Hetlioz

Każda kapsułka twarda zawiera 20 mg tasimelteonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka twarda zawiera 183,25 mg laktozy (w postaci bezwodnej) oraz 0,03 mg żółcieni pomarańczowej S (E110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Ciemnoniebieska, nieprzezroczysta kapsułka twarda (wymiary 19,4 mm x 6,9 mm) oznaczona białym nadrukiem „VANDA 20 mg”

Produkt leczniczy HETLIOZ jest wskazany do stosowania w leczeniu zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen czuwanie (ang. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) u dorosłych, całkowicie niewidomych pacjentów.

Dawkowanie

Dawka i czas podania Zalecana dawka to 20 mg (1 kapsułka) tasimelteonu na dobę, przyjmowana godzinę przed snem, codziennie o stałej porze.

Produkt leczniczy HETLIOZ jest przeznaczony do przewlekłego stosowania.

Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania tasimelteonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); w związku z tym zaleca się ostrożność, jeśli tasimelteon jest przepisywany takim pacjentom.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tasimelteonu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki twarde należy połykać w całości. Należy unikać przełamywania kapsułek, ponieważ proszek ma nieprzyjemny smak.

Tasimelteon należy przyjmować bez pokarmu; w razie spożycia posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się odczekać co najmniej dwie godziny przed przyjęciem tasimelteonu (zob. punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Po przyjęciu tasimelteonu aktywność pacjenta powinna ograniczyć się do przygotowań do snu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP1A2, w szczególności tymi, które także hamują inne enzymy biorące udział w klirensie tasimelteonu, z uwagi na potencjalnie znaczne zwiększenie narażenia na tasimelteon oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z ryfampiną lub innymi aktywatorami cytochromu CYP3A4 z uwagi na potencjalnie znaczne zmniejszenie narażenia na tasimelteon, a zatem zmniejszoną skuteczność tego leku (patrz punkt 4.5).

Pacjentów należy poinformować o możliwości rozpoczęcia przyjmowania tasimelteonu niezależnie od fazy rytmu okołodobowego. Lekarz powinien sprawdzić odpowiedź pacjenta na leczenie tasimelteonem trzy miesiące po rozpoczęciu leczenia, wykorzystując w tym celu wywiad kliniczny pod kątem ogólnego funkcjonowania pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem zgłaszanych dolegliwości związanych z cyklem snu i czuwania.

Substancje pomocnicze Produkt leczniczy HETLIOZ w postaci kapsułek twardych zawiera laktozę. Niniejszego produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy.

Produkt leczniczy HETLIOZ w postaci kapsułek twardych zawiera barwnik azowy — żółcień pomarańczową S (E110), która może wywoływać reakcje alergiczne.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną kapsułkę twardą, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie tasimelteonu Cytochromy CYP1A2 i CYP3A4 są enzymami biorącymi udział w metabolizmie tasimelteonu i minimalnym udziałem cytochromów CYP2C9 i CYP2C19. Wykazano, że produkty lecznicze hamujące aktywność cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 powodują zmiany w metabolizmie tasimelteonu in vivo.

Silne inhibitory cytochromu CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna i enoksacyna)

Należy zachować ostrożność podczas podawania tasimelteonu w skojarzeniu z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP1A2, takimi jak cyprofloksacyna i enoksacyna, z uwagi na potencjalnie duże zwiększenie narażenia na tasimelteon oraz większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych: wartości AUC0-inf oraz Cmax dla tasimelteonu po jednoczesnym podaniu z fluwoksaminą w dawce 50 mg (po podawaniu fluwoksaminy w dawce 50 mg na dobę przez 6 dni) zwiększają się, odpowiednio, 7-krotnie i 2-krotnie. Uważa się, że ma to nawet większe znaczenie dla silnych inhibitorów cytochromu CYP1A2, które także hamują inne enzymy biorące udział w klirensie tasimelteonu (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna).

Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) Narażenie na tasimelteon po jednoczesnym podaniu tego leku z ketokonazolem w dawce 400 mg (po 5 dniach stosowania ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę) zwiększyło się o około 50%. Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego czynnika, ale zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w razie zwiększonej ekspozycji.

Silne aktywatory cytochromu CYP3A4 (np. ryfampina) Należy unikać stosowania tasimelteonu w skojarzeniu z ryfampiną i innymi aktywatorami CYP3A4 z uwagi na potencjalnie znaczne zmniejszenie narażenia na tasimelteon, a zatem zmniejszoną skuteczność: narażenie na tasimelteon po jednoczesnym podaniu z ryfampiną w dawce 600 mg (po 11 dniach stosowania ryfampiny w dawce 600 mg na dobę) zmniejszyło się o około 90%.

Palenie tytoniu (umiarkowany aktywator cytochromu CYP1A2) Narażenie na tasimelteon u osób palących było mniejsze o około 40% w porównaniu z narażeniem u osób niepalących (patrz punkt 5.2). Należy poinstruować pacjenta, aby w trakcie przyjmowania tasimelteonu zaprzestał palenia albo je ograniczył.

Leki beta-adrenolityczne Skuteczność tasimelteonu może być mniejsza u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki z grupy antagonistów receptorów beta-adrenergicznych. Zaleca się monitorowanie skuteczności, jeśli leczenie pacjenta lekami beta-adrenolitycznymi jest nieefektywne. Lekarz może rozważyć, czy uzasadnione jest zastąpienie ich lekiem nie-beta-adrenolitycznym, czy należy przerwać stosowanie leku Hetlioz.

Potencjalny wpływ alkoholu na tasimelteon W badaniu prowadzonym z udziałem 28 zdrowych ochotników pojedynczą dawkę etanolu (0,6 g/kg mc. w przypadku kobiet i 0,7 g/kg mc. u mężczyzn) podawano jednocześnie z tasimelteonem w dawce 20 mg. Niektóre pomiary psychomotoryczne (nietrzeźwość, upojenie alkoholowe, czuwanie/senność, test równowagi na platformie balansowej) wykazały silniejsze działanie tasimelteonu w połączeniu z etanolem niż samego alkoholu, jednak działania tego nie uznano za istotne.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tasimelteonu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. W badaniach na zwierzętach podawanie tasimelteonu w okresie ciąży w dawkach większych niż stosowane w warunkach klinicznych wywierało toksyczny wpływ na rozwój (śmiertelność zarodków i płodów, zaburzenia neurobehawioralne, zahamowanie wzrostu i rozwoju potomstwa). W ramach środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania tasimelteonu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tasimelteon/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie tasimelteonu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu tasimelteonu na płodność człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój wykazały wydłużone cykle rujowe u szczurów leczonych wysokimi dawkami tasimelteonu, bez wpływu na wydajność krycia lub płodność samców oraz przy jedynie marginalnym wpływie na płodność samic.

Tasimelteon może powodować senność, dlatego może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu tasimelteonu pacjenci powinni ograniczyć swą aktywność do przygotowania się do snu i nie powinni obsługiwać maszyn, gdyż lek ten może niekorzystnie wpływać na wykonywanie czynności wymagających pełnej koncentracji.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>3%) zgłaszanymi w trakcie badań klinicznych były; ból głowy (10,4%), senność (8,6%), nudności (4,0%) i zawroty głowy (3,1%). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane miały z reguły nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były przejściowe.

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 2,3% pacjentów przyjmujących tasimelteon. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: senność (0,23%), koszmary senne (0,23%) i ból głowy (0,17%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które obserwowano u dorosłych pacjentów przyjmujących tasimelteon, pochodzące z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 1772 pacjentów leczonych tasimelteonem. Poniższe określenia i definicje częstości występowania stosowano i przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych.

