pacjentów ze skompensowaną marskością wątroby, u których najpierw nie powiodło się leczenie pegylowanym interferonem (PEG-IFN) i rybawiryną, a następnie nie powiodło się leczenie schematem składającym się z pegylowanego interferonu, rybawiryny i inhibitora proteazy NS3/4A. Marskość wątroby określono na podstawie biopsji, badań Fibroscan (>12,5 kPa) lub FibroTest >0,75 oraz wskaźnika stosunku AspAT do płytek krwi (ang. AST: platelet ratio index, APRI) wynoszącego >2.

W badaniu (kontrolowanym placebo podwójnie zaślepione) oceniano 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem (z zastosowaniem placebo dla rybawiryny) wobec 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną. Pacjenci w tej ostatniej grupie leczenia otrzymywali placebo (dla ledipaswiru/sofosbuwiru i rybawiryny) w ciągu pierwszych 12 tygodni, a następnie zaślepione leczenie substancją czynną w ciągu kolejnych 12 tygodni. Pacjenci byli stratyfikowani według genotypu HCV (1a wobec 1b) i wcześniejszej odpowiedzi na leczenie (w zależności od tego, czy osiągnęli RNA HCV < LLOQ).

Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach terapeutycznych. Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres: od 23 do 77); 74% pacjentów stanowili mężczyźni; 97% było rasy białej; 63% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 94% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT).

Spośród 155 włączonych pacjentów, 1 pacjent przerwał leczenie, podczas otrzymywania placebo. Spośród pozostałych 154 pacjentów, łącznie 149 osiągnęło SVR12 w obu grup terapeutycznych: 96% (74/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 97% (75/77) pacjentów w grupie otrzymującej ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie. Wszystkich 5 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, miało nawrót choroby po odpowiedzi na zakończenie leczenia (patrz powyżej punkt „Oporność” – „W badaniach klinicznych”).

Uprzednio leczeni dorośli, u których nie powiodło się leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN, potwierdzają dwa badania kliniczne. W badaniu 1118, 44 pacjentów z zakażeniem genotypu 1, w tym 12 pacjentów z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie sofosbuwirem, rybawiryną i PEG-IFN lub sofosbuwirem i rybawiryną, było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni. SVR wynosiło 100% (44/44). W badaniu ION-4 włączono 13 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1 genotypu 1, w tym 1 pacjenta z marskością wątroby, u których nie powiodło się uprzednie leczenie schematem sofosbuwir i rybawiryna. Po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem SVR wynosiło 100% (13/13).

Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – badanie ION-4 ION-4 było otwartym badaniem klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem bez rybawiryny u uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych na HCV pacjentów z CHC genotypu 1 lub 4 oraz równoczesnym zakażeniem HIV-1. U uprzednio leczonych pacjentów nie powiodło się uprzednie leczenie PEG-IFN i rybawiryną z inhibitorem proteazy HCV lub bez inhibitora proteazy HCV, lub sofosbuwirem i rybawiryną z PEG-IFN lub bez PEG-IFN. Pacjenci przyjmowali stabilne leczenie antyretrowirusowe przeciw HIV-1, które obejmowało emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu, podawane z efawirenzem, rylpiwiryną lub raltegrawirem.

Mediana wieku wynosiła 52 lata (zakres: od 26 do 72); 82% pacjentów stanowili mężczyźni; 61% było rasy białej; 34% było rasy czarnej; 75% miało zakażenie HCV genotypu 1a; 2% miało zakażenie genotypu 4; 76% miało allele IL28B inne niż CC (CT lub TT) a 20% miało skompensowaną marskość wątroby. 55% pacjentów było uprzednio leczonych.

Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu ION-4.

			LDV/SOF 12 tygodni (n = 335)
SVR			96% (321/335)a
Wynik u pacjentów bez SVR
	Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia		<1% (2/335)
	Nawrótb		3% (10/333)
	Innyc		<1% (2/335)
Odsetki SVR dla wybranych podgrup
	Pacjenci z marskością wątroby		94% (63/67)
		Uprzednio leczeni pacjenci z marskością wątroby	98% (46/47)

a Do badania włączono 8 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4, przy czym 8/8 osiągnęło SVR12. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Dorośli z równoczesnym zakażeniem HCV/HIV – ERADICATE Badanie ERADICATE było otwartym badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem 50 pacjentów z pWZW C genotypu 1 z równoczesnym zakażeniem HIV. Żaden z pacjentów nie otrzymywał uprzednio leczenia HCV i żaden nie miał marskości wątroby; 26% (13/50) nie otrzymywało uprzednio leczenia antyretrowirusowego HIV, natomiast 74% (37/50) pacjentów otrzymywało równocześnie terapię antyretrowirusową HIV. W momencie analizy przejściowej 40 pacjentów osiągnęło 12 tydzień po leczeniu, a odsetek SVR12 wyniósł 98% (39/40).

