Hemgenix

2.1 Opis ogólny

Etranakogen dezaparwoweku jest produktem leczniczym terapii genowej wykazującym ekspresję ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Jest niereplikującym, rekombinowanym wektorem opartym na wirusie związanym z adenowirusami serotyp 5 (ang. Adeno-associated virus serotype 5 [AAV5] based vector), zawierającym DNA o zoptymalizowanych kodonach genu ludzkiego czynnika krzepnięcia IX wariantu R338L (FIX-Padwa) pod kontrolą promotora specyficznego dla wątroby (LP1). Etranakogen dezaparwoweku jest wytwarzany w komórkach owadów metodą rekombinacji DNA.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Każdy mL etranakogenu dezaparwoweku zawiera 1 x 1013 kopii genomu (genom copies - gc).

Każda fiolka zawiera 1 x 1014 kopii genomu w pobieralnej objętość 10 mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Ilość fiolek w danym opakowaniu odpowiada zapotrzebowaniu na dawkę dla konkretnego pacjenta, w zależności od masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2 i 6.5).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka produktu leczniczego zawiera 35,2 mg sodu na fiolkę (3,52 mg/mL).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat).

Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Hemgenix jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej i umiarkowanie ciężkiej postaci hemofilii B (wrodzony niedobór czynnika IX) u dorosłych pacjentów, u których nie występowały wcześniej inhibitory czynnika IX.

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii i/lub zaburzeń krzepnięcia. Niniejszy produkt leczniczy należy podawać w miejscu, w którym w razie konieczności leczenia reakcji na infuzję (patrz punkty 4.4 i 4.8), bezzwłocznie dostępny jest zarówno odpowiedni personel, jak i sprzęt.

Produkt leczniczy Hemgenix powinien być podawany wyłącznie pacjentom, u których wykazano brak inhibitorów czynnika IX. W przypadku dodatniego wyniku testu na obecność inhibitorów ludzkiego czynnika IX należy wykonać ponownie test w ciągu około 2 tygodni. Jeśli zarówno wynik testu wstępnego, jak i powtórzonego jest dodatni, pacjent nie powinien otrzymać produktu leczniczego Hemgenix.

Ponadto przed podaniem produktu leczniczego Hemgenix należy wykonać podstawowe badanie stanu wątroby i ocenę istniejącego wcześniej miana przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5; patrz punkt 4.4.

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu leczniczego Hemgenix jest dawka 2 x 1013 gc//kg masy ciała odpowiadająca 2 mL/kg masy ciała podawana w postaci pojedynczej infuzji dożylnej po rozcieńczeniu 9 mg/mL (0,9%) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 4.2 poniżej i punkt 6.6).

Produkt leczniczy Hemgenix może być podany tylko raz.

Przerwanie leczenia z zastosowaniem egzogennego ludzkiego czynnika IX Początek działania terapeutycznego etranakogenu dezaparwoweku może nastąpić w ciągu kilku tygodni po podaniu (patrz punkt 5.1). Dlatego w pierwszych tygodniach po infuzji etranakogenu dezaparwoweku może być konieczne wsparcie krzepnięcia egzogennym ludzkim czynnikiem IX, w celu pokrycia zapotrzebowania na czynnik IX w pierwszych dniach po podaniu. Zaleca się monitorowanie poziomu aktywności czynnika IX (np. co tydzień przez 3 miesiące) po podaniu produktu, aby śledzić odpowiedź pacjenta na etranakogen dezaparwoweku.

W przypadku zastosowania jednoetapowej próby krzepnięcia opartej na pomiarze czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji in vitro (ang. activated partial thromboplastin time - aPTT) do oznaczania aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu może mieć wpływ zarówno rodzaj odczynnika do oznaczania aPTT, jak i materiał odniesienia zastosowany w badaniu. Należy zwrócić na to uwagę, szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników używanych w badaniu (patrz punkt 4.4). Dlatego zaleca się zastosowanie tego samego testu i odczynników do monitorowania aktywności czynnika IX w czasie tych badań.

W przypadku nieosiągnięcia zwiększonego poziomu aktywności czynnika IX w osoczu, jego zmniejszenia lub braku kontroli krwawień bądź nawrotu krwawień, zaleca się, aby obok badania aktywności czynnika IX po podaniu dawki, przeprowadzono badanie na obecność inhibitorów czynnika IX.

Populacje specjalne

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i starszych. (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności etranakogenu dezaparwoweku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.3 i 5.2).

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności etranakogenu dezaparwoweku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Etranakogen dezaparwoweku jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrymi lub niekontrolowanymi przewlekłymi zakażeniami wątroby lub u pacjentów z rozpoznanym zaawansowanym zwłóknieniem lub marskością wątroby (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z innymi istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Osoby z HIV Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dostępne dane odnośnie pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV są ograniczone.

Dzieci i młodzież Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etranakogenu dezaparwoweku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Hemgenix podaje się jako pojedynczą dawkę w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu wymaganej dawki roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji. Etranakogenu dezaparwoweku nie wolno podawać w postaci szybkiego wlewu dożylnego ani w bolusie.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Szybkość wlewu Rozcieńczony produkt należy podawać ze stałą szybkością infuzji 500 mL/h (8 mL/min).

• W przypadku wystąpienia reakcji na infuzję podczas podawania, należy zmniejszyć szybkość infuzji lub zaprzestać podawania, aby zapewnić tolerancję u pacjenta. Jeśli infuzja zostanie wstrzymana, można ją wznowić z mniejszą szybkością po ustąpieniu reakcji na infuzję (patrz punkt 4.4).
• W przypadku konieczności zmniejszenia szybkości infuzji lub jej przerwania i ponownego rozpoczęcia infuzji, roztwór etranakogenu dezaparwoweku należy podać w ciągu 24 godzin od przygotowania dawki (patrz punkt 6.3).

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, postępowania, środków podejmowanych w razie przypadkowego narażenia i usuwania produktu leczniczego Hemgenix, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynne zakażenia, zarówno ostre, jak i niekontrolowane przewlekłe (patrz punkt 4.4).
• Pacjenci ze znanym zaawansowanym zwłóknieniem wątroby lub marskością wątroby (patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Rozpoczęcie leczenia produktem Hemgenix

Pacjenci z wcześniej stwierdzonymi przeciwciałami przeciwko kapsydowi wektora AAV5 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemgenix pacjentów należy ocenić pod kątem miana istniejących wcześniej neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5.

Obecność neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5, w wywiadzie, powyżej miana 1:898, w oparciu o test na obecność przeciwciał neutralizujących anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym (odpowiednik miana 1:678 w oparciu o test z poprzedniego badania klinicznego), może utrudniać ekspresję transgenu na pożądanych poziomach terapeutycznych, a tym samym zmniejszać skuteczność terapii produktem Hemgenix (patrz punkt 5.1).

Dane dotyczące pacjentów z neutralizującymi przeciwciałami przeciwko AAV5 powyżej 1:898 (odpowiednik miana 1:678 w oparciu o test z poprzedniego badania klinicznego), są ograniczone. W badaniu klinicznym z etranakogenem dezaparwoweku, u jednego z pacjentów zaobserwowano w wywiadzie miano przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5, wynoszące 1:3212 (przebadane przy użyciu testu klinicznego, równoważne mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 w rozszerzonym zakresie pomiarowym), nie zaobserwowano ekspresji czynnika IX i konieczne było ponowne rozpoczęcie profilaktyki egzogennym czynnikiem IX (patrz punkt 5.1).

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku, w przypadku podgrupy pacjentów z zaobserwowanymi w wywiadzie mianami przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5 dochodzącymi do wartości 1:678 (zbadane przy użyciu testu klinicznego, równoważnego mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 w rozszerzonym zakresie pomiarowym), średnie poziomy aktywności czynnika IX mieściły się w tym samym zakresie, ale były liczbowo niższe w porównaniu z podgrupą pacjentów bez zaobserwowanych w wywiadzie neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5. Jednakże, u obu grup pacjentów, z i bez, zaobserwowanych w wywiadzie, neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5, występowała lepsza krzepliwość po podaniu etranakogenu dezaparwoweku w porównaniu ze standardową profilaktyką czynnikiem IX (patrz punkt 5.1).

Sprawdzenie podstawowych funkcji wątroby Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Hemgenix należy ocenić aktywność transaminaz wątrobowych pacjenta oraz wykonać badanie ultrasonograficze i elastograficzne wątroby oraz badania laboratoryjne w celu oceny aktywnego zapalenia wątroby typu B i C. Obejmuje to: o Oznaczanie aktywności enzymów (aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP) i bilirubina całkowita). Badanie ALT należy wykonać nie później niż w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia i należy powtórzyć badanie ALT co najmniej raz przed podaniem produktu Hemgenix w celu ustalenia wyjściowego poziomu ALT u pacjenta. o Badanie ultrasonograficzne i elastograficzne wątroby wykonane nie później niż w ciągu 6 miesięcy przed podaniem produktu Hemgenix.

W przypadku radiologicznych nieprawidłowości wątroby i (lub) utrzymujących się podwyższonych aktywności enzymów wątrobowych zaleca się rozważenie konsultacji z hepatologiem w celu oceny kwalifikacji do podawania produktu leczniczego Hemgenix (patrz informacje dotyczące funkcji wątroby i monitorowania czynnika IX poniżej). U pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub C leczenie etranakogenem dezaparwovekiem należy wstrzymać do czasu ustąpienia aktywności zakażenia (patrz punkt 4.3).

Reakcje związane z podaniem - podczas infuzji produktu Hemgenix lub krótko po niej

Możliwe są reakcje na infuzję, w tym reakcja nadwrażliwości i wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem reakcji na infuzję przez cały okres podawania produktu i co najmniej przez 3 godziny po zakończeniu infuzji. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2 w celu zapewnienia tolerancji przez pacjenta. Podejrzenie wystąpienia reakcji na infuzję wymaga spowolnienia lub przerwania infuzji (patrz punkt 4.2). W oparciu o ocenę kliniczną, w celu opanowania reakcji na infuzję można rozważyć leczenie np. kortykosteroidem lub lekiem przeciwhistaminowym.