Tabela 1: Podsumowanie dotyczące działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu, bezsenność, nietypowe sny	Koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Senność, zawroty głowy	Dysgeuzja
Zaburzenia ucha i błędnika			Szumy w uszach
Zaburzenia żołądka i jelit		Niestrawność, nudności, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Częstomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie	Uczucie zamglenia umysłu

Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	Zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia gamma glutamylotransferazy

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie kliniczne dotyczące skutków przedawkowania tasimelteonu jest ograniczone.

Podobnie jak w wypadku leczenia każdego przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie objawowe oraz leczenie wspomagające, a gdy to właściwe należy niezwłocznie zastosować płukanie żołądka. W razie potrzeby należy podawać płyny dożylne. Należy monitorować oddech, tętno, ciśnienie krwi oraz inne odpowiednie parametry życiowe oraz zastosować ogólne leczenie wspomagające.

Choć hemodializa jest skutecznym sposobem usuwania tasimelteonu oraz większości jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nie wiadomo, czy będzie ona skutecznie zmniejszać narażenie na lek w wypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Psycholeptyki, agoniści receptora melatoniny, kod ATC: N05CH03

Mechanizm działania

Tasimelteon jest lekiem regulującym rytm okołodobowy, który resetuje, nastawia centralny zegar biologiczny znajdujący się w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN). Tasimelteon działa jako podwójny agonista receptora melatoniny (ang. Dual Melatonin Receptor Agonist, DMRA) o wybiórczej aktywności agonistycznej wobec receptorów MT1 i MT2. Uważa się, że receptory te biorą udział w kontrolowaniu rytmów okołodobowych.

Centralny zegar biologiczny reguluje rytmy okołodobowe wydzielania hormonów, w tym melatoniny i kortyzolu, a także wyrównuje/synchronizuje procesy fizjologiczne cyklu sen-czuwanie oraz homeostazę metaboliczną i sercowo-naczyniową.

Działanie farmakodynamiczne

Tasimelteon działa jako podwójny agonista receptora melatoniny wobec receptorów MT1 i MT2. Tasimelteon wykazuje większe powinowactwo do receptora MT 2 niż do receptora MT1. Najczęściej występujące metabolity tasimelteonu wykazują mniej niż jedną dziesiątą powinowactwa cząsteczki macierzystej do receptorów MT i MT . 1 2

Tasimelteon i jego najczęściej występujące metabolity nie wykazują istotnego powinowactwa do ponad 160 innych farmakologicznie istotnych receptorów. Dotyczy to kompleksu receptorów GABA, czyli miejsca wiązania leków uspokajających i nasennych oraz receptorów, które wiążą neuropeptydy, cytokiny, serotoninę, noradrenalinę, acetylocholinę i opiaty.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność tasimelteonu w leczeniu zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (ang. Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder, Non-24) ustalono na podstawie dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i metodą grup równoległych z grupą kontrolną przyjmującą placebo (badanie SET oraz badanie RESET), w których wzięli udział całkowicie niewidomi pacjenci z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie.

W badaniu SET 84 pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (mediana wieku: 54 lata) losowo przydzielono do grup przyjmujących tasimelteon w dawce 20 mg lub placebo godzinę przed snem o stałej porze każdego dnia przez okres do 6 miesięcy.

Badanie RESET było badaniem z randomizowanym okresem wstrzymania leczenia, przeprowadzonym z udziałem 20 pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (mediana wieku: 55 lat),które miało na celu ocenę utrzymania skuteczności tasimelteonu po okresie 12 tygodni. Pacjenci przez około 12 tygodni otrzymywali tasimelteon w dawce 20 mg na godzinę przed snem każdego dnia o stałej porze. Pacjenci, u których obliczony czas wystąpienia szczytowego stężenia melatoniny (akrofaza melatoniny) w fazie początkowej badania miał miejsce mniej więcej o tej samej porze dnia (w przeciwieństwie do spodziewanego dziennego opóźnienia), zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymujących placebo lub kontynuujących leczenie tasimelteonem w dawce 20 mg na dobę przez kolejne 8 tygodni.

