Podmiot odpowiedzialny: Pierre fabre medicament

Hemangiol

Roztwór doustny

Opakowania i refundacja

Dawka 3,75 mg/ml

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 3,75 mg/ml
Opakowanie
1 butelka 120 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem Rano Południe

Podawać bezpośrednio do jamy ustnej za pomocą dołączonej strzykawki doustnej; w razie potrzeby rozcieńczyć w niewielkiej ilości mleka lub soku, z odstępem co najmniej 9 godzin między dawkami.

Dzieci

Niemowlęta od 5. tygodnia do 5. miesiąca życia: dawka podtrzymująca 3 mg/kg mc./dobę doustnie, podzielona na 2 dawki po 1,5 mg/kg mc. (rano i późnym popołudniem, odstęp co najmniej 9 godzin). Leczenie rozpoczyna się od 1 mg/kg mc./dobę i zwiększa co tydzień do dawki terapeutycznej; produkt podaje się w trakcie lub po karmieniu.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym HEMANGIOL powinno zostać rozpoczęte przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu naczyniaków niemowlęcych, w kontrolowanych warunkach szpitalnych, w których jest dostępne odpowiednie wyposażenie do postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych, w tym wymagających pilnej interwencji.

Dawkowanie Dawkowanie opiera się na dawce czystego propranololu. Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg mc./dobę, podzielona na dwie osobne dawki po 0,5 mg/kg mc. Zaleca się zwiększanie dawki do dawki terapeutycznej pod kontrolą lekarza w następujący sposób: 1 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień, następnie 2 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień i następnie 3 mg/kg mc./dobę, jako dawka podtrzymująca. Dawka terapeutyczna wynosi 3 mg/kg mc./dobę i należy ją podawać w 2 osobnych dawkach 1,5 mg/kg mc., jedną rano, drugą późnym popołudniem, przy czym odstęp czasu między dwiema dawkami powinien wynosić co najmniej 9 godzin. Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać w trakcie karmienia lub po karmieniu, aby uniknąć ryzyka hipoglikemii. Jeżeli dziecko nie je wystarczająco dużo lub wymiotuje, zaleca się pominięcie dawki.

Jeżeli dziecko wypluje dawkę lub nie zażyje produktu leczniczego w całości, nie należy podawać żadnej nowej dawki przed kolejną zaplanowaną dawką. Po fazie dostosowania dawki, dawka zostanie ponownie skorygowana przez lekarza zależnie od zmiany masy ciała dziecka.

Kliniczne monitorowanie stanu dziecka i korektę dawki należy przeprowadzać co najmniej raz w miesiącu.

Czas trwania leczenia: Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać przez 6 miesięcy. Przerwanie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki. W razie konieczności potrzeby leczenie można powtórzyć.

Dzieci i młodzież Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu leczniczego HEMANGIOL u niemowląt w wieku poniżej 5. tygodnia życia. Nie ma danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa, uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego HEMANGIOL, aby zalecić rozpoczęcie leczenia nim niemowląt i dzieci w wieku powyżej 5. miesiąca życia.

Dzieci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Ze względu na brak danych nie zaleca się podawania produktu leczniczego dzieciom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy HEMANGIOL należy podawać bezpośrednio do jamy ustnej dziecka przez wyskalowaną strzykawkę do podawania doustnego, skalibrowaną na mg czystego propranololu, dostarczoną wraz z butelką zawierającą roztwór doustny (patrz instrukcja użytkowania w punkcie 3. ulotki informacyjnej dla pacjenta). Nie należy wstrząsać butelką przed użyciem. Jeżeli to konieczne, produkt leczniczy można rozcieńczyć w niewielkiej ilości mleka lub soku jabłkowego i (lub) soku pomarańczowego odpowiedniego dla wieku dziecka. Nie należy umieszczać tak przygotowanego produktu leczniczego w całkowicie wypełnionej butelce do karmienia. Do sporządzenia mieszaniny można użyć mleka w ilości odpowiadającej jednej łyżeczce do herbaty (około 5 ml) dla dzieci o masie ciała do 5 kg lub jednej łyżce stołowej (około 15 ml) mleka dla dzieci o masie ciała powyżej 5 kg i podawać w butelce do karmienia. Sporządzona mieszanina musi zostać wykorzystana w ciągu 2 godzin od przygotowania. Aby uniknąć ryzyka hipoglikemii, produkt leczniczy HEMANGIOL i pokarm muszą być podawane przez tę samą osobę. Jeżeli zaangażowane są różne osoby, zapewnienie odpowiedniej komunikacji pomiędzy nimi jest niezwykle ważne dla bezpieczeństwa dziecka.