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby – SOLAR-1 i SOLAR-2 SOLAR-1 i SOLAR-2 były to dwa otwarte badania kliniczne oceniające 12- i 24-tygodniowy schemat leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 4, u których dokonano przeszczepienia wątroby i (lub) u których występowała zdekompensowana choroba wątroby. Oba te badania zostały identycznie zaprojektowane. Pacjenci zostali włączeni do jednej z siedmiu grup w zależności od statusu przeszczepienia wątroby oraz ciężkości zaburzeń czynności wątroby (patrz tabela 18). Pacjenci z oceną >12 w skali CPT zostali wykluczeni z udziału w badaniu. W obrębie każdej grupy pacjenci zostali poddani randomizacji w stosunku 1:1 do grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną przez 12 lub 24 tygodnie.

Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w obu grupach leczenia. Wśród 670 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 59 lat (zakres: od 21 do 81 lat); 77% pacjentów stanowili mężczyźni; 91% pacjentów było rasy białej; średnia wartość wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) wynosiła 28 kg/m2 (zakres: od 18 do 49 kg/m2); u 94% i 6% pacjentów występowało, odpowiednio, zakażenie HCV genotypu 1 i 4; 78% pacjentów zakażonych HCV było uprzednio nieskutecznie leczonych. Wśród pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), u odpowiednio 64% i 36% odnotowano podczas oceny przesiewowej skalę CPT B i C; 24% miało początkowy wynik oceny w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease) większy niż 15.

Tabela 18: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w badaniach SOLAR-1 i SOLAR-2 łącznie

	LDV/SOF+RBV 12 tygodni (n = 307)a,b	LDV/SOF+RBV 24 tygodnie (n = 307)a,b
	SVR	SVR
Przed przeszczepieniem
CPT B	87% (45/52)	92% (46/50)
CPT C	88% (35/40)	83% (38/46)
Po przeszczepieniu
Skala Metavir F0-F3	95% (94/99)	99% (99/100)
CPT Ac	98% (55/56)	96% (51/53)
CPT Bc	89% (41/46)	96% (43/45)
CPT Cc	57% (4/7)	78% (7/9)
FCH	100% (7/7)	100% (4/4)

a Wykluczono 12 pacjentów, którzy przeszli zabieg przeszczepienia przed 12. tygodniem po zakończeniu leczenia z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny przed przeszczepieniem. b Dwóch pacjentów bez zdekompensowanej marskości wątroby, którzy nie przeszli także przeszczepienia wątroby wykluczono z powodu niespełniania kryteriów włączenia do którejkolwiek grupy leczenia. c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = cholestatyczne włókniejące zapalenie wątroby. CPT A = 5-6 w skali CPT (skompensowana), CPT B = 7-9 w skali CPT (zdekompensowana), CPT C = 10-12 w skali CPT (zdekompensowana).

Do badań SOLAR-1 i SOLAR-2 włączono czterdziestu pacjentów z pWZW C genotypu 4; SVR12 osiągnęło 92% (11/12) i 100% (10/10) pacjentów po przeszczepieniu bez zdekompensowanej marskości wątroby oraz 60% (6/10) i 75% (6/8) pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed i po przeszczepieniu) leczonych przez, odpowiednio, 12 lub 24 tygodnie. Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u 3 doszło do nawrotu choroby, a wszyscy mieli zdekompensowaną marskość wątroby i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.

Przeanalizowano zmiany wyników ocen w skali MELD i CPT, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia u wszystkich pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu), którzy osiągnęli SVR12 i których dane były dostępne (n = 123) w celu oceny wpływu SVR12 na czynność wątroby.

Zmiana wyniku w skali MELD: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 57% (70/123) i 19% (23/123) pacjentów nastąpiła poprawa lub nie nastąpiła zmiana w wyniku w skali MELD, licząc od wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z wynikiem oceny w skali MELD ≥15 na początku badania u 59% (19/32) uzyskano wynik w skali MELD <15 w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali MELD była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej.