W badaniach SET i RESET oceniano synchronizację centralnego zegara biologicznego, co mierzono na podstawie stężenia 6-sulfatoksymelatoniny (aMT6s) i kortyzolu. Oba badania wykazały zdolność tasimelteonu do synchronizacji centralnego zegara biologicznego u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie, natomiast badanie RESET wykazało również, że kontynuowanie codziennego przyjmowania leku jest konieczne do utrzymania tej synchronizacji.

Synchronizacja u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

W badaniu SET tasimelteon synchronizował rytmy okołodobowe w 1. miesiącu leczenia z istotnie większą częstością niż placebo, co mierzono na podstawie stężeń aMT6s i kortyzolu (odpowiednio 20% i 2,6% oraz 17,5% i 2,6%). Analiza synchronizacji w 7. miesiącu w podgrupie pacjentów wykazała, że u 59% pacjentów otrzymujących tasimelteon synchronizację osiągnięto w ciągu 7 miesięcy, co wskazuje na to, że u niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie wymaga kilku tygodni lub miesięcy stosowania leku. W badaniu RESET wykazano utrzymanie synchronizacji dzięki podawaniu tasimelteonu w porównaniu z jej cofnięciem się po zastąpieniu leku placebo (aMT6s: 90% i 20%; kortyzol: 80% i 20%).

Odpowiedź kliniczna u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

Skuteczność tasimelteonu w leczeniu objawów klinicznych, w tym wpływ na okołodobowy cykl sen czuwanie oraz ogólne funkcjonowanie kliniczne pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen czuwanie została ustalona w badaniach SET oraz RESET (tabela 3). W badaniu SET do oceny odpowiedzi klinicznej wykorzystano skalę złożoną, uwzględniającą 4 wskaźniki dotyczące czasu trwania i rozkładu snu w ciągu nocy i dnia oraz funkcjonowania ogólnego. Warunkami klasyfikacji pacjenta jako osoby, u której wystąpiła odpowiedź kliniczna na leczenie, były synchronizacja oraz wynik ≥3 we wspomnianej skali o nazwie „Non-24 Clinical Response Scale (N24CRS)”. Poszczególne wskażniki skali znajdują się w tabeli 2.

Tabela 2: Skala odpowiedzi klinicznej pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

Ocena	Próg odpowiedzi
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy	>45-minutowe wydłużenie średniego czasu trwania snu w nocy
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni	>45-minutowe skrócenie średniego czasu trwania snu w dzień
Czas trwania snu	>30-minutowe wydłużenie i odchylenie standardowe wynoszące <2 godziny w trakcie fazy podwójnie ślepej próby
CGI-C	<2,0 od średniej z dnia 112. i 183. w porównaniu z wartościami wyjściowymi

CGI-C - ogólne wrażenie poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Change,)

Odpowiedź kliniczna wyrażona jako ilość snu i czuwania oraz wskaźniki dotyczące czasu

W badaniach SET i RESET oceniano czas trwania i rozkład snu w ciągu nocy oraz drzemek w ciągu dnia na podstawie dzienników prowadzonych przez pacjentów. Podczas badania SET dzienniki pacjentów były prowadzone średnio przez 88 dni w trakcie badań przesiewowych oraz 133 dni podczas randomizacji. Podczas badania RESET dzienniki pacjentów były prowadzone średnio przez 57 dni w trakcie fazy wstępnej badania oraz 59 dni podczas randomizowanego okresu wstrzymania leczenia.