Monitorowanie po podaniu produktu leczniczego Hemgenix

Hepatotoksyczność Dożylne podanie wektora AAV skierowanego do wątroby może potencjalnie prowadzić do podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych (hipertransaminazemii). Przyjmuje się, że hipertransaminazemia występuje w wyniku immunologicznego uszkodzenia transdukowanych hepatocytów i może zmniejszyć skuteczność terapeutyczną terapii genowej.

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku obserwowano przemijające, bezobjawowe i przeważnie łagodne zwiększenie poziomu aktywności transaminaz wątrobowych, najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy po podaniu etranakogenem dezaparwoweku. Po podaniu kortykosteroidów podwyższony poziom transaminaz ustępował samoistnie lub malał po okresie do kilku tygodni do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.8).

Aby zmniejszyć ryzyko potencjalnej hepatotoksyczności, przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta należy zbadań aktywność transaminaz wątrobowych oraz wykonać badanie ultrasonograficzne i elastograficzne wątroby (patrz punkt 4.2). Po podaniu produktu leczniczego Hemgenix należy ściśle monitorować aktywność transaminaz, np. raz w tygodniu przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku, jeśli u pacjenta wystąpi zwiększony poziom aktywności ALT, powyżej górnej granicy normy lub do dwukrotności wartości wyjściowych, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów w stopniowo malejących dawkach, wraz z określeniem aktywności ludzkiego czynnika IX (patrz punkt 4.4 "Monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX"). Zaleca się regularne monitorowanie transaminaz u wszystkich pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aż do powrotu wartości wyjściowych.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania etranakogenem dezaparwoweku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby, ciężkim włóknieniem wątroby (np. sugerującym lub równoważnym pozimowi 3 skali METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] lub wynikiem elastografii wątroby (FibroScan) ≥9 kPa) lub niekontrolowanym zapaleniem wątroby typu B i C (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Oznaczanie czynnika IX Wyniki badań aktywności czynnika IX są niższe, jeśli są mierzone za pomocą testu z substratem chromogennym (chromogenic substrate assay - CSA) w porównaniu z jednoetapowym testem krzepnięcia (one-stage clotting assay - OSA). W badaniach klinicznych po podaniu dawki poziom aktywność czynnika IX mierzony za pomocą CSA dawał niższe wartości ze średnim stosunkiem aktywności czynnika IX w badaniu CSA do OSA w zakresie od 0,408 do 0,547 (patrz punkt 5.1).

Monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX W ciągu pierwszych 3 miesięcy po podaniu produktu leczniczego Hemgenix celem monitorowania czynności wątroby i czynnika IX jest wykrywanie wzrostu aktywności ALT, któremu może towarzyszyć spadek aktywności czynnika IX i może to wskazywać na konieczność rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami (patrz punkty 4.2 i 4.8). Po 3 miesiącach od podania, monitorowanie czynności wątroby i czynnika IX ma na celu rutynową ocenę odpowiednio stanu zdrowia wątroby oraz ryzyka krwawienia.

Przed podaniem produktu leczniczego Hemgenix należy uzyskać wyjściową ocenę stanu wątroby (testy czynności wątroby w ciągu 3 miesięcy oraz niedawną ocenę zwłóknienia przy użyciu metod obrazowania, takich jak badanie ultrasonograficzne i elastograficzne, lub badania laboratoryjne w okresie 6 miesięcy). Należy wziąć pod uwagę uzyskanie co najmniej dwóch pomiarów ALT przed podaniem produktu leczniczego lub użyć średniej przed pomiarami ALT (na przykład w ciągu 4 miesięcy) w celu ustalenia wyjściowej wartości ALT u pacjenta. Zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby poprzez wielospecjalistyczną ocenę z udziałem hepatologa, w celu jak najlepszego dostosowania monitorowania do stanu zdrowia danego pacjenta.

Zaleca się (w miarę możliwości) stosowanie tych samych badań laboratoryjnych wątroby w stanie wyjściowym i do monitorowania w czasie, zwłaszcza w okresie podejmowania decyzji o leczeniu kortykosteroidami, aby zminimalizować wpływ zmienności między laboratoriami.

Po podaniu produktu leczniczego należy monitorować poziom aktywności ALT i czynnika IX pacjenta zgodnie z Tabelą 1. Aby ułatwić interpretację wyników dotyczących ALT, jednocześnie z ALT powinno się monitorować poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz kinazy fosfokreatynowej (CPK), aby móc wykluczyć inne przyczyny podwyższonej aktywności ALT (w tym stosowanie potencjalnie hepatotoksycznych produktów leczniczych lub innych środków hepatotoksycznych, spożywanie alkoholu lub intensywny wysiłek fizyczny). W związku z podwyższeniem aktywności ALT u pacjenta może być wskazane leczenie kortykosteroidami (patrz Leczenie kortykosteroidami). W trakcie zmniejszania dawki kortykosteroidów zalecane jest monitorowanie cotygodniowe z uwzględnieniem wskazań klinicznych.

Należy dopilnować, aby pacjent mógł być często monitorowany pod kątem wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby i aktywności czynnika IX po podaniu leku.

Tabela 1: Monitorowanie czynności wątroby i aktywności czynnika IX

	Pomiary	Harmonogram	Częstość monitorowaniaa
Przed podaniem	Testy czynności wątroby	W ciągu 3 miesięcy przed infuzją	Ocena wyjściowa
	Niedawna ocena zwłóknienia wątroby	W ciągu 6 miesięcy przed infuzją
Po podaniu	Aktywność ALT i czynnika IXb	Pierwsze 3 miesiące	Co tydzień
		Pomiędzy 4 a 12 miesiącem (1 rok)	Co 3 miesiące
		2 rok	• Co 6 miesięcy u pacjentów, u których poziom aktywności czynnika IX wynosi > 5 IU/dL (patrz Oznaczanie czynnika IX) • Należy rozważyć częstsze monitorowanie pacjentów z poziomem aktywności czynnika IX ≤ 5 IU/dL oraz wziąć pod uwagę wahania poziomów czynnika IX i występowanie krwawień
		Po 2 roku	• Co 12 miesięcy u pacjentów, u których poziom aktywności

czynnika IX wynosi > 5 IU/dL (patrz Oznaczanie czynnika IX) • Należy rozważyć częstsze monitorowanie pacjentów z poziomem aktywności czynnika IX ≤ 5 IU/dL oraz wziąć pod uwagę wahania poziomów czynnika IX i występowanie krwawień

a W trakcie zmniejszania dawki kortykosteroidów zalecane jest monitorowanie cotygodniowe lub zgodne ze wskazaniami klinicznymi. W indywidualnych przypadkach może być również konieczna modyfikacja częstości monitorowania. b Monitorowaniu ALT powinno towarzyszyć monitorowanie AST oraz CPK, w celu wykluczenia innych przyczyn podwyższonej aktywności ALT (w tym leków lub środków potencjalnie hepatotoksycznych, spożywania alkoholu lub intensywnego wysiłku fizycznego).

Jeżeli pacjent wróci do profilaktycznego stosowania koncentratów czynnika IX/leków przeciwkrowtocznych w celu kontroli krzepliwości, należy rozważyć monitorowanie i leczenie zgodnie z instrukcjami dotyczącymi tych leków. Coroczna kontrola stanu zdrowia powinna obejmować testy czynności wątroby.

Schemat leczenia korykosteroidami Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku pojawi się odpowiedź immunologiczna na białko kapsydu AAV5. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych (hipertransaminazemii) (patrz wyżej i punkt 4.8). W przypadku podwyższonego poziomu aktywności ALT u pacjenta powyżej górnej granicy normy lub podwojenia wartości wyjściowej w ciągu pierwszych 3 miesięcy po podaniu dawki, należy rozważyć leczenie kortykosteroidami w celu stłumienia odpowiedzi immunologicznej, np. rozpoczynając od doustnego podawania 60 mg/dobę prednizolonu lub prednizonu (patrz Tabela 2). Ponadto zaleca się weryfikację możliwych innych przyczyn podwyższenia aktywności ALT, w tym wpływu produktów leczniczych lub środków potencjalnie hepatotoksycznych, spożywania alkoholu lub intensywnego wysiłku fizycznego. Należy wziąć pod uwagę ponowne oznaczenie poziomu aktywności ALT w ciągu 24 do 48 godzin, jeśli jest to wskazane klinicznie i przeprowadzenie dodatkowych testów w celu wykluczenia innych możliwych przyczyn.

Tabela 2. Zalecane leczenie prednizolonem w odpowiedzi na podwyższony poziom ALT:

Okres	Doustna dawka prednizolonu (mg/dzień)*
1 tydzień	60
2 tydzień	40
3 tydzień	30
4 tydzien	30
Dawka podtrzymująca do czasu powrotu poziomu ALT do poziomu wyjściowego	20
Zmniejszanie dawki po osiągnięciu poziomu wyjściowego	Zmniejszenie dawki dobowej o 5 mg/tydzień

*Można również stosować produkty lecznicze odpowiadające terapeutycznie prednizolonowi. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie lub przeciwwskazań do stosowania prednizolonu należy również wziąć pod uwagę zastosowanie skojarzonego schematu immunosupresyjnego lub zastosowanie innej terapii immunosupresyjnej (patrz punkt 4.5). Zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby poprzez wielospecjalistyczną ocenę z udziałem hepatologa, w celu jak najlepszego dostosowania monitorowania do stanu zdrowia danego pacjenta.

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych

Z powodu wrodzonego niedoboru kaskady krzepnięcia u pacjentów z hemofilią B w porównaniu do całej populacji, występuje mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. zator płucny lub zakrzepica żył głębokich). Łagodzenie objawów hemofilii B poprzez przywrócenie aktywności czynnika IX może narazić pacjentów na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych, które obserwuje się w całej populacji osób bez hemofilii.