Zmiana wyniku i stopnia w skali CPT: Wśród pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 po 12 tygodniach leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną, odpowiednio u 60% (74/123) i 34% (42/123) nastąpiła poprawa lub nie odnotowano zmiany w wyniku oceny w skali CPT, wobec wartości początkowej do 12. tygodnia po zakończeniu leczenia; spośród 32 pacjentów z początkowym stopniem marskości C w skali CPT 53% (17/32) pacjentów miało stopień marskości B w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia; spośród 88 pacjentów ze skalą marskości B w skali CPT na początku badania 25% (22/88) pacjentów miało stopień marskości A w skali CPT w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia. Obserwowana poprawa wyników w skali CPT była spowodowana głównie przez poprawę stężenia bilirubiny całkowitej oraz albuminy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w genotypie 2, 3, 4, 5 i 6 (patrz również punkt 4.4) W badaniach II fazy z małą liczbę pacjentów dokonano oceny ledipaswiru/sofosbuwiru w leczeniu zakażenia HCV niebędącego genotypem 1, jak przedstawiono poniżej.

Do badań klinicznych włączono pacjentów z marskością lub bez marskości wątroby, uprzednio nieleczonych lub u których nie powiodło się uprzednie leczenie z zastosowaniem PEG-IFN + rybawiryny +/- inhibitora proteazy HCV.

W leczeniu zakażenia genotypu 2, 4, 5 i 6 podawano ledipaswir/sofosbuwir bez rybawiryny przez 12 tygodni (tabela 19). W przypadku zakażenia genotypu 3 podawano ledipaswir/sofosbuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny również przez 12 tygodni (tabela 20).

Tabela 19: Odsetki odpowiedzi (SVR12) w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2, 4, 5 i 6 ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni

Badanie GT	n	ULa	SVR12		Nawrótb
			Łącznie	Marskość wątroby
Badanie 1468 (LEPTON) 2	26	19% (5/26)	96% (25/26)	100% (2/2)	0% (0/25)
Badanie 1119 4	44	50% (22/44)	93% (41/44)	100% (10/10)	7% (3/44)
Badanie 1119 5	41	49% (20/41)	93% (38/41)	89% (8/9)	5% (2/40)
Badanie 0122 6 (ELECTRON-2)	25	0% (0/25)	96% (24/25)	100% (2/2)	4% (1/25)

a UL: liczba uprzednio leczonych pacjentów. b Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia.

Tabela 20: Odsetki odpowiedzi (SVR12) u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 (ELECTRON-2)

	LDV/SOF+RBV 12 tygodni		LDV/SOF 12 tygodni
	SVR	Nawróta	SVR	Nawróta
Uprzednio nieleczeni pacjenci	100% (26/26)	0% (0/26)	64% (16/25)	33% (8/24)
Pacjenci bez marskości wątroby	100% (20/20)	0% (0/21)	71% (15/21)	25% (5/20)
Pacjenci z marskością wątroby	100% (6/6)	0% (0/5)	25% (1/4)	75% (3/4)
Uprzednio leczeni pacjenci	82% (41/50)	16% (8/49)	NB	NB
Pacjenci bez marskości wątroby	89% (25/28)	7% (2/27)	NB	NB
Pacjenci z marskością wątroby	73% (16/22)	27% (6/22)	NB	NB

NB: nie przeprowadzono badań. a Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 niedializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0-39,6). SVR12 została osiągnięta u 18/18 pacjentów.

Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w trzech grupach, oceniającym 8-, 12- oraz 24-tygodniowe leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem u 95 pacjentów z genotypem 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) lub 6 (2%) CHC i ESRD wymagającym dializy: 45 wcześniej nieleczonych pacjentów z genotypem 1 zakażonych HCV bez marskości wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 8 tygodni; 31 wcześniej leczonych pacjentów z genotypem 1 zakażonych HCV oraz wcześniej nieleczonych lub leczonych pacjentów z genotypem 2, 5 i 6, z zakażeniem, bez marskości wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 12 tygodni oraz 19 pacjentów z genotypem 1, 2 oraz 4 zakażonych HCV ze skompensowaną marskością wątroby otrzymywało ledipaswir/sofosbuwir przez 24 tygodnie. Spośród wszystkich 95 pacjentów, na początku leczenia 20% pacjentów miało marskość wątroby, 22% było wcześniej leczonych, 21% przeszło przeszczep nerki, 92% było hemodializowanych oraz 8% było poddawanych dializie otrzewnowej; średni czas trwania dializowania wyniósł 11,5 roku (zakres: 0,2–43,0 lata). Ogólny odsetek SVR dla grup leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród 7 pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót.