Objawy związane z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz sennością w ciągu dnia występują cyklicznie u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie, a ich nasilenie jest różne w zależności od zgodności indywidualnego rytmu okołodobowego pacjenta z dobą trwającą 24 godziny (najmniejsze nasilenie objawów przy pełnej zgodności, największe nasilenie objawów w przypadku 12-godzinnego przesunięcia). Z tego względu punkty końcowe skuteczności dla całkowitego czasu trwania snu w nocy oraz czasu trwania drzemek w ciągu dnia wyznaczono na podstawie 25% nocy o najkrótszym czasie trwania snu i 25% dni o najdłuższym czasie trwania drzemek. W badaniu SET u pacjentów w grupie leczonej tasimelteonem odnotowano w punkcie początkowym średnio 195 minut snu w ciągu nocy i 137 minut drzemki w ciągu dnia w odniesieniu do 25% najbardziej objawowych nocy i dni. Oceniono średni czas trwania snu w odniesieniu do pożądanego okresu snu skonsolidowanego w ciągu co najmniej jednego cyklu okołodobowego. Stosowanie tasimelteonu spowodowało znaczną poprawę w odniesieniu do wszystkich wymienionych punktów końcowych w badaniach SET i RESET w porównaniu z placebo (patrz tabela 3).

Tabela 3: Wpływ leczenia tasimelteonem 20 mg na odpowiedź kliniczną u pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

	Tasimelteon 20 mg	Placebo	Różnica (%)	Wartość p
Badanie SET
Odpowiedź kliniczna (synchronizacja + N24CRS ≥3)(1)	9/38 (23,7)	0/34 (0,0)	23,7	0,0028
N24CRS ≥3(2)	11/38 (28,9)	1/34 (2,9)	26,0	0,0031
N24CRS ≥2(2)	22/38 (57,9)	7/34 (20,6)	37,3	0,0014
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy (minuty)(3)	56,80	17,08	39,71	0,0055
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4)	-46,48	-17,87	-28,61	0,0050
>45-minutowe wydłużenie czasu trwania snu w ciągu nocy i w ciągu dnia (%)(5)	31,6	8,8	22,8	0,0177
Czas trwania snu (minuty)(1),(3)	35,00	14,48	20,52	0,0123
Badanie RESET
Sen w ciągu nocy przypadający na 25% najbardziej objawowych nocy (minuty)(3)	-6,74	-73,74	67,00	0,0233
Sen w ciągu dnia przypadający na 25% najbardziej objawowych dni (minuty)(3),(4)	-9,31	49,95	-59,25	0,0266
Czas trwania snu (minuty)(1),(3)	19,99	-16,05	36,04	0,0108

(1) Większe liczby oznaczają poprawę (2) Analiza czułości (3) Wartość p oparto na analizie modelu zmiennych towarzyszących, jednostki to średnia NK dla minut (4) Mniejsze liczby oznaczają poprawę (5) Analiza post-hoc

Odpowiedź wyrażona we wskaźnikach ogólnego funkcjonowania U pacjentów leczonych tasimelteonem nastąpiła ogólna poprawa funkcjonowania klinicznego (CGI-C = 2,6) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u których nie stwierdzono poprawy (CGI-C = 3,4) w odniesieniu do nasilenia objawów zespołu nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie w punkcie początkowym badania (średnia różnica NK = –0,8; p = 0,0093) (tabela 4). Skuteczność tasimelteonu pod względem poprawy ogólnego funkcjonowania klinicznego oceniano w badaniu SET. Ogólne wrażenie poprawy klinicznej (ang. Clinical Global Impression of Change, CGI-C) odzwierciedla ogólne funkcjonowanie społeczne, zawodowe oraz zdrowotne pacjenta i jest oceniane w 7-punktowej skali, gdzie punktem środkowym jest Brak zmiany (4). Skala ta służy badaczom do określenia poprawy stanu pacjenta pod względem objawów związanych z funkcjonowaniem ogólnym w stosunku do stanu początkowego. Ogólne wrażenie poprawy klinicznej jest oceniane w następujący sposób: 1 = bardzo duża poprawa; 2 = duża poprawa; 3 = minimalna poprawa; 4 = brak zmiany; 5 = minimalne pogorszenie; 6 = duże pogorszenie; lub 7 = bardzo duże pogorszenie.