U pacjentów z hemofilią B, z występującymi w wywiadzie czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo zatorowych, takimi jak choroby układu krążenia lub choroby kardiometaboliczne, miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, podeszły wiek, potencjalne ryzyko trombogeniczności może być większe.

Nie odnotowano w badaniach klinicznych powikłań zakrzepowo-zatorowych związanych z leczeniem etranakogenem dezaparwoweku (patrz punkt 5.1). Ponadto nie zaobserwowano większych niż fizjologiczne poziomów aktywności czynnika IX.

Antykoncepcja w związku z wydalaniem transgenu DNA w nasieniu

Pacjentów płci męskiej należy poinformować o konieczności stosowania przez nich i przez ich partnerki w wieku rozrodczym środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).

Transfuzja krwi, transplantacja organów, tkanek i komórek

Pacjenci leczeni produktem Hemgenix nie mogą oddawać krwi oraz narządów, tkanek i komórek do przeszczepu. Informacje te znajdują się w Karcie Pacjenta, którą pacjent powinien otrzymać po zakończeniu leczenia.

Pacjenci z obniżoną odpornością

Do badania klinicznego nie włączono pacjentów o obniżonej odporności, w tym pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu w ciągu 30 dni przed podaniem infuzji etranakogenu dezaparwoweku. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u tych pacjentów. Stosowanie produktu u pacjentów o obniżonej odporności opiera się na ocenie wykwalifikowanego personelu medycznego, z uwzględnieniem ogólnego stanu zdrowia pacjenta i możliwości stosowania kortykosteroidów po leczeniu etranakogenem dezaparwoweku.

Pacjenci zakażeni wirusem HIV

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z kontrolowanym zakażeniem wirusem HIV leczonych etranakogenem dezaparwowek (patrz punkt 4.2 i 5.1).

W badaniach klinicznych z etranakogenu dezaparwoweku nie zostało ustalone bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z zakażeniem HIV niekontrolowanym za pomocą terapii przeciwwirusowej, na co wskazuje liczba CD4+ ≤200/μL (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi zakażeniami przewlekłymi

Brak doświadczenia klinicznego w podawaniu etranakogenu dezaparwoweku pacjentom z ostrymi zakażeniami (takimi jak ostre zakażenia układu oddechowego lub ostre zapalenie wątroby) lub niekontrolowanymi zakażeniami przewlekłymi (takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C). Istnieje obawa, że takie ostre lub niekontrolowane zakażenia mogą wpływać na działanie produktu leczniczego Hemgenix i zmniejszać jego skuteczność i (lub) powodować działania niepożądane. Dlatego produkt leczniczy Hemgenix jest przeciwwskazany u pacjentów z tego rodzaju zakażeniami (patrz punkt 4.3). Jeżeli występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe ostrych lub niekontrolowanych przewlekłych aktywnych zakażeń, leczenie produktem leczniczym Hemgenix należy odłożyć do czasu wyleczenia zakażenia lub do momentu, aż zakażenie będzie dobrze kontrolowane.

Pacjenci z inhibitorami czynnika IX, monitorowanie rozwoju inhibitora czynnika IX

Brak doświadczenia klinicznego w podawaniu etranakogenu dezaparwowek pacjentom, u których występują lub występowały inhibitory czynnika IX. Nie wiadomo, czy i w jakim stopniu takie występujące inhibitory czynnika IX w wywiadzie mogą wpływać na bezpieczeństwo lub skuteczność produktu leczniczego Hemgenix. Leczenie produktem leczniczym Hemgenix pacjentów z inhibitorami czynnika IX w wywiadzie nie jest wskazane (patrz punkt 4.1).

W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwowek u pacjentów nie występowały inhibitory czynnika IX na poziomie wyjściowym, również nie zaobserwowano powstania inhibitorów po zakończeniu leczenia etranakogenem dezaparwowek (patrz punkt 5.1).

Po podaniu produktu leczniczego Hemgenix pacjentów należy monitorować pod kątem powstawania inhibitorów czynnika IX poprzez właściwą obserwację kliniczną i badania laboratoryjne

Stosowanie koncentratów czynnika IX lub leków przeciwkrwotocznych po leczeniu etranakogenem dezaparwoweku

Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku:

• Należy stosować koncentraty czynnika IX/leki przeciwkrwotoczne w przypadku zabiegów inwazyjnych, zabiegów chirurgicznych, urazów lub krwotoków zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania w hemofilii i w oparciu o aktualne poziomy aktywności czynnika IX u pacjenta.
• Jeśli poziom aktywności czynnika IX u pacjenta utrzymuje się na stałe poniżej 5 IU/dL oraz pacjent miał nawracające epizody samoistnego krwawienia, lekarze powinni rozważyć stosowanie koncentratów czynnika IX w celu zminimalizowania takich epizodów, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hemofilii. Docelowe stawy należy leczyć zgodnie z odpowiednimi wytycznymi leczenia.

Powtórne leczenie i wpływ na inne terapie z użyciem AAV

Nie wiadomo jeszcze, czy i na jakich warunkach można powtarzać terapię produktem Hemgenix i do jakiego stopnia reakcje krzyżowe pomiędzy przeciwciałami mogą wchodzić w interakcje z kapsydami wektorów AAV stosowanymi w ramach innych terapii genowych, a tym samym wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.4 powyżej).

Ryzyko rozwoju nowotworu wskutek integracji wektora

W badaniach klinicznych analiza miejsca integracji została przeprowadzona na próbkach wątroby u jednego pacjenta leczonego produktem leczniczym Hemgenix. Próbki zostały pobrane rok po podaniu leku. We wszystkich próbkach zaobserwowano integrację wektora do ludzkiego DNA genomowego. Istotność kliniczna poszczególnych zdarzeń integracji nie jest jak dotąd znana, jednak uznaje się, że pojedyncze zdarzenia integracji mogą przyczyniać się do ryzyka rozwoju nowotworu.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano nowotworów złośliwych w związku z leczeniem etranakogenem dezaparwoweku (patrz punkty 5.1 i 5.3). W przypadku wystąpienia nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania instrukcji pobierania od pacjenta próbek do badania potencjalnej integracji wektora i analizy miejsca integracji.

Zaleca się, aby pacjenci z potwierdzonymi w wywiadzie czynnikami ryzyka raka wątrobokomórkowego (takimi jak zwłóknienie wątroby, zapalenie wątroby typu C lub B, niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby) zostali poddani regularnym przesiewowym badaniom ultrasonograficznym wątroby i byli regularnie monitorowani pod kątem podwyższonego poziomu alfa-fetoproteiny (AFP) (np. co roku) przez co najmniej 5 lat po podaniu produktu leczniczego Hemgenix (patrz także punkt 4.3).

Długoterminowe badanie kontrolne

Pacjenci powinni zostać włączeni do programu monitorowania pacjentów z hemofilią przez 15 lat po podaniu produktu leczniczego Hemgenix, aby potwierdzić długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tej terapii genowej.

Zawartość sodu i potasu

Produkt leczniczy zawiera 35,2 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,8 % zalecanej przez WHO maksymalnej, 2-gramowej dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Ten produkt leczniczy zawiera potas, mniej niż 1 mmol (39 mg) na fiolkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Przed podaniem etranakogenu dezaparwoweku należy dokonać przeglądu produktów leczniczych stosowanych przez pacjenta w celu ustalenia, czy nie należy zmodyfikować ich dawkowania, aby zapobiec spodziewanym interakcjom opisanym w tym punkcie.

Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku należy monitorować przyjmowane przez pacjenta leki towarzyszące, zwłaszcza w trakcie pierwszego roku i ocenić ewentualną konieczność zmiany produktów leczniczych towarzyszących w oparciu o stan wątroby pacjenta i możliwe ryzyko. Po rozpoczęciu leczenia nowym lekiem zaleca się ścisłe monitorowanie poziomów aktywności ALT i czynnika IX (np. co tydzień lub co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc) w celu oceny potencjalnego wpływu na oba parametry.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji in vivo.

Produkty lecznicze lub substancje hepatotoksyczne

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów przyjmujących leki o działaniu toksycznym na wątrobę lub spożywających substancje o takim działaniu jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etranakogenu dezaparwoweku w tych okolicznościach (patrz punkt 4.4).

Przed podaniem etranakogenu dezaparwoweku pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę lub spożywającym inne środki o takim działaniu (w tym alkohol, preparaty ziołowe lub suplementy diety o możliwym działaniu toksycznym na wątrobę) oraz przed podjęciem decyzji co do dopuszczalności tego rodzaju środków po leczeniu etranakogenu dezaparwoweku, lekarze powinni wziąć pod uwagę, że mogą one obniżać skuteczność leczenia i zwiększać ryzyko wystąpienia cięższych reakcji ze strony wątroby, zwłaszcza w pierwszym roku po podaniu etranakogenu dezaparwoweku (patrz punkt 4.4).

Interakcje ze środkami, które mogą zmniejszać lub zwiększać stężenia kortykosteroidów w osoczu

Środki, które mogą obniżać lub zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu (np. środki będące induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4) mogą obniżać skuteczność schematu leczenia kortykosteroidami lub nasilać ich działania niepożądane (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

Przed infuzją etranakogenu dezaparwoweku należy upewnić się, że szczepienia pacjenta są aktualne. Harmonogram szczepień pacjenta może wymagać dostosowania, aby uwzględnić towarzyszące leczenie immunomodulacyjne (patrz punkt 4.4). W trakcie leczenia immunomodulacyjnego pacjentom nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Kobiety w wieku rozrodczym

Nie przeprowadzono dedykowanych badań na zwierzętach w zakresie płodności i rozwoju embrionalno płodowego sprawdzających, czy stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym i w okresie ciąży może być szkodliwe dla noworodka (teoretyczne ryzyko integracji wektora wirusa w komórkach płodu wskutek transmisji pionowej). Ponadto, nie ma dostępnych danych dotyczących zalecanego, określonego czasu trwania stosowania środków antykoncepcyjnych u kobiet w wieku rozrodczym. Dlatego produkt leczniczy Hemgenix nie jest zalecany dla kobiet w wieku rozrodczym.