Dzieci i młodzież Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 226 pacjentów: 221 pacjentów z pWZW C genotypu 1, 2 pacjentów z pWZW C genotypu 3 i 3 pacjentów z pWZW C genotypu 4 (Badanie 1116) (patrz punkt 4.2, stosowanie u dzieci i młodzieży).

Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 100 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat zakażonych HCV genotypu 1. Uprzednio nieleczonych pacjentów łącznie było 80 (n = 80) a pacjentów uprzednio leczonych było 20 (n = 20). Wszyscy pacjenci byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni.

Charakterystyka demograficzna i początkowa była zrównoważona w grupach pacjentów uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych. Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 63% pacjentów było płci żeńskiej, 91% pacjentów było rasy białej, 7% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 13% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 61,3 kg (zakres: od 33,0 do 126,0 kg); 55% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 81% było zakażonych HCV genotypu 1a; a 1 wcześniej nieleczony pacjent miał stwierdzoną marskość wątroby. Większość pacjentów (84%) zostało zakażonych poprzez transmisję wertykalną.

Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (98% [78/80] w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz 100% [20/20] w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Łącznie 2 ze 100 pacjentów (2%), obu z grupy pacjentów uprzednio nieleczonych, nie uzyskało SVR12 (z powodu utraty możliwości kontroli). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego.

Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 92 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat zakażonych HCV genotypu 1, 3 lub 4. Uprzednio nieleczonych pacjentów łącznie było 72 (78%), a pacjentów uprzednio leczonych było 20 (22%). Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (87 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 i 2 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4) było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni, 1 uprzednio leczony pacjent z zakażeniem HCV genotypu 1 i marskością wątroby był leczony ledipaswirem/sofosbuwirem przez 24 tygodnie, a 2 uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 było leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie.

Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 59% pacjentów było płci męskiej, 79% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 5% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 10% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 32,8 kg (zakres: od 17,5 do 76,4 kg); 59% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 84% było zakażonych HCV genotypu 1a; 2 pacjentów (1 wcześniej nieleczony, 1 uprzednio leczony) miało stwierdzoną marskość wątroby. Większość pacjentów (97%) zostało zakażonych poprzez transmisję wertykalną.

Całkowity odsetek SVR wynosił 99% (odpowiednio 99% [88/89], 100% [1/1] i 100% [2/2] u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni, ledipaswirem/sofosbuwirem przez 24 tygodnie i ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 24 tygodnie). Jeden uprzednio nieleczony pacjent z zakażeniem HCV genotypu 1 i marskością wątroby, który był leczony produktem Harvoni przez 12 tygodni, nie osiągnął SVR12 i doszło u niego do nawrotu.

Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru poddano ocenie u 34 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat zakażonych HCV genotypu 1 (n = 33) lub genotypu 4 (n = 1). Wszyscy pacjenci byli wcześniej nieleczeni i byli leczeni ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni. Mediana wieku wynosiła 5 lat (zakres: od 3 do 5 lat); 71% pacjentów było płci żeńskiej, 79% pacjentów było rasy białej, 3% rasy czarnej, 6% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 18% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 19,2 kg (zakres: od 10,7 do 33,6 kg); 56% stanowili pacjenci z początkowym mianem HCV RNA równym lub większym niż 800000 j.m./ml, 82% było zakażonych HCV genotypu 1a; żaden pacjent nie miał stwierdzonej marskości wątroby. Wszyscy pacjenci (100%) zostali zakażeni poprzez transmisję wertykalną.

Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR wynosił 97% (97% [32/33] w grupie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 oraz 100% [1/1] w grupie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4). Jeden pacjent, który przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po pięciu dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku, nie osiągnął SVR.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ledipaswiru/sofosbuwiru pacjentom zakażonym HCV, mediana maksymalnego stężenia ledipaswiru w osoczu była obserwowana 4,0 godziny po podaniu dawki. Sofosbuwir był wchłaniany szybko i mediana maksymalnego stężenia w osoczu była obserwowana ~1 godzinę po podaniu dawki. Mediana maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu była obserwowana 4 godziny po podaniu dawki.

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV średnia geometryczna AUC0-24 w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru (n = 2113), sofosbuwiru (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) wynosiła odpowiednio 7290, 1320 i 12000 ng•h/ml. C max w stanie stacjonarnym dla ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC 0-24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z zakażeniem HCV. W porównaniu do osób zdrowych (n = 191), AUC 0-24 i Cmax dla ledipaswiru były odpowiednio o 24% mniejsze i 32% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. AUC dla ledipaswiru jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3 do 100 mg. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg.