Wcześniaki, u których nie osiągnięto wieku skorygowanego 5 tygodni (wiek skorygowany jest obliczony w wyniku odjęcia liczby tygodni wcześniactwa od rzeczywistego wieku)
Niemowlęta karmione piersią, jeżeli matka otrzymuje produkty lecznicze, które są przeciwwskazane przy podawaniu propranololu
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Astma lub obecność w wywiadzie skurczu oskrzeli
Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia
Choroba węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy)

• Bradykardia poniżej następujących wartości granicznych:

Wiek	0-3 miesiące	PJ6 miesięcy	SJ12 miesięcy
Częstość akcji serca (uderzenia/minutę)	100	90	80

• Niskie ciśnienie krwi poniżej następujących wartości granicznych:

Wiek	0-3 miesiące	PJ6 miesięcy	SJ12 miesięcy
Ciśnienie krwi (mmHg)	65/45	70/50	80/55

Wstrząs kardiogenny
Niewydolność serca nieleczona lub niepoddająca się leczeniu
Dławica Prinzmetala
Ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych (objaw Raynauda)
Dzieci ze skłonnością do hipoglikemii
Guz chromochłonny lub przyzwojak.

Rozpoczęcie leczenia Przed rozpoczęciem leczenia propranololem należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku zagrożeń związanych ze stosowaniem propranololu. Należy przeprowadzić analizę wywiadu medycznego oraz pełne badanie kliniczne obejmujące częstość akcji serca, badanie osłuchowe serca i płuc. W przypadku podejrzewania nieprawidłowości kardiologicznych należy skonsultować się ze specjalistą przed wdrożeniem leczenia w celu określenia wszelkich powiązanych przeciwwskazań. W przypadku stwierdzenia ostrego zaburzenia czynności oskrzeli i płuc należy odłożyć rozpoczęcie leczenia.

Hipoglikemia Propranolol zapobiega odpowiedzi endogennych katecholamin w celu korekty hipoglikemii. Maskuje ostrzegawcze oznaki hipoglikemii ze strony układu adrenergicznego, zwłaszcza tachykardię, drgawki, niepokój i głód. Może pogorszyć przebieg hipoglikemii u dzieci, zwłaszcza w okresie głodzenia (np. niedostateczne przyjmowanie pokarmu, infekcja, wymioty), gdy zapotrzebowanie na glukozę jest zwiększone (zimno, stres, infekcje) lub w przypadku przedawkowania. Takie epizody hipoglikemii związane ze stosowaniem propranololu mogą mieć wyjątkowo postać napadów i (lub) śpiączki. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipoglikemii należy podać dziecku do picia roztwór z cukrem i tymczasowo odstawić leczenie. Wymagane jest odpowiednie monitorowanie stanu dziecka aż do czasu ustąpienia objawów.

Lekarz powinien poinformować opiekunów/rodziców o ryzyku poważnej hipoglikemii, które pozostaje tak samo wysokie przez cały okres leczenia oraz podkreślić potrzebę przestrzegania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może zwiększać ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.5).

Opiekunom należy przekazać informacje dotyczące rozpoznawania klinicznych objawów hipoglikemii w celu:

podjęcia natychmiastowego leczenia stanu hipoglikemicznego, aby zapobiec sytuacjom zagrażającym życiu,
skontaktowania się z lekarzem lub udania się bezpośrednio do szpitala,
przerwania leczenia.

U dzieci chorych na cukrzycę monitorowanie stężenia glukozy we krwi powinno być częstsze i kontrolowane przez endokrynologa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego W przypadku wystąpienia infekcji dolnych dróg oddechowych z towarzyszącą dusznością i sapaniem leczenie należy tymczasowo odstawić. Można podać agonistów receptorów beta2-adrenergicznych i kortykosteroidy wziewne. Można rozważyć ponowne podanie propranololu w przypadku pełnego powrotu dziecka do zdrowia. Natomiast w przypadku ponownego pojawienia się objawów, leczenie należy odstawić na stałe. W przypadku izolowanego skurczu oskrzeli, leczenie należy odstawić na stałe.