Antykoncepcja po zastosowaniu leku u mężczyzn

W badaniach klinicznych po podaniu etranakogenu dezaparwoweku transgeniczny DNA był czasowo wykrywalny w nasieniu (patrz punkt 5.2).

Przez 12 miesięcy po podaniu etranakogenu dezaparwoweku leczeni pacjenci w wieku rozrodczym oraz ich partnerki w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży lub odłożyć plany związane z ciążą, stosując antykoncepcję barierową. Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Hemgenix nie mogą oddawać nasienia, aby zminimalizować potencjalne ryzyko ojcowskiego przeniesienia linii germinalnej (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Hemgenix na reprodukcję u zwierząt. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy po podaniu kobiecie w ciąży może powodować na uszkodzenie płodu oraz wpływać na zdolność reprodukcyjną. Produktu leczniczego Hemgenix nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etranakogenu dezaparwoweku przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Hemgenix nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Wpływ na płodność samców był oceniany w badaniach na zwierzętach z udziałem myszy. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Infuzja etranakogenu dezaparwoweku wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak przejściowe zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy, które wystąpiły krótko po podaniu etranakogenu dezaparwoweku, pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn aż do momentu, kiedy będą mieć pewność, że niniejszy produkt leczniczy nie wpływa na nich w sposób niekorzystny (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występujące w badaniach klinicznych działania niepożądane (adverse drug reactions - ADRs) na etranakogen dezaparwoweku obejmowały ból głowy (bardzo często; 31,6 % pacjentów), podwyższony poziom ALT (bardzo często; 22.8% pacjentów), podwyższony poziom AST (bardzo często; 17,5 % pacjentów) i objawy grypopodobne (bardzo często; 14% pacjentów).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania etranakogenu dezaparwowek oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 57 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali dożylnie pojedynczą dawkę etranakogenu dezaparwowek i byli monitorowani przez okres 5 lat (patrz punkt 5.1).W Tabeli 3 przedstawiono przegląd działań niepożądanych z badań klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z konwencją MedDRA Klasyfikacją Układów i Narządów i częstością. Częstości ich występowania skategoryzowano poniżej: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości działań niepożądanych jest przedstawiona w kolejności zmniejszającej się częstości.

Tabela 3. Działania niepożądane etranakogenu dezaparwoweku w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość przliczana na pacjenta
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne	Objawy grypopochodne	Bardzo często
	Zmęczenie, złe samopoczucie	Często
	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego	Bardzo często
	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związane z infuzją (nadwrażliwość, reakcja w miejscu infuzji, zawroty głowy, świąd oka, uderzenia gorąca, ból w nadbrzuszu, pokrzywka, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, gorączka)	Bardzo często*

• Częstość wynika z zebranych reakcji związanych z infuzją o podobnych objawach medycznych. Pojedyncze reakcje związane z infuzją występowały często u 1 do 2 osób (częstość występowania 1,8 do 3,5%) w ciągu 24 godzin po podaniu dawki.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby Tabela 4 zawiera opis nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby po podaniu produktu leczniczego Hemgenix. Wyższe poziomy ALT są dodatkowo scharakteryzowane, ponieważ może im towarzyszyć spadek aktywności czynnika IX i może to wskazywać na konieczność rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami (patrz punkt 4.4).

Tabela 4. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych czynności wątroby u pacjentów otrzymujących 6 × 1013 gc/kg produktu leczniczego Hemgenix w badaniach klinicznych

Wzrost wartości parametrów laboratoryjnycha	Liczba pacjentów (%) N=57f
Podwyższenie poziomu ALT> GGN	23 (40.4%)
> GGN – 3,0 x GGNb	21 (36,8%)
> 3,0 – 5,0 x GGNc	1 (1,8%)
> 5,0 – 20,0 x GGNd	1 (1,8%)
Podwyższenie poziomu AST > GGN	24 (42.1%)
> GGN – 3.0 x GGNb	18 (35,1%)

3.0 – 5.0 x GGNc 4 (7,0%) Podwyższenie poziomu bilirubiny > GGN 14 (24.6%) > GGN – 1.5 x GGNb 14 (24,6%) Skróty: GGN = Górna Granica Normy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych) a Przedstawiono najwyższe wartości stopni CTCAE po podaniu dawki b Nie wszyscy pacjenci z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych > GGN osiągnęli stopień 1 wg CTCAE z powodu podwyższonych poziomów wyjściowych c CTCAE stopień 1 d CTCAE stopień 2 e CTCAE stopień 3 f Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów obserwowanych przez okres do dwóch lat po podaniu dawki. Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje na infuzję W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku reakcje związane z infuzją o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego obserwowano u 7/57 (12,3%) pacjentów. Infuzję przerwano tymczasowo u 3 pacjentów i po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów wznowiono z mniejszą szybkością. U jednego pacjenta infuzję przerwano i nie wznowiono (patrz punkt 5.1).

Zwiększenie aktywności transaminaz związane z leczeniem W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z leczeniem, polegające na zwiększeniu aktywności ALT, wystąpiły u 13/57 (22,8%) pacjentów. Początek wzrostu aktywności ALT wahał się od 22 do 787 dnia po podaniu dawki (patrz punkt 4.4). Dziewięciu ze 13 pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT otrzymało kortykosteroidy w dawkach malejących. Średni czas trwania leczenia kortykosteroidami u tych pacjentów wynosił 81,4 dni (zakres: od 51 do 130). U dziewięciu z 13 pacjentów z podwyższoną aktywnością ALT wystąpiła również podwyższona aktywność AST. Wszystkie działania niepożądane dotyczące podwyższonej aktywności ALT po podaniu produktu nie były poważne i ustąpiły w ciągu 3 do 127 dni. Po 6 miesiącach od podania dawki nie zaobserwowano utrzymywania się hipertransaminazemii związanej z leczeniem i nie było konieczności stosowania steroidów. Nie zaobserwowano opóźnionej hepatotoksyczności (patrz punkt 4.4).

Immunogenność W badaniach klinicznych z etranakogenem dezaparwoweku nie obserwowano rozwoju inhibitora czynnika IX.

U wszystkich pacjentów leczonych etranakogenem dezaparwowek obserwowano oczekiwaną trwałą humoralną odpowiedź immunologiczną na podany we wlewie kapsyd AAV5. Poziomy przeciwciał przeciwko AAV5 wzrosły powyżej górnej granicy oznaczalności tak jak oznaczanie przy użyciu testu z badania klinicznego do 3 tygodni po podaniu dawki i pozostały podwyższone powyżej górnej granicy oznaczalności do końca trwania badania (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania etranakogenu dezaparwoweku.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Czynniki krzepnięcia krwi, kod ATC: B02BD16

Mechanizm działania

Etranakogen dezaparwoweku jest produktem terapii genowej zaprojektowanym w celu wprowadzenia do hepatocytów kopii sekwencji DNA kodującej ludzki czynnik IX dla wyeliminowania pierwotnej przyczyny choroby - hemofilii B. Etranakogen dezaparwoweku składa się z kodonowo zoptymalizowanej sekwencji kodującej DNA zmutowanego wariantu Padwa ludzkiego czynnika IX (hFIXco-Padwa), pod kontrolą specyficznego dla wątroby promotora LP1, zamkniętego w niereplikującym się rekombinowanym adeno-asocjowanym wektorze wirusowym serotypu 5 (AAV5) (patrz punkt 2.1). Po pojedynczej infuzji dożylnej etranakogen dezaparwoweku preferencyjnie dociera do komórek wątroby, gdzie DNA wektora znajduje się wyłącznie w postaci episomalnej (patrz punkt 5.3 poniżej). Po transdukcji etranakogen dezaparwowek kieruje długoterminową, specyficzną dla wątroby ekspresją białka czynnika IX-Padwa. W rezultacie, etranakogen dezaparwoweku częściowo lub całkowicie łagodzi niedobór aktywności prokoagulacyjnej krążącego czynnika IX u pacjentów z hemofilią B.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo i skuteczność etranakogenu dezaparwoweku oceniano w 2 prospektywnych, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej, przy podaniu pojedynczej dawki; badanie fazy 2b przeprowadzono w USA, a badanie fazy 3 przeprowadzono jako międzynarodowe w USA, Wielkiej Brytanii i UE. Do obu badań włączono dorosłych pacjentów płci męskiej (zakres masy ciała: od 58 do 169 kg) z umiarkowanie ciężką lub ciężką hemofilią B (≤2% aktywności czynnika IX; N=3 w fazie 2b i N=54 w fazie 3), którzy otrzymali pojedynczą dożylną dawkę 2 × 1013 gc/kg masy ciała etranakogenu dezaparwoweku i byli obserwowani w badaniu kontrolnym trwającym 5 lat.

W głównym badaniu fazy 3, łącznie N=54 pacjentów płci męskiej w wieku od 19 do 75 lat w momencie rejestracji (n=47 ≥18 i < 65 lat; n=7 ≥ 65 lat) z umiarkowanie ciężką lub ciężką hemofilią B ukończyło ≥6-miesięczną obserwacyjną fazę wprowadzającą ze standardową, regularną profilaktyką czynnika IX, po której pacjenci otrzymali pojedynczą dożylną dawkę etranakogenu dezaparwoweku. W celu wykonania analizy podstawowej wizyty kontrolne po leczeniu odbywały się regularnie, a 53/54 pacjentów ukończyło co najmniej 18 miesięcy badania kontrolnego. Pełną, 5-letnią obserwację ukończyło pięćdziesięciu pacjentów.

Wszyscy pacjenci podlegali profilaktycznej terapii zastępczej czynnikiem IX przed podaniem dawki etranakogenu dezaparwoweku. Istniejące wcześniej neutralizujące przeciwciała przeciwko AAV5 były obecne u 21/54 (38,9%) pacjentów na początku leczenia.