Tabela 4: Ogólne funkcjonowanie kliniczne pacjentów z zespołem nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie

	Tasimelteon 20 mg	Placebo	Wartość p
CGI-C (Średnia NK)	2,6	3,4	0,0093

W celu uzyskania informacji dotyczących bezpieczeństwa, patrz punkt 4.8.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego HETLIOZ w jednej lub kilku podgrupach populacji całkowicie niewidomych dzieci i młodzieży z zespołem nie-24 godzinnego rytmu sen-czuwanie. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

5.2 Farmakokinetyka

Tasimelteon wykazuje liniową farmakokinetykę dla dawek wynoszących od 3 do 300 mg (od 0,15- do 15 krotności zalecanej dawki). Farmakokinetyka tasimelteonu i jego metabolitów nie uległa zmianie podczas podawania wielokrotnych dawek dobowych.

Wchłanianie

Tasimelteon osiąga największe stężenie w osoczu (Tmax) około 0,5 godziny po podaniu doustnym na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność tasimelteonu po podaniu doustnym wynosi 38%.

Po podaniu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu wartość Cmax dla tasimelteonu była o 44% niższa niż po podaniu na czczo, natomiast mediana Tmax była opóźniona o około 1,75 godz. W związku z tym tasimelteon należy przyjmować bez jedzenia; w wypadku spożycia posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się, aby przed przyjęciem leku odczekać co najmniej 2 godziny.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji tasimelteonu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u zdrowych, młodych pacjentów wynosi około 59–126 l. W stężeniach leczniczych tasimelteon wiąże się z białkami osocza w około 88,6–90,1%.

Metabolizm

Tasimelteon podlega intensywnemu metabolizmowi. Metabolizm tasimelteonu polega głównie na utlenianiu w wielu pozycjach oraz dealkilacji oksydacyjnej prowadzącej do otwarcia pierścienia dihydrofuranu, po czym następuje dalsze utlenianie prowadzące do powstania kwasu karboksylowego. Cytochromy CYP1A2 (35,4%) i CYP3A4 (24,3%) są enzymami biorącymi udział w metabolizmie tasimelteonu. Cytochromy CYP2C9 (18,8%) i CYP2C19 (15,1%) także biorą udział w metabolizmie tasimelteonu. Polimorfizm tych enzymów wydaje się nie mieć wpływu na klirens tasimelteonu.

Glukuronidacja fenolowa jest głównym szlakiem metabolicznym fazy II.

Główne metabolity wykazują maksymalnie 1/13 aktywności tasimelteonu względem receptorów melatoniny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym wyznakowanego radioizotopowo tasimelteonu 80% radioaktywności całkowitej zostało wydalone z moczem, a około 4% – z kałem, w wyniku czego odzyskano około 84% radioaktywności. Mniej niż 1% dawki zostało wydalone z moczem w postaci związku macierzystego.

Obserwowany średni okres półtrwania tasimelteonu w fazie eliminacji wynosi 1,3 ± 0,4 godziny. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ± odchylenie standardowe w przypadku głównych metabolitów wynosi od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.

Podawanie dawek wielokrotnych tasimelteonu raz na dobę nie powoduje zmian parametrów farmakokinetycznych ani istotnego gromadzenia się tasimelteonu.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku narażenie na tasimelteon zwiększyło się około dwukrotnie w porównaniu z młodszymi grupami dorosłych pacjentów. Z uwagi na ogólną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do tasimelteonu zwiększenie to nie jest istotne klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Płeć Średnie całkowite narażenie na tasimelteon było około 1,6-krotnie większe u kobiet niż u mężczyzn. Z uwagi na ogólną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do tasimelteonu zwiększenie to nie jest istotne klinicznie i nie zaleca się dostosowywania dawki.

Rasa Rasa nie wpływa na pozorny klirens tasimelteonu.

