Hepcludex

Każda fiolka zawiera bulewirtydu octan w ilości odpowiadającej 2 mg bulewirtydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań).

Proszek ma kolor biały do białawego. Po rekonstytucji powstaje roztwór o pH wynoszącym około 9,0 i osmolalności około 300 mOsm/kg.

Produkt leczniczy Hepcludex jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D (HDV) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, z pozytywnym wynikiem badania na obecność RNA HDV w osoczu (lub surowicy) i z wyrównaną chorobą wątroby.

Leczenie powinien rozpoczynać jedynie lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HDV.

Dawkowanie

Bulewirtyd należy podawać raz na dobę (co 24 godziny ± 4 godziny) we wstrzyknięciu podskórnym w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem nukleozydu/nukleotydu stosowanym w leczeniu zakażenia podstawowego wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Zalecana dawka bulewirtydu u dorosłych pacjentów wynosi 2 mg raz na dobę.

Zalecana dawka bulewirtydu u dzieci i młodzieży wyliczana jest na podstawie masy ciała, zgodnie z tabelą poniżej.

Dawkowanie bulewirtydu 2 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań u dzieci i młodzieży

Masa ciała (kg)	Dawkowanie bulewirtydu 2 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań po rekonstytucji (ml)=	aobowa dawkabulewirtód=u
Od 10 kg do < 25 kg	0,5 ml	1 mg
Od 25 kg do < 35 kg	0,75 ml	1,5 mg
35 kg i więcej	1 ml	2 mg

Informacje na temat jednoczesnego podawania z analogami nukleozydów/nukleotydów stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV znajdują się w punkcie 4.4.

Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas trwania leczenia. Leczenie należy kontynuować dopóty, dopóki przynosi korzyści kliniczne.

Przerwanie leczenia należy rozważyć w przypadku uzyskania długotrwałej (6-miesięcznej) serokonwersji HBsAg lub utraty odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej.

Pominięcie dawki Jeśli wstrzyknięcie zostało pominięte i od planowego czasu przyjęcia upłynęły mniej niż 4 godziny, należy jak najszybciej wykonać wstrzyknięcie. Czasu następnego wstrzyknięcia nie należy wtedy obliczać od uzupełnionego wstrzyknięcia, ale wykonać je zgodnie z wcześniej ustalonym harmonogramem. Dlatego konieczne jest, aby następnego dnia powrócić do dotychczasowego schematu podawania produktu leczniczego o wyznaczonej porze.

Jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętego wstrzyknięcia upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać pominiętej dawki.

Następne wstrzyknięcie należy wykonać zgodnie z dotychczasowym schematem (w przepisanej dawce, nie w dawce podwójnej) o wyznaczonej porze następnego dnia.

Jeśli wstrzyknięcie zostanie omyłkowo wykonane ponad 4 godziny po planowym czasie podania, następne podanie musi mieć miejsce tak jak dotychczas (tj. zgodnie z pierwotnym harmonogramem).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie są dostępne dane u pacjentów w wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy uważnie monitorować czynność nerek. W trakcie leczenia może wystąpić zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych. Ze względu na wydalanie soli kwasów żółciowych przez nerki zwiększenie to może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zalecana dawka bulewirtydu u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała wynoszącej co najmniej 10 kg, z wyrównaną chorobą wątroby oparta jest na populacyjnych modelach farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i symulacjach (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Wyłącznie do podania podskórnego. Bulewirtyd można wstrzykiwać w miejsca, takie jak górna część uda lub brzuch.

Pacjentów, którzy samodzielnie będą wykonywać wstrzyknięcia produktu, lub opiekunów podających produkt, należy odpowiednio przeszkolić, aby zminimalizować ryzyko reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

Pacjent lub opiekun powinien ściśle przestrzegać „Szczegółowej instrukcji podawania wstrzyknięcia” dołączonej do opakowania.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Genotyp HDV i HBV

Wśród uczestników badań klinicznych przeważał HDV o genotypie 1. Nie wiadomo, czy genotyp wirusów HDV lub HBV ma wpływ na skuteczność kliniczną bulewirtydu.

Niewyrównana choroba wątroby

Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bulewirtydu u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.