Zaburzenia układu krążenia Ze względu na swoje działanie farmakologiczne propranolol może spowodować bradykardię lub zaburzenia ciśnienia krwi albo pogorszyć ich przebieg. Bradykardię należy rozpoznać, jeśli zmniejszy się częstość akcji serca o więcej niż 30 uderzeń/minutę względem wartości wyjściowej. Bradykardia jest zdefiniowana jako częstość akcji serca poniżej określonych poniżej wartości granicznych:

Wiek	0-3 miesiące	3-6 miesięcy	6-12 miesięcy
Częstość akcji serca (uderzeń/min.)	100	90	80

Po pierwszym podaniu produktu leczniczego należy prowadzić monitoring kliniczny częstości akcji serca co najmniej raz na godzinę przez co najmniej 2 godziny. U niektórych pacjentów uznanych za należących do grupy ryzyka lekarz może zdecydować o bardziej szczegółowym monitorowaniu po każdym zwiększeniu dawki. W przypadku objawowej bradykardii lub częstości akcji serca poniżej 80 uderzeń/minutę, należy natychmiast zasięgnąć opinii lekarza specjalisty. W przypadku ciężkiej i (lub) objawowej bradykardii albo niedociśnienia występujących w dowolnym czasie w trakcie leczenia, leczenie należy przerwać i skonsultować się ze specjalistą.

Niewydolność serca Stymulacja układu współczulnego może być istotnym elementem wspierającym czynność układu krążenia u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, a w wyniku jej hamowania przez zablokowanie receptorów beta-adrenergicznych niewydolność może się zaostrzyć. U dzieci z niewydolnością serca leczenie powinno być prowadzone przez kardiologa.

Zespół PHACE Propranolol może zwiększyć ryzyko udaru u pacjentów z zespołem PHACE z ciężkimi zaburzeniami naczyń mózgowych ze względu na spadek ciśnienia krwi i osłabienie przepływu przez zablokowane, wąskie lub zwężone naczynia. Należy skonsultować się ze specjalistą. Dzieci ze znacznym naczyniakiem niemowlęcym na twarzy należy dokładnie zbadać w celu wykluczenia ewentualnej arteriopatii związanej z zespołem PHACE, przeprowadzając angiografię metodą rezonansu magnetycznego głowy i szyi oraz badanie obrazowe serca i łuku aorty.

U pacjentów z naczyniakami zagrażającymi życiu lub funkcji, takimi jak zasłonięcie osi widzenia lub zajęcie dróg oddechowych, można rozważyć leczenie doustnym propranololem jeszcze przed uzyskaniem wyników badań obrazowych. Rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnie zwiększonym ryzyku, jeżeli w późniejszych badaniach obrazowych u dziecka zostaną stwierdzone nieprawidłowości naczyń mózgowych i (lub) dużych naczyń.

Karmienie piersią Propranolol przenika do mleka ludzkiego, dlatego matki przyjmujące propranolol i karmiące piersią powinny poinformować o tym lekarza.

Niewydolność wątroby lub nerek Propranolol jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Ze względu na brak danych u dzieci propranolol nie jest zalecany w przypadku niewydolności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).

Nadwrażliwość U pacjentów, u których może wystąpić ciężka reakcja anafilaktyczna, niezależnie od przyczyny, zwłaszcza po podaniu jodowych środków kontrastujących, leczenie lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne może doprowadzić do pogorszenia reakcji i wystąpienia oporności na leczenie adrenaliną w typowych dawkach. U dzieci, u których występuje ryzyko anafilaksji, należy dokonać oceny ryzyka względem korzyści z leczenia.

Ogólne znieczulenie Podanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne spowoduje osłabienie tachykardii odruchowej i podwyższone ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Należy ostrzec anestezjologa, że pacjent otrzymuje leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Jeżeli u pacjenta zaplanowano operację, leczenie lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne należy przerwać co najmniej 48 godzin przed zabiegiem.

Hiperkaliemia Zaobserwowano hiperkaliemię u pacjentów z dużymi wrzodziejącymi naczyniakami. U takich pacjentów należy monitorować poziom elektrolitów.