Zaburzenia czynności wątroby Profil farmakokinetyczny tasimelteonu podawanego w dawce 20 mg został porównany u 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ( ≥5 i ≤6 punktów w skali Childa-Pugha), 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (≥7 i ≤9 punktów w skali Childa-Pugha) oraz 13 zdrowych osób z grupy kontrolnej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby narażenie na tasimelteon zwiększyło się mniej niż dwukrotnie. W związku z tym dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest konieczne. Tasimelteonu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa Pugha); w związku z tym zaleca się ostrożność podczas przepisywania tego leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Porównano profil farmakokinetyczny tasimelteonu podawanego w dawce 20 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] ≤ 29 ml/min/1,73m2), 8 pacjentów w końcowym stadium choroby nerek (ESRD) (GFR < 15 ml/min/1,73m2) wymagających dializowania oraz u 16 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną. Nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem pozornym (CL/F) tasimelteonu a czynnością nerek, co mierzono na podstawie szacowanego klirensu kreatyniny lub eGFR. Osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek miały o 30% niższą wartość CL/F w porównaniu z grupą kontrolną, jednak biorąc pod uwagę zmienność, różnica ta nie była istotna. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.

Osoby palące (palenie tytoniu umiarkowanie aktywuje cytochrom CYP1A2) Narażenie na tasimelteon u osób palących było mniejsze o około 40% w porównaniu z narażeniem u osób niepalących (patrz punkt 4.5). Należy poinstruować pacjenta, aby w trakcie przyjmowania tasimelteonu zaprzestał palenia albo je ograniczył.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Toksyczny wpływ na rozród

Nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka ani płodu u ciężarnych szczurów, którym tasimelteon podawano w okresie organogenezy. U ciężarnych królic, którym tasimelteon podawano w okresie organogenezy, obserwowano śmiertelność płodu oraz toksyczność względem zarodka i płodu (zmniejszenie masy ciała płodu, opóźnione kostnienie) dla najwyższej badanej dawki (200 mg/kg/dobę).

Doustne podawanie tasimelteonu szczurom w okresie organogenezy i laktacji powodowało trwałe zmniejszenie masy ciała, opóźnienie dojrzewania płciowego i rozwoju fizycznego oraz zaburzenia neurobehawioralne u potomstwa po podaniu najwyższej badanej dawki, a także zmniejszenie masy ciała u potomstwa po podaniu średniej badanej dawki. Maksymalna dawka niewykazująca działania (50 mg/kg/dobę) jest około 25 razy wyższa niż RHD w przeliczeniu na mg/m2.

Działanie rakotwórcze

Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy; najwyższa badana dawka była około 75 razy wyższa niż RHD wynosząca 20 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m2. Po podaniu szczurom dawek wynoszących 100 i 250 mg/kg/dobę wzrosła częstość występowania nowotworów wątroby u samców (gruczolaka i raka) i samic (gruczolak); po podaniu dawki wynoszącej 250 mg/kg/dobę zwiększyła się częstość występowania nowotworów macicy (gruczolakoraka endometrium), jak również macicy i szyjki macicy (raka płaskonabłonkowego). Nie stwierdzono większej częstości występowania nowotworów po zastosowaniu najniższej dawki badanej u szczurów, która jest około 10 razy wyższa niż zalecana dawka do stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń kapsułki twardej

Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki twardej

Żelatyna Tytanu dwutlenek Błękit brylantowy FCF Erytrozyna Żółcień pomarańczowa S (E110)

Tusz biały

Szelak Glikol propylenowy Sodu wodorotlenek Powidon Tytanu dwutlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym pojemniku. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem indukcyjnym z zabezpieczeniem przed dziećmi zawierająca 30 kapsułek twardych. Każda butelka zawiera ponadto 1,5 g osuszającego żelu krzemionkowego w osobnym pojemniku oraz poliestrową wyściółkę. W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z HDPE. Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Vanda Pharmaceuticals Netherlands B.V. Basisweg 10

1043 AP Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/1008/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3 lipca 2015 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 3 lipca 2020 r

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.