Jednoczesne zakażenie HBV

Zakażenie podstawowe HBV należy leczyć równocześnie zgodnie z aktualnymi wytycznymi. W badaniu klinicznym bulewirtydu MYR202 brali udział tylko pacjenci z objawami czynnego zapalenia wątroby pomimo leczenia analogami nukleozydów/nukleotydów; jednocześnie z bulewirtydem podawany był fumaran dizoproksylu tenofowiru. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia DNA HBV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

Przerwanie leczenia bulewirtydem może prowadzić do reaktywacji zakażeń HDV i HBV oraz ciężkich, ostrych zaostrzeń zapalenia wątroby, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby, u których może występować zwiększone ryzyko zaostrzeń o cięższym przebiegu lub progresji do dekompensacji czynności wątroby. W przypadku przerwania leczenia należy uważnie monitorować czynność wątroby na podstawie oceny klinicznej i parametrów laboratoryjnych, w tym aktywności aminotransferaz, a także miana DNA HBV i RNA HDV, przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia. W pewnych okolicznościach uzasadnione może być wznowienie leczenia przeciwwirusowego.

Jednoczesne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

Brak dostępnych danych na temat pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV lub HCV.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Badania in vitro wykazały, że niektóre produkty lecznicze mogą hamować polipeptydowy kotransporter taurocholanu sodu (NTCP), będący celem dla bulewirtydu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych (np. sulfasalazyny, irbesartanu, ezetymibu, rytonawiru i cyklosporyny A).

Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne, jeśli jednocześnie z bulewirtydem podaje się substraty NTCP (np. siarczan 3-estronu, fluwastatynę, atorwastatynę, pitawastatynę, prawastatynę, rozuwastatynę i hormony tarczycy). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania tych substratów.

W badaniach in vitro zaobserwowano hamowanie transporterów OATP1B1/3 przez bulewirtyd, ale tylko w stężeniu ≥ 0,5 µM, które in vivo osiąga się dopiero po podaniu dużych dawek bulewirtydu (10 mg podskórnie). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Jako środek ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego podawania substratów OATP1B1/3 (np. atorwastatyny, bozentanu, docetakselu, feksofenadyny, glekaprewiru, gliburydu (glibenklamidu), grazoprewiru, nateglinidu, paklitakselu, parytaprewiru, pitawastatyny, prawastatyny, repaglinidu, rozuwastatyny, symeprewiru, symwastatyny, olmesartanu, telmisartanu, walsartanu, woksylaprewiru). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania tych substratów.

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób jednoczesne podawanie tenofowiru i bulewirtydu nie wykazało wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

W badaniach in vitro nie obserwowano hamowania CYP przez bulewirtyd w stężeniach istotnych klinicznie. W badaniu klinicznym stwierdzono jednak około 40% zwiększenie wartości średniej geometrycznej częściowego AUC2–4 h midazolamu (substratu CYP3A4) podawanego jednocześnie z dużą dawką bulewirtydu (10 mg) i tenofowiru (245 mg), podczas gdy nie stwierdzono znaczącego wpływu na AUC midazolamu w przypadku stosowania tylko z tenofowirem. Jako środek 2–4 h ostrożności wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego podawania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. cyklosporyny, karbamazepiny, symwastatyny, syrolimusu i takrolimusu).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bulewirtydu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania bulewirtydu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bulewirtyd przenika do mleka ludzkiego. Dlatego należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie bulewirtydem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu bulewirtydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie odnotowano żadnego wpływu bulewirtydu na kojarzenie i płodność samców i samic.

Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia bulewirtydem zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych (bardzo często), ból głowy (bardzo często), świąd (bardzo często) oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia (bardzo często). Zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych było zwykle bezobjawowe i przemijające po zaprzestaniu leczenia.

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest zaostrzenie zapalenia wątroby po odstawieniu bulewirtydu, prawdopodobnie związane z nawrotem wirusologicznym po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniższe informacje dotyczące działań niepożądanych oparte są na zbiorczych danych z badań klinicznych u osób dorosłych oraz z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).

Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często= Eozynofilia= Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często= Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktycznaa= Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często= Ból głowy= Często= Zawroty głowy= Zaburzenia żołądka i jelit Często= Nudności= Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często= Zwiększenie całkowitego stężenia soli kwasów żółciowych= Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często= Świąd= Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często= Ból stawów= Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często= Reakcje w miejscu wstrzyknięciab=

Częstość Działanie niepożądane Często Zmęczenie Często Objawy grypopodobne a Działania niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. b Obejmuje rumień w miejscu wstrzyknięcia, odczyn w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, krwiaka w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia oraz zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zwiększenie całkowitego stężenia soli kwasów żółciowych W badaniach klinicznych bulewirtydu bardzo często obserwowano bezobjawowe zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych związane z mechanizmem działania bulewirtydu; takie zwiększenie stężenia soli kwasów żółciowych ustępowało po zakończeniu leczenia bulewirtydem.