Łuszczyca Zaobserwowano pogorszenie choroby u pacjentów chorych na łuszczycę otrzymujących leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Dlatego należy ostrożnie rozważyć konieczność leczenia.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu". Ten produkt leczniczy zawiera 2,08 mg glikolu propylenowego/kg mc./dobę. Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

Ze względu na brak właściwych badań u dzieci, przedstawione interakcje międzylekowe z propranololem są interakcjami znanymi u osób dorosłych. Rozważając leczenie skojarzone należy uwzględnić 2 poniższe sytuacje (niewykluczające się wzajemnie):

dziecko dostaje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej.
dziecko jest karmione piersią przez matkę, która stosuje inne produkty lecznicze, w szczególności wymienione poniżej. W takim przypadku należy omówić konieczność przerwania karmienia piersią. Zaleca się uważne monitorowanie stanu klinicznego w celu wykrycia ewentualnych objawów zaburzenia tolerancji propranololu.

Równoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Wywołujące bradykardię produkty będące antagonistami kanału wapniowego (diltiazem, werapamil, beprydyl) Podawanie jednocześnie z propranololem może skutkować zaburzeniem automatyzmu (nadmierna bradykardia, zatrzymanie zatokowe), zaburzeniami przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz zwiększeniem ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (torsades de pointes) wraz z niewydolnością serca. Leczenie skojarzone z tymi lekami można stosować jedynie w przypadku bardzo ścisłego monitorowania stanu klinicznego i EKG, zwłaszcza na początku leczenia.

Interakcje wymagające środków ostrożności

Produkty lecznicze wpływające na układ krążenia

Leki przeciwarytmiczne

Propafenon ma ujemne działanie inotropowe i blokujące receptory beta-adrenergiczne, które może być addytywne do działania propranololu.
Metabolizm propranololu zostaje osłabiony w wyniku jednoczesnego podania chinidyny, co prowadzi do 2-3-krotnego zwiększenia stężenia we krwi i większego zablokowania receptorów beta-adrenergicznych.
Amiodaron jest lekiem przeciwarytmicznym o ujemnych właściwościach chronotropowych, które mogą być addytywne do właściwości β-blokerów, jak propranolol. Można oczekiwać wystąpienia zaburzeń automatyzmu i przewodzenia ze względu na zahamowanie współczulnych mechanizmów kompensacyjnych.
Metabolizm podawanej dożylnie lidokainy jest hamowany w wyniku jednoczesnego podania propranololu, co powoduje 25% zwiększenie stężenia lidokainy. Zaobserwowano toksyczność lidokainy (działania niepożądane neurologiczne i kardiologiczne) po jednoczesnym podaniu z propranololem.

Glikozydy naparstnicy Zarówno glikozydy naparstnicy, jak i leki blokujące receptory beta-adrenergiczne spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i obniżają częstość akcji serca. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia bradykardii. Należy skonsultować się z kardiologiem.

Dihydropirydyny Należy zachować ostrożność, jeżeli pacjentowi otrzymującemu lek blokujący receptory beta adrenergiczne zostanie podana dihydropirydyna. Ze względu na skojarzone działanie inotopowe oba leki mogą wywoływać niedociśnienie i (lub) niewydolność serca u pacjentów, których czynność serca jest częściowo kontrolowana. Stosowanie równoczesne może spowodować zmniejszenie odruchowej reakcji współczulnej w przypadku nadmiernego dystalnego rozszerzenia naczyń tętniczych.

Leki przeciw nadciśnieniu (inhibitory ACE, leki będące antagonistami receptorów angiotensyny II, leki moczopędne, alfa-blokery niezależnie od wskazania, leki przeciw nadciśnieniu działające na układ ośrodkowy, rezerpina itd.). W przypadku jednoczesnego podawania z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne, leki obniżające ciśnienie tętnicze mogą powodować lub zwiększać niedociśnienie, w szczególności ortostatyczne. W przypadku środków przeciw nadciśnieniu działających na układ ośrodkowy, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą pogorszyć przebieg nadciśnienia z odstawienia, które może wystąpić po nagłym odstawieniu klonidyny. Propranolol należy odstawić kilka dni przed przerwaniem stosowania klonidyny.

Produkty lecznicze niewpływające na układ krążenia

Kortykosteroidy U pacjentów z naczyniakiem niemowlęcym może występować podwyższone ryzyko, jeżeli stosowali lub jednocześnie stosują leczenie kortykosteroidami, ponieważ supresja nadnerczy może skutkować utratą przeciwregulacyjnej odpowiedzi kortyzolu i zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Dotyczy to również sytuacji, gdy dzieci są karmione piersią przez matki stosujące kortykosteroidy w dużych dawkach lub przez dłuższy czas (patrz punkt 4.4 dotyczący hipoglikemii).