Celem pierwszorzędowym skuteczności w badaniu fazy 3 była ocena zmniejszenia rocznego wskaźnika krwawień (ABR) w okresie od 7 do 18 miesiąca po podaniu leku, tj. po ustaleniu stabilnej ekspresji czynnika IX do 6 miesiąca po podaniu leku, w porównaniu z obserwacyjną fazą wprowadzającą. W tym celu uwzględniono wszystkie epizody krwawienia, niezależnie od oceny badacza. Wyniki wykazały wyższą skuteczność etranakogenu dezaparwoweku w stosunku do stałej regularnej profilaktyki czynnikiem IX (patrz Tabela 5). Zmniejszenie ABR dla wszystkich rodzajów krwawień utrzymywało się przez 5 lat po podaniu dawki (patrz Tabela 5 i 6).

Tabela 5. Zdarzenia krwawienia i roczne wskaźniki krwawienia

Ilość	≥6- miesięcy	7-18 miesięcy po	7-60 miesięcy po podaniu	≥6- miesięcy	7-18 miesięcy po podaniu	7-60 miesięcy po podaniu
	okresu wprowad zającego FAS (N=54)	podaniu dawki FAS (N=54)	dawki FAS (N=54)	okresu wprowad zającego (N=53)***	dawki (N=53)***	dawki FAS (N=53)***
Liczba pacjentów z krwawieniami	40 (74,1%)	20 (37,0%)	34 (63,0%)	40 (75,5%)	19 (35,8%)	33 (62,3%)
Liczba pacjentów bez krwawień	14 (25,9%)	34 (63,0%)	20 (37%)	13 (24,5%)	34 (64,2%)	20 (37%)
Liczba jakichkolwiek krwawień	136	54	151	136	49	146
Liczba osobo/lat u których wystąpiły zdarzenia krwotoczne	33,12	49,78	219,11	-	-	219,10
Skorygowany* ABR** (95% CI) dla jakichkolwiek krwawień	4,19 (3,22, 5,45)	1,51 (0,81, 2,82)	1,52 (0,72, 3,26)	3,89 (2,93, 5,16)	1,07 (0,63, 1,82)	0,96 (0,53, 1,76)
ABR zmniejszony (od okresu wprowadzającego do końca leczenia) 2-stronna 95% Wald CI 1-stronne prawdopodobieńst wo testowe ****	-	64% (36%, 80%) p=0,0002	63% (24%, 82%) p=0,0035	-	72% (57%, 83%) p<0,0001	75% (46%, 87%) p<0,0001
Liczba pacjentów z ciężkim krwawieniamii	10 (18,5%)	7 (13%)	-	-	-	-
Liczba pacjentów z bardzo ciężkimi krwawieniami	3 (5,6%)	2 (3,7%)	-	-	-	-
Skorygowany ABR dla spontanicznych krwawień 1-stronne prawdopodobieńst wo testowe	1,52	0,44 p=0,0034	0,53 p=0,0133	-	-	-
Skorygowany ABR dla krwawień stawów 1-stronne prawdopodobieńst wo testowe	2,35	0,51 p<0,0001	0,35 p<0,0001	-	-	-
Skorygowany ABR dla krwawień w wyniku urazów	2,09	0,62 p<0,0001	0,43 p<0,0001	-	-	-

1-stronne prawdopodobieńst wo testowe

Skróty: ABR = annualised bleeding rate – roczny wskażnik krwawień; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; CI = confidence interval, tj. przedział ufności *Skorygowany ABR: Skorygowany wskaźnik ABR i porównanie wskaźnika ABR pomiędzy okresem wprowadzającym a okresem po podaniu leku oszacowany na podstawie modelu statystycznego. (np., na podstawie powtarzanych pomiarów uogólnionego równania szacowania modelu regresji dwumianowej ujemnej uwzględniającego połączony projekt badania z parametrem przesunięcia, aby uwzględnić różne okresy zbierania danych. Okres leczenia został włączony jako zmienna kategoryczna.) **Wskaźnik ABR był oznaczany odpowiednio pomiędzy 7 a 18 lub 60 miesiącem od infuzji etranakogenu dezaparwoweku, w tym okresie było możliwe przedstawienie ekspresji czynnika IX z transgenu na stałym poziomie. *** Dane dotyczące populacji obejmują wszystkich pacjentów, którym podano dawkę, z wyjątkiem jednego pacjenta z istniejącym w wywiadzie neutralizującym mianem przeciwciał przeciwko AAV5 wynoszącym 1:3212 (przebadanym przy użyciu testu klinicznego, równoważnym mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym), który nie odpowiedział na leczenie, tj. nie wykazał ekspresji i aktywności czynnika IX po podaniu dawki. ****1-stronne prawdopodobieństwo testowe ≤0,025 po leczeniu/ w okresie wprowadzającym <1 uznawano za istotne statystycznie. i Ciężkość krwawienia oceniana była przez osobę badaną (zgłaszana przez osobę badaną).

Tabela 6. Całkowita liczba zdarzeń krwawienia i ABR w roku (FAS)

	≥6- miesięcy okresu wprowadzającego FAS (N=54) (N=54)	Rok 1 (N=54)	Rok 2 (N=54)	Rok 3 (N=53i)	Rok 4 (N=51ii)	Rok 5 (N=51ii)
Liczba pacjentów z krwawieniami	40 (74,1%)	23 (42,6%)	21 (38,9%)	14 (26,4%)	15 (29,4%)	12 (23,5%)
Liczba pacjentów bez krwawień	14 (25,9%)	31 (57,4%)	33 (61,1%)	39 (73,6%)	36 (70,6%)	39 (76,5%)
Liczba jakichkolwiek krwawień	136	55	48	37	22	18
Skorygowany* ABR** (95% CI) dla jakichkolwiek krwawień	4,19 3,22, 5,45	1,33 0,84, 2,13	0,91 0,53, 1,56	0,83 0,39, 1,74	0,40 0,24, 0,67	0,40 0,23, 0,71
ABR zmniejszony (od okresu wprowadzającego do końca leczenia) 2-stronna 95% Wald CI 1-stronne prawdopodobieństwo testowe ****	-	66% 46%, 79% p<0,0001	78% 65%, 86% p<0,0001	80% 57%, 90% p<0,0001	90% 83%, 94% p<0,0001	90% 82%, 94% p<0,0001

Skróty: ABR = annualised bleeding rate – roczny wskażnik krwawień; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; CI = confidence interval, tj. przedział ufności *Skorygowany ABR: Skorygowany wskaźnik ABR i porównanie wskaźnika ABR pomiędzy okresem wprowadzającym a okresem po podaniu leku oszacowany na podstawie modelu statystycznego. (np., na podstawie powtarzanych pomiarów uogólnionego równania szacowania modelu regresji dwumianowej ujemnej uwzględniającego połączony projekt badania z parametrem przesunięcia, aby uwzględnić różne okresy zbierania danych. Okres leczenia został włączony jako zmienna kategoryczna.) **1-stronne prawdopodobieństwo testowe ≤0,025 po leczeniu/ w okresie wprowadzającym <1 uznawano za istotne statystycznie. i Dane dotyczące populacji obejmujące wszystkich pacjentów, którym podawano lek, z wyjątkiem 1 pacjenta, który zmarł w 15. miesiącu badania z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej. ii Dane dotyczące populacji obejmujące wszystkich pacjentów, którym podawano lek, z wyjątkiem 1 pacjenta, który zmarł w 15. miesiącu badania z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej; 1 pacjenta, który wycofał zgodę i przerwał leczenie; 1 pacjenta, który przeszedł przeszczep wątroby z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej.

Po podaniu pojedynczej dawki etranakogenu dezaparwoweku obserwowano klinicznie istotne zwiększenie aktywności czynnika IX, badanego za pomocą jednoetapowego testu (opartego na aPTT - activated partial thromboplastin time,tj. czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) (patrz Tabela 7). Aktywność czynnika IX mierzono również za pomocą metody chromogennej, a wyniki były niższe w porównaniu z wynikami testu jednoetapowego (opartego na aPTT), przy czym średni stosunek aktywności czynnika IX mierzonego metodą chromogenną do aktywności czynnika IX mierzonego metodą jednostopniową wynosił od 0,408 do 0,547 w okresie od 6 do 24 miesiąca po podaniu dawki.

Tabela 7. Niezanieczyszczona2 aktywność czynnika IX po 6, 12, 24 i 60 miesiącach (FAS; badanie jednoetapowe (oparte na aPTT)

	Okres wprow a- dzający 1 (N=54)2	6 miesięcy po podaniu dawki (N=51)2	12 miesięcy po podaniu dawki (N=50)2	24 miesiące po podaniu dawki (N=50)2	60 miesięcy po podaniu dawki5 (N=48)2
Średnia % (SD)	1,19 (0,39)	38,95 (18,72)	41,48 (21,71)	36,66 (18,96)	36,09 (15,68)
Mediana % (min, max)	1,0 (1,0, 2,0)	37,30 (8,2, 97,1)	39,90 (5,9, 113,0)	33,85 (4,7, 99,2)	35.45 (5,5, 74,5)
Zmiana w stosunku do stanu wprowadzają -cego Metoda najmniejszyc h kwadratów (LS) Średnia (SE)3 95% CI 1-stronne prawdopodob ieństwo testowe4	n/d	36,18 (2,432) 31;41, 40,95 p<0,0001	38,81 (2,442) 34,01, 43,60 p<0,0001	34,13 (2,325) 29,57, 38,69 p<0,0001	33,98 (2,213) 29,63, 38,32 p<0,0001

Skróty: aPTT = aPTT -activated partial thromboplastin time, tj. czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; CI = confidence interval, tj. przedział ufności; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; LS = least squares – metoda najmniejszych kwadratów; max = maximum; min = minimum; n/d -nie dotyczy; SD = standard deviation, tj. odchylenie standardowe; SE = standard error, tj. błąd standardowy. 1Okres wprowadzający: początkowy poziom aktywności czynnika IX został określony na podstawie stopnia nasilenia hemofilii B w wywiadzie, który udokumentowano w formularzu opisu przypadku.