Wpływ pokarmu W porównaniu do przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej ledipaswiru/sofosbuwiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów lub o dużej zawartości tłuszczów zwiększało AUC 0-inf dla sofosbuwiru około 2-krotnie, ale nie miało znacznego wpływu na Cmax sofosbuwiru. Narażenie na GS-331007 i ledipaswir nie było zmienione w obecności któregokolwiek z rodzajów posiłku. Produkt Harvoni można podawać bez względu na spożywanie posiłku.

Dystrybucja

Ledipaswir wiąże się w >99,8% z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [14C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [14C] we krwi do osocza mieścił się w zakresie od 0,51 do 0,66.

Sofosbuwir wiąże się w około 61-65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego [14C] u osób zdrowych stosunek radioaktywności [14C] we krwi do osocza wynosił około 0,7.

Metabolizm

In vitro nie obserwowano wykrywalnego metabolizmu ledipaswiru przez ludzkie CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Obserwowano dowody na wolny metabolizm tlenowy na drodze nieznanego mechanizmu. Po podaniu pojedynczej dawki 90 mg ledipaswiru znakowanego [14C] za ogólnoustrojowe narażenie odpowiada prawie wyłącznie lek macierzysty (>98%). Niezmieniony ledipaswir jest również głównym rodzajem występującym w kale.

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Nie obserwuje się występowania aktywnego metabolitu. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A lub karboksyloesterazę 1 i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1, a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro. W przypadku ledipaswiru/sofosbuwiru GS-331007 odpowiada za około 85% całkowitego narażenia ogólnoustrojowego na lek.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg ledipaswiru znakowanego [14C] średni całkowity odzysk radioaktywności [14C] w kale i moczu wynosił 87%, z czego większość dawki radioaktywnej odzyskano w kale (86%). Niezmieniony ledipaswir wydalany w kale stanowił średnio 70% podanej dawki, a metabolit tlenowy M19 stanowił 2,2% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego ledipaswiru z żółcią jest główną drogą eliminacji, a wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji (około 1%). Mediana końcowych okresów półtrwania ledipaswiru u zdrowych ochotników po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru na czczo wynosiła 47 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego [14C], średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru wynosiła odpowiednio 0,5 i 27 godzin.

Ani ledipaswir, ani sofosbuwir nie są substratami dla transporterów wychwytu przez wątrobę, transportera kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter, OCT) 1, polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. Organic Anion-Transporting Polypeptide, OATP) 1B1 ani dla OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem dla transporterów nerkowych, w tym transportera kationów organicznych (OAT)1, OAT3 ani OCT2.

Potencjalny wpływ ledipaswiru/sofosbuwiru in vitro na inne produkty lecznicze

W stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipaswir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych, w tym OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera usuwania wielu leków i związków toksycznych (ang. Multidrug and Toxic Compound Extrusion, MATE) 1, transporterów białka oporności wielolekowej (ang. Multidrug Resistance Protein, MRP) 2 lub MRP4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani urydynodifosforanu glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ledipaswiru, sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na rasę. Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru lub GS-331007 ze względu na płeć. AUC i C max dla ledipaswiru były odpowiednio o 77% i 58% większe u kobiet niż u mężczyzn; jednak związek między płcią a narażeniem na ledipaswir nie był uznany za istotny klinicznie.

Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na ledipaswir, sofosbuwir lub GS-331007. Badania kliniczne ledipaswiru/sofosbuwiru obejmowały 235 pacjentów (8,6% całkowitej liczby pacjentów) w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek W tabeli 21 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Harvoni w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej.

Tabela 21: Wpływ różnych stopnii zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir, GS-331007 oraz ledipaswir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV					Uczestnicy zakażeni HCV
	Łagodne RI (eGFR≥5 0 oraz <80 ml/ min/ 1,73 m2)	Umiarkowa ne RI (eGFR ≥30 oraz <50 ml/ min/ 1,73 m2)	Ciężkie RI (eGFR <30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD wy dia Dawka podana 1 godz. przed dializą	magający lizy Dawka podana 1 godz. po dializie	Ciężkie RI (eGFR <30 ml/m in/ 1,73 m2)	ESRD wymagaj ący dializy
Sofosbuwir	1,6-krotnie ↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie↑	1,3 krotnie↑	1,6 krotnie↑	~2- krotnie↑	1,9 krotnie↑
GS-331007	1,6-krotnie ↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie↑	≥10 krotnie↑	≥20 krotnie↑	~6- krotnie↑	23- krotnie↑
Ledipaswir	-	-	↔	-	-	-	1,6 krotnie↑

↔ wskazuje brak zmiany istotnej kliniczne w ekspozycji na ledipaswir.

Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta, mediana [zakres] CrCl 22 [17-29] ml/min).

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50ml/min/1,73 m2), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru.

U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 12 tygodni (n = 18), farmakokinetyka ledipaswiru, sofosbuwiru oraz GS-331007 była zgodna z tą obserwowaną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.

Farmakokinetykę ledipaswiru, sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę ledipaswiru badano przy dawce pojedynczej 90 mg ledipaswiru u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Narażenie osoczowe na ledipaswir (AUCinf) było podobne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i kontrolnych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na ledipaswir.

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (włącznie z marskością zdekompensowaną) nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007.

Masa ciała Masa ciała nie miała znaczącego wpływu na narażenie na sofosbuwir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Narażenie na ledipaswir zmniejsza się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, ale zależność ta nie wydaje się istotna klinicznie.

Dzieci i młodzież Narażenie na ledipaswir, sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych było podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu ledipaswiru/sofosbuwiru. 90% przedziały ufności [CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów wszystkich ważnych parametrów PK mieściły się w predeterminowanym zakresie podobieństwa wynoszącym mniej niż 2-krotność (50% do 200%) z wyjątkiem C tau dla ledipaswiru w grupie dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, które było o 84% większe (90%CI: 168% do 203%) i nie zostało to uznane za istotne klinicznie.

Nie określono farmakokinetyki ledipaswiru, sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ledipaswir

W badaniach na szczurach i psach nie zidentyfikowano docelowych narządów działania toksycznego ledipaswiru przy narażeniu AUC wynoszącym około 7-krotności narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Ledipaswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

Ledipaswir nie miał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 oraz w 2-letnim badaniu na szczurach przy narażeniu do 26-krotnie większym u myszy i 8-krotnie większym u szczurów niż narażenie u ludzi.

Ledipaswir nie dawał działań niepożądanych wpływających na kojarzenie i płodność. U samic szczurów średnia liczba ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia była nieznacznie zmniejszona przy narażeniu matki wynoszącym 6-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Przy poziomie bez obserwowanego działania, narażenie AUC na ledipaswir wynosiło u samców i samic odpowiednio 7- i 3-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej ledipaswiru u szczurów i królików.

W badaniu przed- i pourodzeniowym u szczurów, przy dawce toksycznej dla matki, rozwijające się potomstwo szczurów miało średnio zmniejszoną masę ciała i średnio zmniejszony przyrost masy ciała w przypadku narażenia in utero (poprzez dawkę przyjmowaną przez matkę) i podczas laktacji (poprzez mleko matki) przy narażeniu matki wynoszącym 4-krotność narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Nie stwierdzono wpływu na przeżycie, rozwój fizyczny i rozwój zachowania oraz zdolności rozrodcze u potomstwa przy narażeniu matki podobnym do narażenia u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

W przypadku podawania szczurom w okresie laktacji, ledipaswir wykrywano w osoczu szczurów karmionych piersią prawdopodobnie z powodu przenikania ledipaswiru do mleka.

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania oceniające ryzko dla środowiska wykazały, że ledipaswir jest bardzo trwały i wykazuje dużą zdolność do bioakumulacji (ang. very persistent and very bioaccumulative, vPvB) w środowisku (patrz punkt 6.6).

Sofosbuwir

W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawek powodujących działania niepożądane było 16-krotnie (szczury) i 71-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 5-krotnie (szczury) i 16-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne. W 2-letnich badaniach nad rakotwórczością nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większym niż narażenie kliniczne.

Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.

Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 17-krotnie (myszy) i 9-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 6-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale wartości graniczne narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były około 5-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Kopowidon Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żółcień pomarańczowa FCF (E110) (tylko tabletka powlekana Harvoni 90 mg/400 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki Harvoni są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i watą poliestrową.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

• pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi,
• i tylko dla tabletek 90 mg/400 mg; pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek) tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3).

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/958/001 EU/1/14/958/002 EU/1/14/958/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 listopada 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01 sierpnia 2019