Leki wywołujące niedociśnienie ortostatyczne Efekty leków wywołujących niedociśnienie ortostatyczne (pochodne azotanów, rodzaj inhibitorów 5-fosfodiesterazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki będące agonistami dopaminy, lewodopa, amifostyna, baklofen) mogą nasilić się w przypadku podawania z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne. Należy skonsultować się z kardiologiem.

Induktory enzymów Stężenie propranololu we krwi może zmniejszyć się w przypadku równoczesnego podawania induktorów enzymów, takich jak ryfampicyna lub fenobarbital.

Leki hipoglikemizujące Wszystkie leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować niektóre objawy hipoglikemii: kołatanie serca i tachykardię. Propranolol z lekami hipoglikemizującymi należy stosować ostrożnie u pacjentów cukrzycowych, ponieważ może wydłużać odpowiedź leku hipoglikemizującego na insulinę. W takim przypadku należy poinformować opiekuna i zwiększyć częstość monitorowania stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia.

Leki obniżające poziom lipidów W przypadku jednoczesnego podawania kolestyraminy lub kolestypolu i propranololu zaobserwowano wynoszące do 50% zmniejszenie stężenia propranololu.

Halogenowe środki do znieczulenia wziewnego Mogą zmniejszać kurczliwość mięśnia sercowego i naczyniową odpowiedź kompensacyjną w przypadku podawania razem z propranololem. Leki stymulujące działanie receptorów beta-adrenergicznych mogą zostać wykorzystane w celu zrównoważenia efektów leków blokujących działanie receptorów beta-adrenergicznych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych dotyczących proliferujących naczyniaków niemowlęcych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi u niemowląt leczonych produktem leczniczym HEMANGIOL były zaburzenia snu (16,7%), pogorszenie przebiegu infekcji układu oddechowego, takich jak zapalenie oskrzeli i oskrzelików związane z kaszlem i gorączką, biegunką (16,5%) oraz wymiotami (11,5%). Ogólnie, działania niepożądane zaobserwowane w programie leczenia ostatniej szansy („compassionate use”) oraz w literaturze były związane z hipoglikemią (i powiązanymi zdarzeniami, jak napad hipoglikemiczny) i pogorszeniem infekcji układu oddechowego z niewydolnością oddechową.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia, w trzech badaniach klinicznych z udziałem 435 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy HEMANGIOL w dawce 1 mg/kg mc./dobę lub 3 mg/kg mc./dobę przez maksymalnie 6 miesięcy. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Ze względu na wielkość bazy danych badań klinicznych nie przedstawiono kategorii rzadko i bardzo rzadko. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie oskrzeli	Zapalenie oskrzelików
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	Zaburzenia snu	Pobudzenie Koszmary senne Rozdrażnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Senność		Napad hipoglikemii
Zaburzenia serca			Blok przedsionkowo komorowy	Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe		Obwodowe uczucie zimna		Niedociśnienie Zwężenie naczyń Objaw Raynauda
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Wymioty	Zaparcia Ból brzucha
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Rumień Pieluszkowe zapalenie skóry	mokrzywka Łysienie	Łuszczycopodobne zapalenie skóry
Badania diagnostyczne		Obniżone ciśnienie krwi	Obniżone stężenie glukozy we krwi Obniżona częstość akcji serca Neutropenia	Agranulocytoza Hiperkaliemia

Opis wybranych działań niepożądanych W odniesieniu do infekcji dolnych dróg oddechowych, takich jak zapalenie oskrzeli lub oskrzelików, zaobserwowano nasilenie objawów (w tym skurczu oskrzeli) u pacjentów leczonych produktem leczniczym HEMANGIOL ze względu na działanie propranololu powodujące skurcz oskrzeli. Takie efekty rzadko prowadziły do ostatecznego przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia snu obejmowały bezsenność, słabą jakość snu oraz nadmierną potrzebę snu. Inne zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwowano przede wszystkim na wczesnych etapach leczenia.

Biegunkę obserwowano często i nie była zawsze powiązana z zakaźną chorobą przewodu pokarmowego. Wydawało się, że występowanie biegunki zależało od dawek z zakresu od 1 do 3 mg/kg mc./dobę. W żadnym przypadku nie stwierdzono biegunki o ciężkim nasileniu, która doprowadziłaby do przerwania leczenia.