Jeśli u uczestnika występował ciężki niedobór czynnika IX (poziom czynnika IX w osoczu <1%), wyjściowy poziom aktywności czynnika IX określano jako 1%. Jeśli u uczestnika występował umiarkowanie ciężki niedobór czynnika IX (poziom czynnika IX w osoczu ≥1% i ≤2%), wyjściowy poziom aktywności czynnika IX określano jako 2%.

2 Niezanieczyszczone: Wykluczono próbki krwi pobrane w ciągu 5 okresów półtrwania od zastosowania

egzogennego czynnika IX. Zarówno data i czas zastosowania egzogennego czynnika IX, jak i pobierania próbek krwi były brane pod uwagę przy określaniu zanieczyszczenia. Pacjenci z zerowymi nieskażonymi kluczowymi wartościami laboratoryjnymi po leczeniu mieli przypisaną do tej analizy zmianę w stosunku do wartości wyjściowej równą zeru, a ich wartości po zakończeniu leczenia były równe wartościom wyjściowym. Wartość początkowa czynnika IX została opisana na podstawie nasilenia hemofilii B u pacjentów w wywiadzie, udokumentowanego w formularzu opisu przypadku. Pełna analiza objęła 1 pacjenta, który otrzymał tylko 10% zaplanowanej dawki, 2 pacjentów, którzy zmarli odpowiednio w 15 i 55 miesiącu po podaniu dawki z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej, 1 pacjenta z mianem 1:3212 istniejących przeciwciał neutralizujących przeciwko AAV5 (przebadanym przy użyciu testu klinicznego, równoważnym mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym), który nie odpowiedział na leczenie, 1 pacjent, u którego wykonano przeszczep wątroby z powodu innej, niezwiązanej choroby współistniejącej, oraz 2 pacjentów z zanieczyszczonym egzogennym czynnikiem IX. W związku z tym dane dotyczące populacji obejmowały 54 do 47 pacjentów z nieskażonym pobieraniem próbek. 41-stronne prawdopodobieństwo testowe≤0.025 dla okresu po leczeniu powyżej wartości wyjściowej uznano za istotne statystycznie.

5 Dla miesiąca 24 i 60 dane oparto na analizie ad-hoc, a prawdopodobieństwo testowe nie zostało skorygowane o

krotność.

Początek ekspresji białka czynnika IX po podaniu leku był wykrywalny od pierwszego niezanieczyszczonego pomiaru w 3. tygodniu. Ogólnie rzecz biorąc, choć bardziej zmienny, profil kinetyczny białka czynnika IX w okresie po leczeniu wykazywał tendencję podobną do aktywności czynnika IX.

Analiza trwałości aktywności czynnika IX wykazała stabilne poziomy aktywności czynnika IX od 6 miesięcy do końca badania u 49 z 50 pacjentów, którzy ukończyli badanie (patrz punkt 5.1).. Analiza trwałości wykazała podobny trend aktywności czynnika IX po podaniu leku dla etranakogenu dezaparwoweku, jak dla poprzedniej terapii genowej rAAV5-hFIX kodującej ludzki czynnik IX typu dzikiego w poprzedzającym badaniu klinicznym, w którym wykazano stabilną aktywność czynnika IX po podaniu leku od 6 miesięcy do 8 lat (patrz punkt 5.3). W badaniu fazy 2b poziom aktywności czynnika IX, zmierzony po 5 lat od podania dawki, uzyskany po leczeniu etranakogenem dezaparwoweku u wszystkich 3 pacjentów biorących udział w badaniu pozostał stabilny od 6 miesięcy do końca badania,.

Podczas gdy u pacjentów z istniejącymi wcześniej neutralizującymi przeciwciałami przeciwko AAV5 obserwowano ogólnie niższą średnią aktywność czynnika IX, nie zidentyfikowano klinicznie znaczącej korelacji między istniejącym wcześniej mianem przeciwciał przeciwko AAV5 u pacjentów a aktywnością czynnika IX po 18 miesiącach od podania dawki (patrz Tabela 8). U 1 pacjenta, u którego miano przeciwciał przeciwko AAV5 wynosiło 1:3212 (przebadane przy użyciu testu klinicznego, równoważne mianu 1:4417 w oparciu o test na przeciwciała neutralizujące anty-AAV5 o rozszerzonym zakresie pomiarowym) w badaniu przesiewowym, nie zaobserwowano odpowiedzi na leczenie etranakogenem dezaparwoweku, bez ekspresji i aktywności czynnika IX.

Tabela 8. Poziomy aktywności endogennego czynnika IX po podaniu leku u pacjentów z i bez istniejących wcześniej neutralizujących przeciwciał przeciwko AAV5 (FAS; test jednostopniowy (oparty na aPTT))

				Zmiana w stosunku do okresu wprowadzającego
	Liczba pacjen tów#	Średnia aktywność czynnika IX (%) (SD)	Mediana aktywności czynnika IX (%) (min, max)	Średnia najmniejszych kwadratów (SE)†	95% CI	1-stronne prawdop odobieńst wo testowe
Z istniejącymi wcześniej neutralizującymi przeciwciałami anty-AAV5
Wyjściowo	21	1,24 (0,44)	1,00 (1,0, 2,0)	n/d	n/d	n/d
Miesiąc 6	18	35,91 (19,02)	35,60 (8,2, 90,4)	30,79 (3,827)	23,26, 38,32	<0,0001
Miesiąc 12	18	35,54 (17,84)	39,95 8,5, 73,6)	31,59 (3,847)	24,02, 39,16	<0,0001
Miesiąc 24	17	32,98 (18,51)	33,50 (9,1, 88,3)	28,35 (3,928)	20,62, 36,08	<0,0001
Miesiąc 60	15	30,34 (14,54)	30,90 (8,0, 57,1)	26,73 (4,080)	18,71, 34,75	<0,0001
Bez istniejących wcześniej neutralizujących przeciwciałami anty-AAV5
Wyjściowo	33	1,15 (0,36)	1,00 (1,0, 2,0)	n/d	n/d	n/d
Miesiąc 6	33	40,61 (18,64)	37,30 (8,4, 97,1)	39,46 (3,172)	33,23, 45,69	<0,0001
Miesiąc 12	32	44,82 (23,21)	38,65 (5,9, 113,0)	43,07 (3,176)	36,83, 49,31	<0,0001
Miesiąc 24	33	38,55 (19,19)	35,40 (4,7, 99,2)	37,40 (2,933)	31,64, 43,16	<0,0001
Miesiąc 60	33	38,71 (15,68)	36,40 (5,0, 74,5)	37,56 (2,776)	32,11, 43,01	<0,0001

Skróty: FAS = Full Analysis Set Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; aPTT = aPTT -activated partial thromboplastin time, tj. czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; CI = confidence interval; LS = least square, tj. przedział ufności; max = maximum; min = minimum; n/d = nie dotyczy; SD = standard deviation, tj. odchylenie standardowe; SE = standard error, tj. błąd standardowy. †Średnia najmniejszych kwadratów (SE): średnia z powtarzanych pomiarów liniowego modelu mieszanego z wizytą jako kategoryczną współzmienną. # Bez zanieczyszczeń: próbki krwi pobrane w ciągu 5 okresów półtrwania stosowania egzogennego czynnika IX zostały wyłączone. Przy określaniu zanieczyszczenia zostały wzięte pod uwagę zarówno data i godzina stosowania egzogennego czynnika IX, jak i pobranie próbek krwi. U pacjentów z niezanieczyszczonymi próbkami zerowymi , w centralnym laboratorium po leczeniu przypisano w tej analizie zmianę od wartości wyjściowej do zera, a ich wartości po rozpoczęciu leczenia zostały ustalone na równi z wartością wyjściową. Wyjściowy czynnik IX został przypisany u pacjentów na podstawie historii ciężkości hemofilii B udokumentowanej w formularzu raportu. FAS obejmował 1 pacjenta, który otrzymał tylko 10% zaplanowanej dawki, 2 pacjentów, którzy zmarli z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej odpowiednio w 15. i 55. miesiącu po podaniu dawki, 1 pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie, 2 pacjentów z zanieczyszczeniem egzogennym czynnikiem IX i 1 pacjenta z przeszczepem wątroby z powodu niezwiązanej choroby współistniejącej. W związku z tym dane populacyjne obejmowały od 54 do 47 pacjentów z niezanieczyszczonymi próbkami.

Badanie wykazało również wyższość etranakogenu dezaparwoweku po 18 miesiącach od podania dawki w porównaniu z regularną profilaktyką egzogennym czynnikiem IX w okresie wprowadzającym (patrz Tabela 9). ABR dla epizodów krwawienia leczonych czynnikiem IX w okresie od 7 do 18 miesięcy po podaniu dawki zmniejszył się o 77% (patrz Tabela 9).