Ze względu na wydalanie soli kwasów żółciowych przez nerki, zwiększenie ich stężenia może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Bulewirtyd jest przeznaczony do podawania podskórnego, co wiąże się z ryzykiem występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia, takich jak obrzęk, zaczerwienienie, podrażnienie, świąd, zakażenie, krwiak, wysypka, stwardnienie i zlokalizowany ból. Ryzyko takich miejscowych reakcji jest większe podczas przypadkowego podania wstrzyknięcia w nieodpowiednie miejsca lub przypadkowego błędnego wstrzyknięcia roztworu w obrębie tkanek miękkich.

Eozynofilia U pacjentów leczonych bulewirtydem często obserwowano zwiększenie liczby eozynofili; nie wystąpiły żadne następstwa kliniczne, działania niepożądane dotyczące wątroby ani znaczące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma danych na temat przedawkowania bulewirtydu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta, czy nie występują u niego objawy toksyczności, i w razie potrzeby zastosować standardowe leczenie wspomagające.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX28

Mechanizm działania

Bulewirtyd blokuje wnikanie wirusów HBV i HDV do hepatocytów przez przyłączanie się do NTCP — transportera soli kwasów żółciowych w komórkach wątroby pełniącego funkcję receptora wejścia dla HBV/HDV — i jego inaktywację.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania bulewirtydu badano w jednym badaniu fazy III i dwóch badaniach fazy II. Uczestniczyli w nich pacjenci z przewlekłym zakażeniem HDV i aktywnym zapaleniem wątroby. Populacja pacjentów w tych trzech badaniach była głównie rasy białej, w większości z HDV o genotypie 1.

Badanie MYR301 W badaniu 301, 100 ze 150 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HDV zrandomizowano do grupy otrzymującej leczenie bulewirtydem w dawce 2 mg raz na dobę (N=49) bezpośrednio po randomizacji lub do grupy, w której leczenie odroczono na 48 tygodni (N=51). Randomizacja była stratyfikowana pod względem obecności lub braku skompensowanej marskości wątroby.

Wśród 49 pacjentów z grupy bezzwłocznie leczonej średni wiek wynosił 44 lata; 61% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% było rasy białej, a 16% było pochodzenia azjatyckiego. Wśród 51 pacjentów z grupy odroczonego leczenia średni wiek wynosił 41 lat; 51% pacjentów stanowili mężczyźni, 78% było rasy białej, a 22% pochodzenia azjatyckiego. U wszystkich 100 pacjentów występowało zakażenie HDV o genotypie 1.

Charakterystyka początkowa pacjentów w grupie bezzwłocznie leczonej i w grupie, w której leczenie zostało odroczone, była zrównoważona. Wśród pacjentów, którzy w punkcie początkowym otrzymywali bulewirtyd w dawce 2 mg, średnie miano RNA HDV w osoczu wynosiło 5,1 log10 j.m./ml, średnia aktywność AlAT wynosiła 108 j.m./l, u 47% pacjentów występowała w wywiadzie marskość wątroby, 53% pacjentów było wcześniej leczonych interferonem. Podczas badania (do 48. tygodnia) 63% tych pacjentów było jednocześnie leczonych z powodu występującego u nich podstawowego zakażenia HBV zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania: najczęściej jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi były produkty zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru lub alafenamid tenofowiru (49%) i entekawir (14%).

W poniższej tabeli przedstawiono wirusologiczne i biochemiczne wyniki uzyskane w grupie bezzwłocznie leczonej bulewirtydem w dawce 2 mg raz na dobę oraz w grupie z odroczonym leczeniem w 48. tygodniu.