Zdarzenia ze strony układu krążenia zaobserwowane w czasie badań klinicznych były bezobjawowe. W odniesieniu do 4-godzinnnego monitorowania układu sercowo-naczyniowego prowadzonego w czasie dni dostosowywania dawki zaobserwowano zmniejszenie częstości akcji serca (około 7 uderzeń na minutę) oraz skurczowego ciśnienia krwi (mniej niż 3 mmHg) po podaniu leku. W jednym przypadku blok przedsionkowo-komorowy serca u pacjenta z istniejącym zaburzeniem przewodzenia doprowadził do ostatecznego przerwania leczenia. W literaturze odnotowano izolowane przypadki objawowej bradykardii i niedociśnienia.

Zmniejszenia poziomu cukru we krwi zaobserwowane w badaniach klinicznych były bezobjawowe. Niemniej jednak kilka zgłoszeń hipoglikemii z powiązanym napadem hipoglikemicznym zgłoszono w trakcie programu leczenia ostatniej szansy „compassionate use” oraz w literaturze, zwłaszcza w przypadku okresu bycia na czczo w czasie współistniejącej choroby (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne leczenie kortykosteroidami o działaniu ogólnym może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.5).

W literaturze zgłoszono hiperkaliemię u kilku pacjentów z dużymi wrzodziejącymi naczyniakami (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania wymieniony w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, nieselektywne, kod ATC: C07AA05

Mechanizm działania Potencjalne mechanizmy działania propranololu w proliferujących naczyniakach niemowlęcych opisane w literaturze mogą obejmować różne mechanizmy, wszystkie w bliskim powiązaniu:

miejscowe działanie hemodynamiczne (skurcz naczyń, który jest klasyczną konsekwencją blokady receptorów beta-adrenergicznych i zmniejszenie perfuzji przez naczyniak niemowlęcy);
działanie przeciwangiogenne (zmniejszenie proliferacji komórek śródbłonka naczyń, zmniejszenie neowaskularyzacji oraz tworzenie cewek naczyniowych, zmniejszenie wydzielania metaloproteinazy macierzy MMP-9);
działanie wyzwalające apoptozę w komórkach śródbłonka kapilar
osłabienie szlaków sygnałowych VEGF i bFGF oraz następnie angiogenezy/proliferacji.

Działanie farmakodynamiczne Propranolol jest lekiem blokującym receptory beta-adrenergiczne, który charakteryzuje się trzema właściwościami farmakologicznymi:

brak kardioselektywnej aktywności blokującej receptory beta 1,
działanie przeciwarytmiczne,
brak aktywności częściowego agonisty (lub wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w populacji pediatrycznej Skuteczność propranololu u niemowląt (w wieku od 5 tygodni do 5 miesięcy w czasie rozpoczęcia leczenia) z proliferującymi naczyniakami niemowlęcymi, u których wystąpiła konieczność podania leczenia systemowego, wykazano w głównym wieloośrodkowym badaniu adaptacyjnym fazy II/III z randomizacją, z grupą kontrolną, oceniającym wiele dawek, mającym na celu porównanie czterech schematów podawania propranololu (1 lub 3 mg/kg mc./dobę przez 3 lub 6 miesięcy) wobec placebo (badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby).

Leczenie zastosowano u 456 uczestników (401 otrzymało propranolol w dawce 1 lub 3 mg/kg mc./dobę przez 3 lub 6 miesięcy; 55 placebo) i zastosowano fazę dostosowania dawki trwającą ponad 3 tygodnie. U pacjentów (71,3% płci żeńskiej; 37% w wieku 35-90 dni i 63% w wieku 91-150 dni) zaobserwowano docelowego naczyniaka na głowie u 70%, a u większości pacjentów naczyniak niemowlęcy był zlokalizowany (89%).

Powodzenie leczenia było zdefiniowane jako całkowite lub prawie całkowite ustąpienie docelowego naczyniaka, co oceniano, prowadząc niejawne niezależne oceny w placówce centralnej na podstawie fotografii wykonanych w 24. tygodniu w przypadku braku przedwczesnego przerwania leczenia.