Tabela 9. Roczne wskaźniki krwawień (ABR-Annualised Bleeding Rates) dla epizodów krwawień leczonych czynnikiem IX

	≥6-miesięczny okres wprowadzający FAS (N=54)	7-18 miesięcy po podaniu dawki FAS (N=54)	7-60 miesięcy po podaniu dawki FAS (N=54)
Liczba pacjentów z krwawieniami leczonymi czynnikiem IX	37 (68,5%)	15 (27,8%)	24 (44,4%)
Liczba krwawień leczonych czynnikiem IX	118	30	96
Skorygowany ABR (95% CI) w przypadku krwawień leczonych czynnikiem IX	3,65 (2,82, 4,74)	0,84 (0,41, 1,73)	1,82 (0,64, 5,19)
Współczynnik ABR dla krwawień leczonych czynnikiem IX (po leczeniu do okresu wprowadzającego) 2-stronny 95% Wald CI 1-stronne prawdopodobieństwo testowe	-	0,23 (0,12, 0,46) p<0,0001	0,5 (0,18, 1,40) p<0,0943
Skorygowany ABR (95% CI) w przypadku samoistnych krwawień leczonych czynnikiem IX	1,34 (0,87, 2,06)	0,45 (0,15, 1,39)	0,53 (0,20, 1,37)
Współczynnik ABR dla samoistnych krwawień leczonych czynnikiem IX (po leczeniu do okresu wprowadzającego) 2-stronny 95% Wald CI 1-stronne prawdopodobieństwo testowe	-	0,34 (0,11, 1,00) p= 0,0254	0,35 (0,13, 0,88) p=0,0133
Skorygowany ABR (95% CI) dla krwawień do stawów leczonych czynnikiem IX	2,13 (1,58, 2,88)	0,44 (0,19, 1,00)	0,35 (0,18, 0,68)
Współczynnik ABR dla krwawień do stawów leczonych czynnikiem IX (po leczeniu do okresu wprowadzającego) 2-stronny 95% Wald CI 1-stronne prawdopodobieństwo testowe	-	0,20 (0,09, 0,45) p<0,0001	0,15 (0,08, 0,28) p<0,0001

Skróty: ABR -Annualised Bleeding Rates, tj. Roczny Wskaźnik Krwawień; FAS = Full Analysis Set tj. Pełna Analiza obejmująca wszystkich 54 pacjentów, którym podano lek; CI = przedział ufności

W okresie od 7 do 60 miesięcy po leczeniu, dla epizodów krwawienia leczonych czynnikiem IX ABR pozostało zmniejszone o 50% w porównaniu z okresem wstępnym (patrz Tabela 9).

Średnie zużycie terapii zastępczej czynnikiem IX zmniejszyło się istotnie o 248 825,0 j.m./rok/pacjenta (98,42%; jednostronnie prawdopodobieństwo<0,0001) między 7 a 18 miesiącem oraz o 248 392,6 j.m./rok/pacjenta (96,52%; jednostronnie prawdopodobieństwo <0,0001) między 7 a 24 miesiącem po leczeniu etranakogenem dezaparwoweku w porównaniu ze standardową regularną profilaktyką czynnika IX w okresie wprowadzającym. Od 21. dnia do 7. do 24. miesięcy 52 z 54 (96,3%) leczonych pacjentów nie wymagało ciągłej regularnej profilaktyki czynnikiem IX. Między 24. a 60. miesiącem jeden pacjent powrócił do regularnej, ciągłej profilaktyki czynnikiem IX. Spośród 54 pacjentów, 51 (94,4%) pozostało bez konieczności regularnej, ciągłej profilaktyki czynnikiem IX od 21. dnia do końca okresu obserwacji, co świadczy o trwałym efekcie terapeutycznym i zmniejszonym obciążeniu leczeniem.

Ogólnie rzecz biorąc, podobne wyniki obserwowano po 24 i 60 miesiącach od podania dawki w badaniu fazy 3. Warto zauważyć, że u żadnego z pacjentów nie wykazano obecności neutralizujących inhibitorów czynnika IX pochodzącego z etranakogenu dezaparwoweku w ciągu 5 lat po podaniu dawki. Podobnie, żaden z 3 pacjentów włączonych do badania fazy 2b nie wykazał obecności inhibitorów neutralizujących w okresie 5 lat po podaniu dawki. Trzech pacjentów wykazało klinicznie istotny wzrost aktywności czynnika IX i przerwało regularną profilaktykę zastępczą czynnikiem IX przez okres 5 lat po podaniu dawki.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Hemgenix w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hemofilii B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie, metabolizm i eliminacja

Oczekuje się, że wytwarzane w wątrobie białko czynnika IX pochodzące z etranakogenu dezaparwoweku będzie przechodziło podobne szlaki dystrybucji i katabolityczne jak endogenne natywne białko czynnika IX u osób bez niedoboru czynnika IX (patrz punkt 5.1).

Farmakokinetyka kliniczna wydalania

Po podaniu etranakogenu dezaparwoweku farmakokinetykę wydalania określono przy użyciu badania wykorzystującego ilościową reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) w celu wykrycia sekwencji DNA wektora odpowiednio w próbkach krwi i nasienia. Oznaczenie to jest wrażliwe na DNA transgeniczny, w tym fragmenty zdegradowanego DNA. Nie wskazuje ono, czy DNA jest obecny w kapsydzie wektora, w komórkach czy fazie ciekłej matrycy (np. osoczu krwi, nasieniu) ani czy obecny jest wektor zakaźny.

W badaniu fazy 3, maksymalne stężenie wykrywanego DNA wektora po podaniu dawki obserwowano we krwi (n = 53/54) i nasieniu (n = 42/54) w medianie czasu (Tmax) wynoszącej odpowiednio 4 godziny i 42 dni. Średnie szczytowe stężenia wynosiły odpowiednio 2,2 × 1010 kopii/mL i 3,8 × 105 kopii/mL we krwi i w nasieniu. Po osiągnięciu maksimum w matrycy stężenie transgenicznego DNA stopniowo spada. Określenie „brak wydalania” zostało zdefiniowano u pacjentów, u których 3 kolejnych próbkach stężeniu DNA wektora występowało poniżej granicy wykrywalności (<LOD). Stosując tę definicję, łącznie 56% (30/54) pacjentów wykazywało brak wektora DNA we krwi i 69% (37/54) w nasieniu do 24 miesiąca. Kilku pacjentów nie zwróciło wymaganej liczby próbek krwi i nasienia w celu oceny stanu wydalania zgodnie z definicją (n= 9, w tym 2 pacjentów bez próbek). Biorąc pod uwagę wyniki wydalania uzyskane z dostępnych ostatnich 2 kolejnych próbek, uwzględniając brakujące próbki, zidentyfikowano łącznie 40/54 (74%) i 47/54 (87%) pacjentów, u których wystąpił brak wektora DNA odpowiednio we krwi i nasieniu po 24 miesiącach po podaniu leku. W 60. miesiącu u 90,7% (49/54) pacjentów we krwi oraz, u 83,3% (45/54) pacjentów w nasieniu potwierdzono eliminację DNA wektora, zgodnie z definicją, uwzględniając brakujące próbki. Po 60 miesiącach od podania dawki mediana czasu braku wydalania wektora wyniosła 52,6 tygodnia we krwi i 43,7 tygodnia w nasieniu.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu fazy 3, większość (n=45) pacjentów miała prawidłową czynność nerek (klirens kreatyniny (CLcr) = ≥90 ml/min określony równaniem Cockcrofta-Gaulta), u 7 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CLcr = 60 do 89 ml/min), a 1 pacjent miał umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CLcr = 30 do 59 ml/min). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w aktywności czynnika IX między tymi pacjentami.

Nie podano etranakogenu dezaparwoweku u pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 15 do 29 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (CLCr <15 ml/min).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu fazy 3, u pacjentów z różnym stopniem stłuszczenia wątroby w fazie wstępnej nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w poziomie aktywności czynnika IX.

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zaawansowanym włóknieniem (patrz punkt 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksyczność

Rozpoczęto badania przedkliniczne z produktem terapii genowej wykorzystującym rekombinowany serotyp 5 wirusa związanego z adenowirusami (rAAV5) wykazujący ekspresję dzikiego typu ludzkiego czynnika krzepnięcia IX (rAAV5-hFIX). Etranakogen dezaparwoweku (rAAV5-hFIX-Padwa) został następnie opracowany z rAAV5-hFIX poprzez wprowadzenie zmiany o 2 nukleotydy w transgenie ludzkiego czynnika IX, tworząc w ten sposób naturalnie występujący wariant Padwa czynnika IX, który wykazuje znacznie zwiększoną aktywność (patrz punkt 5.1). Poziom dawkowania, przy którym nie zaobserwowano działań niepożądanych (tj. The No Observed Adverse-Effect-Level (NOAEL) wystąpił przy dawce 9x1013 gc/kg masy ciała u zwierząt z rzędu naczelnych, co stanowi około 5-krotne przekroczenie dawki etranakogenu dezaparwoweku u ludzi wynoszącej 2x1013 gc/kg masy ciała. Biodystrybucję etranakogenu dezaparwoweku i jego poprzednika, terapii genowej ludzkiego czynnika IX typu dzikiego, oceniano u myszy i naczelnych po podaniu dożylnym. Potwierdzono zależną od dawki preferencyjną dystrybucję do wątroby zarówno dla wektorów, jak i ekspresji ich transgenu.

Genotoksyczność

Ryzyko genotoksyczne i reprodukcyjne oceniano przy pomocy rAAV5-hFIX. Analizę miejsca integracji w genomowym DNA gospodarza przeprowadzono na tkance wątroby myszy i naczelnych innych niż ludzie, którym wstrzyknięto rAAV5-hFIX w dawce do 2,3 x 1014 gc/kg masy ciała, co odpowiada około 10-krotnie większej dawce niż dawka kliniczna w człowieku. Odzyskane sekwencje DNA wektora rAAV5-hFIX reprezentowały prawie wyłącznie formy episomalne, które nie były zintegrowane z DNA gospodarza. Pozostały niski poziom zintegrowanego DNA rAAV5-hFIX był rozmieszczony w całym genomie gospodarza bez preferowanej integracji w genach związanych z mediacją transformacji nowotworowej u ludzi (patrz punkt 4.4 Ryzyko rozwoju nowotworu w skutek integracji wektora).

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono badania rakotwórczości przy użyciu etranakogenu dezaparwoweku.

Mimo że nie ma w pełni adekwatnych modeli zwierzęcych, które pozwoliłyby na określenie potencjału nowotworowego i rakotwórczego etranakogenu dezaparwoweku u ludzi, dane toksykologiczne nie wskazują na obawę o działanie nowotworowe.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Nie zostały przeprowadzone badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej z użyciem etranakogenu dezaparwoweku, w tym oceny płodów oraz płodności, ponieważ mężczyźni stanowili większość populacji leczonej produktem leczniczym Hemgenix. U myszy oceniano ryzyko transmisji germinalnej po podaniu 2,3x1014 gc/kg masy ciała rAAV5-hFIX, tj. dawki około 10-krotnie większej niż zalecana dla ludzi. Podawanie rAAV5-hFIX skutkowało wykrywalnym wektorem DNA w narządach rozrodczych i plemnikach samców. Jednak po kryciu tych myszy z samicami 6 dni po podaniu, nie wykryto DNA wektora rAAV5-hFIX w tkankach rozrodczych samic ani u potomstwa, co wskazuje na brak transmisji germinalnej od ojca.

6.1 Substancje pomocnicze

Sacharoza Polisorbat-20 Potasu chlorek Potasu fosforan Sodu chlorek Sodu fosforan Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), produkt leczniczy Hemgenix należy przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C w worku infuzyjnym, który zapewnia ochronę przed światłem. Jednak podanie pacjentowi dawki etranakogenu dezaparwoweku należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania dawki. Stabilność po rozcieńczeniu ustalono dla worków infuzyjnych z kopolimeru polietylenu/polipropylenu (PE/PP), polichlorku winylu (PVC) zawierających roztwór chlorek sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C - 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Rozcieńczyć przez użyciem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 10 mL z korkiem (guma chlorobutylowa) i aluminiowym kapslem typu flip-off.

Fiolka o pojemności 10 ml zawiera produkt leczniczy Hemgenix.

Całkowita liczba fiolek w każdym gotowym opakowaniu jest podana na opakowaniu i odpowiada zapotrzebowaniu na dawkę dla indywidualnego pacjenta.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Lek zawiera organizmy zmodyfikowane genetycznie (GMO).

Podczas przygotowywania i podawania etranakogenu dezaparwoweku należy nosić środki ochrony indywidualnej, w tym rękawiczki, okulary ochronne, odzież i maski ochronne.

Przygotowanie etranakogenu dezaparwoweku przed podaniem

1. Stosować techniki aseptyczne podczas przygotowania i podawania etranakogenu dezaparwoweku.

2. Nie wystawiać etranakogenu dezaparwoweku na działanie światła lampy dezynfekującej

promieniowaniem ultrafioletowym.

3. Fiolkę(i) z etranakogenem dezaparwoweku należy stosować tylko raz (fiolka(i) jednorazowego

użytku).

4. Należy sprawdzić wymaganą dawkę etranakogenu dezaparwoweku w oparciu o masę ciała pacjenta.

Całkowita liczba fiolek w każdym gotowym opakowaniu odpowiada wymaganemu dawkowaniu dla każdego pacjenta w oparciu o masę ciała.

Przykładowe wyliczenia dla pacjenta o masie ciała 72 kg:

Masa ciała pacjenta	Dawka etranakogenu dezaparwoweku (mL) = masa ciała × 2	Liczba potrzebnych fiolek* = Dawka etranakogenu dezaparwoweku (mL) podzielona przez 10, a następnie zaokrąglona w górę do najbliższej całkowitej liczby fiolek
72 kg	144 mL	15

*Całkowita objętość dawki etranakogenu dezaparwoweku przeznaczonej do rozcieńczenia może być mniejsza niż całkowita objętość potrzebnych fiolek.

Masę ciała pacjenta, na podstawie której obliczana jest dawka, należy zaokrąglić do najbliższego pełnego kilograma.

Przykład: U pacjenta o masie ciała od 72,1 kg do 72,4 kg zaokrąglić do 72 kg. U pacjenta o masie ciała od 72,5 kg do 72,9 kg zaokrąglić do 73 kg.

5. Przed podaniem etranakogen dezaparwoweku należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%)

• Przed rozcieńczeniem należy sprawdzić każdą fiolkę z etranakogenem dezaparwowku. o Jeśli widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub przebarwienie, nie należy używać fiolki/fiolek.
• Delikatnie obrócić fiolkę/fiolki 3 razy (około 10 sekund), aby uzyskać homogenizację zawiesiny etranakogenu dezaparwoweku. o Aby uniknąć pienienia, nie należy wstrząsać fiolką(-ami) zawierającą(-ymi) etranakogen dezaparwoweku.
• Pobrać obliczoną objętość dawki Hemgenix (w mL) z worka(-ów) infuzyjnego o pojemności 500 mL zawierającego 9 mg/mL (0,9%) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań. Objętość do pobrania będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta. o W przypadku pacjentów o masie ciała <120 kg należy pobrać objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań odpowiadającą całkowitej dawce produktu leczniczego Hemgenix (w mL) z jednego worka infuzyjnego o pojemności 500 mL.

o W przypadku pacjentów o masie ciała ≥120 kg należy pobrać objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań odpowiadającą całkowitej dawce produktu Hemgenix (w mL) z dwóch worków infuzyjnych o pojemności 500 mL, pobierając połowę objętości z każdego z dwóch worków infuzyjnych o pojemności 500 mL

• Pobrać etranakogen dezaparwoweku z każdej fiolki za pomocą igły o rozmiarze 20 G i strzykawki.
• Dodać następnie wymaganą dawkę etranakogenu dezaparwoweku do worka (worków) infuzyjnego (infuzyjnych), aby całkowita objętość w każdym worku infuzyjnym wynosiła 500 mL.

6. Dodać dawkę produktu leczniczego Hemgenix bezpośrednio do roztworu chlorku sodu 9 mg/mL

(0,9%) do wstrzykiwań. Nie należy dodawać dawki Hemgenix do powietrza w worku infuzyjnym podczas rozcieńczania.

7. Delikatnie odwrócić worek (worki) infuzyjny co najmniej 3 razy (około 10 sekund), aby wymieszać

roztwór i zapewnić równomierne rozprowadzenie rozcieńczonego produktu leczniczego.

8. Aby uniknąć pienienia

• Nie należy wstrząsać przygotowanym workiem (workami) do infuzji.
• Nie należy używać igieł z filtrem podczas przygotowywania etranakogenu dezaparwoweku.

9. W celu zmniejszenia ryzyka rozlania i (lub) powstania aerozolu, worek (worki) infuzyjny należy

dostarczyć podłączony do przewodów infuzyjnych wstępnie napełnionych sterylnym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

10. Przewód infuzyjny wstępnie napełniony jałowym roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do

wstrzykiwań należy przed użyciem podłączyć do głównego dostępu dożylnego również napełnionego jałowym roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań.

11. Do wstrzykiwań należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9%),

ponieważ nie określono stabilności etranakogenu dezaparwoweku z innymi roztworami i rozcieńczalnikami.

12. Nie podawać rozcieńczonego roztworu etranakogenu dezaparwoweku przez ten sam wlew z żadnymi

innymi produktami

13. Nie używać wkłucia centralnego ani portu.

Podanie

14. Rozcieńczony etranakogen dezaparwoweku należy obejrzeć przed podaniem. Rozcieńczony

etranakogen dezaparwowek powinien być klarownym, bezbarwnym roztworem. Jeśli w worku infuzyjnym widoczne są cząstki stałe, zmętnienie lub odbarwienie, nie należy stosować etranakogenu dezaparwoweku.

15. Produkt po rozcieńczeniu należy zużyć jak najszybciej. Nie wolno przekraczać czasu

przechowywania rozcieńczonego produktu ponad ten przewidziany w punkcie 6.3.

16. Należy zastosować zintegrowany (liniowy) filtr 0,2 µm wykonany z polieterosulfonu (PES).

17. Rozcieńczony roztwór etranakogenu dezaparwoweku należy podawać do żyły obwodowej przez

oddzielny wlew dożylny poprzez zastosowanie kaniuli dożylnej.

18. Roztwór etranakogenu dezaparwoweku należy podawać ściśle według szybkości infuzji podanych w

punkcie 4.2. Podawanie należy zakończyć w ciągu ≤24 godzin od przygotowania dawki (patrz punkt 4.2).

19. Po podaniu całej zawartości worka infuzyjnego wlew dożylny należy przepłukać z tą samą

szybkością infuzji roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby zapewnić podanie całej zawartości etranakogenu dezaparwoweku.

Środki ostrożności, które należy podjąć w razie przypadkowego narażenia

W przypadku przypadkowego narażenia należy postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych.

o W razie przypadkowego kontaktu z oczami natychmiast przemywać je wodą przez co najmniej 15 minut. Nie używać roztworu alkoholu.

o W przypadku przypadkowego ukłucia igłą należy doprowadzić do krwawienia z rany i dobrze przemyć miejsce wstrzyknięcia wodą z mydłem. o W przypadku przypadkowego kontaktu ze skórą, dotknięty obszar należy dokładnie czyścić wodą z mydłem przez co najmniej 15 minut. Nie używać roztworu alkoholu. o W razie przypadkowego wdychania wyprowadzić osobę na świeże powietrze. o W przypadku przypadkowego narażenia dróg pokarmowych, należy obficie opłukać usta wodą. o W każdym przypadku, należy uzyskać pomoc medyczną.

Powierzchnie robocze i materiały, które potencjalnie miały kontakt z etranakogenem dezaparwoweku, należy po użyciu odkazić odpowiednim środkiem dezynfekującym o działaniu wirusobójczym (np. środkiem dezynfekującym uwalniającym chlor, takim jak podchloryn zawierający 0,1% wolnego chloru (1000 ppm)).

Środki ostrożności, które należy podjąć w celu utylizacji produktu leczniczego

Nieużyty produkt leczniczy i odpady, które miały kontakt z produktem leczniczym Hemgenix (odpady stałe i płynne), należy poddać utylizacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi odpadów farmaceutycznych. Opiekunów należy poinformować o właściwym postępowaniu ze skażonymi odpadami powstałymi z materiałów medycznych użytych przy podawaniu produktu leczniczego Hemgenix.

Powierzchnie robocze i materiały, które potencjalnie miały kontakt z etranakogenem dezaparwoweku należy po użyciu odkazić odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym o działaniu wirusobójczym (np. środkiem dezynfekcyjnym uwalniającym chlor, takim jak podchloryn zawierający 0,1% wolnego chloru (1000 ppm)) a następnie wysterylizować w autoklawie, jeśli to możliwe.

7. Podmiot odpowiedzialny

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1715/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lutego 2023 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 stycznia 2026