	48. tydzieńa=
	Bulewirtyd w dwca e 2 gm (grupa bezzwłocznie leczona) (N=49)=	Grupa, w której odroczono leczenie (N=51)=
Niewykrywalnyb RNA HDV lub zmniejszenie miana RNA HDV o ≥=O=log10=jKmKLml=áormacl==	45%d ázacja=AlAT	2%
Niewykrywalnyb RNA HDV lub zmniejszenie miana RNA HDV o ≥=O=log10=jKmK=Lml=	71%e	4%
Normalizacja aktywności AlATc	51%=e=	12%=

a. W odniesieniu do pierwszego punktu końcowego, w przypadku brakujących danych zastosowano metodę przeniesienia wyniku ostatniej obserwacji (LOCF), jeśli brak był związany z chorobą COVID-19; w przeciwnym razie brak danych = niepowodzenie leczenia; w odniesieniu do drugiego i trzeciego punktu końcowego, brak danych = niepowodzenie leczenia. b. < dolnej granicy oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) (nie wykryto celu) c. zdefiniowana jako aktywność AlAT w granicach normy: ośrodki w Rosji: ≤ 31 j.m./l w przypadku kobiet i ≤ 41 j.m./l w przypadku mężczyzn; wszystkie inne ośrodki: ≤ 34 j.m./l w przypadku kobiet i ≤ 49 j.m./l w przypadku mężczyzn d. wartość p < 0,0001 e. Bez kontroli pod względem porównań wielokrotnych.

Badanie MYR202 W badaniu MYR202 56 ze 118 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HDV i trwającą replikacją wirusa, którzy byli wcześniej leczeni interferonem, u których występowało przeciwwskazanie do leczenia interferonem lub u których występowała marskość wątroby, zrandomizowano do grupy leczonej bulewirtydem w dawce 2 mg + TDF (N=28) lub do grupy leczonej TDF w monoterapii

(N=28) przez 24 tygodnie. W 24. tygodniu u 21% pacjentów z grupy leczonej bulewirtydem w dawce 2 mg + TDF uzyskano złożoną odpowiedź, u 54% pacjentów uzyskano niewykrywalne miano RNA HDV [zdefiniowane jako miano poniżej granicy wykrywalności (ang. limit of detection, LOD), gdzie wynosiło 14 j.m./ml] lub zmniejszenie miana RNA HDV o ≥2 log10 j.m./ml, a u 43% pacjentów uzyskano normalizację aktywności AlAT. W 24. tygodniu u żadnego z pacjentów z grupy leczonej TDF nie uzyskano złożonej odpowiedzi, u 4% uzyskano niewykrywalne miano RNA HDV lub zmniejszenie miana RNA HDV o ≥ 2 log10 j.m./ml, a u 7% uzyskano normalizację aktywności AlAT (prawidłową aktywność AlAT zdefiniowano jako ≤ 31 j.m./l w przypadku kobiet i ≤ 41 j.m./l w przypadku mężczyzn).

Badanie MYR203 W badaniu MYR203 15 pacjentów leczono bulewirtydem w dawce 2 mg na dobę przez 48 tygodni. Pod względem skuteczności i profili bezpieczeństwa ta niewielka populacja nie różniła się znacząco od pacjentów leczonych przez 24 tygodnie. U dwóch pacjentów wystąpił przełom wirusologiczny, prawdopodobnie związany z nieprzestrzeganiem zasad leczenia.

Immunogenność

Bulewirtyd może indukować wytwarzanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies, ADA), co wykazano w badaniach klinicznych przy zastosowaniu testu immunoenzymatycznego (ELISA). W badaniach MYR203 i MYR301 łącznie 64 pacjentów leczonych bulewirtydem w dawce 2 mg w monoterapii przez 48 tygodni kwalifikowało się do oceny w kierunku obecności ADA; u 18 z tych pacjentów (28,1%) wykryto obecność ADA, przy czym u 3 z nich (4,7%) wykryto ADA w punkcie początkowym.

Nie ma danych wskazujących na to, aby farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania czy skuteczność bulewirtydu były zmienione u tych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2 oraz 5.2.

5.2 Farmakokinetyka

bulewirtydu zostały opisane na podstawie podania dożylnego i podskórnego. Ekspozycja na bulewirtyd zwiększała się nieproporcjonalnie, podczas gdy pozorny klirens i pozorna objętość dystrybucji zmniejszały się wraz ze zwiększeniem dawki.

Dystrybucja

Szacowana objętość dystrybucji jest mniejsza od całkowitej objętości wody w organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki: > 99% bulewirtydu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Nie przeprowadzono badań metabolizmu bulewirtydu. Bulewirtyd to peptyd liniowy zbudowany z L-aminokwasów, który najprawdopodobniej jest rozkładany do mniejszych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Nie oczekuje się powstawania aktywnych metabolitów.

Na podstawie wyników badań interakcji in vitro bulewirtyd nie wykazywał działania hamującego CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4.

Nie zaobserwowano in vitro działania indukującego CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 przez bulewirtyd.

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z większością najpowszechniejszych transporterów wypływu (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 i MATE2K) i wychwytu (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 i OCT2). Zaobserwowano swoistą interakcję in vitro z polipeptydami transportującymi aniony organiczne, OATP1B1 i OATP1B3, przy czym wartość IC50 wynosiła odpowiednio 0,5 i 8,7 µM.

Eliminacja

U zdrowych ochotników nie wykryto wydalania bulewirtydu z moczem. Za główną drogę eliminacji uważa się przyłączanie do miejsca docelowego (NTCP). Parametry zarówno dystrybucji, jak i eliminacji po podaniu wielokrotnym były zmniejszone w porównaniu z wartościami oszacowanymi po pierwszej dawce. Współczynniki kumulacji przy dawce 2 mg dla Cmax i AUC były około dwukrotne. Przyjmuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu pierwszych tygodni podawania. Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie w osoczu zmniejszało się przy t1/2 wynoszącym 4–7 godzin.

Inne szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bulewirtydu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki bulewirtydu u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, są oparte na ekspozycji odpowiadającej stężeniu bulewirtydu u dzieci i młodzieży względem stężenia obserwowanego u pacjentów dorosłych z zakażeniem HDV leczonym bulewirtydem w dawce 2 mg raz na dobę. Przewiduje się, że symulowane wartości ekspozycji na bulewitryd w stanie stacjonarnym w osoczu, podawanego w dawce zależnej od masy ciała (patrz punkt 4.2) raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym u dzieci i młodzieży, będą mieściły się w granicach bezpiecznych i skutecznych wartości ekspozycji związanych z dawką bulewirtydu 2 mg podawaną raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym u osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Ze względu na charakter i mechanizm działania produktu nie przeprowadzono badań genotoksyczności ani rakotwórczości.

Badanie rozwoju pre- i postnatalnego (PPND) przeprowadzono na szczurach; nie wykazało ono żadnych działań toksycznych związanych z bulewirtydem.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu węglan bezwodny Sodu wodorowęglan Mannitol Kwas solny (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po rekonstytucji produkt gotowy do podania zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 2 godziny w temperaturze pokojowej (do 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem fiolki przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła z korkiem z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej zabezpieczonym wieczkiem typu flip-off (aluminiowym z plastikowym krążkiem).

Opakowanie zawiera 30 fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia, a pozostałości produktu należy usunąć w odpowiedni sposób. Pacjentowi należy przekazać jałową wodę do wstrzykiwań, strzykawki (z podziałką niezbędną do podania zamierzonej dawki), igły i waciki nasączone alkoholem.

Instrukcja użycia

Fiolkę z bulewirtydem należy wyjąć z lodówki bezpośrednio przed podaniem i usunąć niebieskie wieczko typu flip-off. Do pobrania 1 ml jałowej wody do wstrzykiwań trzeba użyć jednorazowej strzykawki, do której należy przymocować igłę. Igłę strzykawki zawierającej jałową wodę do wstrzykiwań należy następnie wbić do fiolki z bulewirtydem przez gumowy korek. Należy wstrzyknąć jałową wodę ze strzykawki do fiolki z bulewirtydem, po czym należy ostrożnie kołysać fiolką aż do uzyskania klarownego roztworu. Wymaganą objętość odpowiadającą dawce do podania należy pobrać z fiolki z bulewirtydem z powrotem do tej samej strzykawki za pomocą tej samej igły (patrz tabela poniżej).

Wymagane objętości dawki do pobrania w celu podania bulewirtydu

Dawka bulewirtydu	Wymagana objętość roztworu bulewirtydu po rekonstytucji do pobrania
1 mg=	0,5 ml=
1,5 mg=	0,75 ml=
2 mg=	1 ml=

Następnie należy zdjąć końcówkę igły ze strzykawki. Na strzykawkę trzeba założyć igłę do wstrzykiwań podskórnych, a przed wykonaniem wstrzyknięcia usunąć ze strzykawki wszelkie pozostałe pęcherzyki powietrza. Zawartość fiolki bulewirtydu należy podać we wstrzyknięciu podskórnym.

Usuwanie produktu leczniczego i akcesoriów

Wszelkie zużyte akcesoria / odpady należy usuwać zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1446/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipca 2020 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 lipca 2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.