Dla schematu 3 mg/kg mc./dobę stosowanego przez 6 miesięcy (wybrany po zakończeniu fazy II badania) zaobserwowano wskaźnik powodzenia równy 60,4% w porównaniu z 3,6% w grupie placebo (wartość p < 0,0001). Dla podgrup wieku (35-90 dni/91-150 dni), płci i położenia naczyniaka (głowa/ciało) nie zaobserwowano istotnych różnic w odpowiedzi na podanie propranololu. Poprawę naczyniaka zaobserwowano po 5 tygodniach leczenia propranololem u 88% pacjentów. U 11,4% pacjentów należało ponownie zastosować leczenie po jego przerwaniu. Ze względów etycznych związanych ze stosowaniem placebo nie wykazywano skuteczności u pacjentów z naczyniakiem z grupy wysokiego ryzyka. Dowody na skuteczność propranololu u pacjentów z naczyniakami z grupy wysokiego ryzyka przedstawiono w literaturze oraz w programie leczenia ostatniej szansy, w którym podawano produkt leczniczy HEMANGIOL.

Na podstawie danych z badań prospektywnych i retrospektywnych, u około 10–20% pacjentów konieczne było ponowne rozpoczęcie leczenia ogólnoustrojowego. Po ponownym rozpoczęciu leczenia zadowalającą odpowiedź zaobserwowano u znacznej większości pacjentów. W przypadku niektórych ciężkich naczyniaków konieczność ponownego rozpoczęcia leczenia może występować częściej.

5.2 Farmakokinetyka

Dorośli Wchłanianie Propranolol jest wchłaniany prawie całkowicie po podaniu doustnym. Niemniej jednak podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie i średnio zaledwie 25% propranololu osiąga krążenie ogólnoustrojowe. Szczytowe stężenie leku w osoczu występuje od 1 do 4 godzin po podaniu dawki doustnej. Podanie pokarmu bogatego w białko zwiększa biodostępność propranololu o około 50%, przy czym nie stwierdza się zmiany w czasie do zaobserwowania najwyższego stężenia.

Propranolol jest substratem obecnego w jelitach nośnika wyrzutu leków, glikoproteiny P (P-gp). Niemniej jednak z badań wynika, że P-gp nie stanowi czynnika ograniczającego wchłanianie propranololu z jelit w typowym zakresie dawek terapeutycznych.

Dystrybucja Około 90% krążącego propranololu wiąże się z białkami osocza (albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną). Objętość dystrybucji propranololu wynosi około 4 L/kg. Propranolol przenika przez barierę krew-mózg oraz łożysko i przenika do mleka kobiecego.

Metabolizm Propranolol jest metabolizowany trzema głównymi szlakami: aromatyczna hydroksylacja (głównie 4-hydroksylacja), N-dealkilacja z dalszym utlenianiem łańcucha bocznego oraz bezpośrednia glukuronidacja. Procentowy wkład tych szlaków w całkowity metabolizm wynosi odpowiednio 42%, 41% i 17%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność osobniczą. Cztery główne ostateczne metabolity to glukuronid propranololu, kwas 2-hydroksy-3-(1-naftyloksy)propionowy i kwas glukuronowy oraz siarczanowe związki sprzężone 4-hydroksypropranololu. W badaniach in vitro wykazano, że w metabolizmie propranololu był zaangażowany enzym CYP2D6 (aromatyczna hydroksylacja), CYP1A2 (oksydacja łańcucha) oraz w mniejszym stopniu CYP2C19.

U zdrowych uczestników nie zaobserwowano różnic między osobami intensywnie metabolizującymi a słabo metabolizującymi z udziałem CYP2D6 w odniesieniu do klirensu po podaniu doustnym lub okresu półtrwania w fazie eliminacji.

Eliminacja Czas półtrwania propranololu w osoczu mieści się w zakresie od 3 do 6 godzin. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dla dawek wielokrotnych produktu leczniczego HEMANGIOL w dawce 3 mg/kg mc./dobę podawanego w dwóch dawkach podzielonych oceniano u 19 niemowląt w wieku od 35 do 150 dni na początku leczenia. Ocenę parametrów farmakokinetycznych przeprowadzono w stanie stacjonarnym po 1 lub 3 miesiącach leczenia.

W stanie stacjonarnym propranolol ulegał szybkiemu wchłanianiu, a maksymalne stężenie leku w osoczu zwykle występowało 2 godziny po podaniu, przy czym odpowiednia wartość średnia wynosiła około 79 ng/ml niezależnie od wieku niemowląt. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosił 2,71 L/h/kg mc. u niemowląt w wieku 65-120 dni i 3,27 L/h/kg u niemowląt w wieku 181-240 dni. Po skorygowaniu względem masy ciała podstawowe parametry farmakokinetyczne propranololu (jak klirens osoczowy) określone dla niemowląt były podobne jak w przypadku podawanych w literaturze wartości dla dorosłych. Poziom metabolitu 4-hydroksypropranololu został zmierzony i ekspozycja na niego w osoczu odpowiadała za mniej niż 7% ekspozycji na lek macierzysty.

W czasie tego badania farmakokinetycznego obejmującego dzieci z naczyniakami zagrażającymi funkcjom życiowym, naczyniakami w niektórych lokacjach anatomicznych, w których często pozostawiały trwałe blizny lub zniekształcenia, dużymi naczyniakami twarzowymi, mniejszymi naczyniakami w eksponowanych miejscach, poważnymi wrzodziejącymi naczyniakami, naczyniakami uszypułowanymi badano także skuteczność, jako drugorzędowe kryterium oceny. Leczenie propranololem zapewniło szybką poprawę (w ciągu 7-14 dni) u wszystkich pacjentów i zaobserwowano ustąpienie docelowego naczyniaka u 36,4% pacjentów po 3 miesiącach.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt w odniesieniu do podawania ostrych dawek uważa się, że propranolol jest umiarkowanie toksyczny przy wartości LD50 wynoszącej 600 mg/kg mc. po podaniu doustnym. Głównymi efektami obserwowanymi po wielokrotnym podawaniu propranololu dorosłym i młodym szczurom był przemijające zmniejszenie masy ciała i przyrost masy ciała związany z przemijającym zmniejszeniem masy narządów. Te efekty były całkowicie odwracalne po przerwaniu leczenia.

W badaniach dotyczących podawania z dietą, w których myszom i szczurom podawano chlorowodorek propranololu przez maksymalnie 18 miesięcy w dawkach maksymalnie 150 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono dowodów powstawania guzów w związku ze stosowaniem leku. Chociaż niektóre dane nie były jednoznaczne, na podstawie wszystkich dostępnych danych in vitro i in vivo można wywnioskować, że propranolol nie ma potencjału genotoksycznego.

U dorosłych samic szczurów propranolol podawany do macicy lub do pochwy silnie przeciwdziała implantacji przy dawkach ≥4 mg na zwierzę, przy czym to działanie jest odwracalne. U dorosłych samców szczurów wielokrotne podawanie propranololu w wysokich dawkach (≥7,5 mg/kg mc.) skutkowało zmianami histopatologicznymi w jądrach, najądrzach i pęcherzykach nasiennych, obniżeniem ruchliwości plemników, stężenia plemników, poziomu testosteronu w osoczu oraz znacznym wzrostem zaburzeń główki i witki plemników. Działanie to zwykle całkowicie przemijało po zaprzestaniu podawania leku. Podobne wyniki uzyskano po podaniu propranololu do jąder i zastosowaniu modeli in vitro. Niemniej jednak w badaniu przeprowadzonym u młodych zwierząt leczonych przez cały okres rozwoju odpowiadający niemowlęctwu, dzieciństwu i okresowi dojrzewania nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 4.6).

Potencjalny wpływ propranololu na rozwój młodych szczurów oceniano po codziennym doustnym podawaniu od 4. dnia po narodzinach (PND 4) do dnia PND 21 w dawkach wynoszących 0, 10, 20 lub 40 mg/kg mc./dobę. Śmiertelność z nieznanym, ale mało prawdopodobnym wpływem leczenia została zaobserwowana dla dawki wynoszącej 40 mg/kg mc./dobę, wartość NOAEL została w związku z tym ustalona toksyczności u osobników młodych wyniosła 20 mg/kg mc./dobę. Jeżeli chodzi o parametry reprodukcyjne, nie zaobserwowano wpływu związanego z propranololem na parametry rozwojowe i rozwój neurologiczny lub konsekwencji istotnych toksykologicznie dla dawki wynoszącej 40 mg/kg/dobę, co zapewnia margines bezpieczeństwa wynoszący 1,2 u samic i 2,9 u samców na podstawie średniego narażenia na propranolol w dniu PND 21.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 3,75 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty