5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: penicyliny o szerokim spektrum działania, kod ATC: J01CA04.
Mechanizm działania
Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje jeden lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP - ang. penicillin-binding proteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnym składnikiem ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii. Amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.
Mechanizmy oporności
Głównymi mechanizmami oporności na amoksycylinę są:
- unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne;
- zmiana struktury białek PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.
Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.
Wartości graniczne
Wartości graniczne MIC amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 5.0.
| Drobnoustrój |
Wartości graniczne MIC [mg/l] |
|
Wrażliwy ≤ |
Oporny > |
| Enterobacteriaceae |
8¹ |
8 |
| Staphylococcus spp. |
-² |
-² |
| Enterococcus spp.³ |
4 |
8 |
| Streptococcus grupy A, B, C i G |
-⁴ |
-⁴ |
| Streptococcus pneumoniae |
-⁵ |
-⁵ |
| Paciorkowce zieleniące |
0,5 |
2 |
| Haemophilus influenzae |
2⁶ |
2⁶ |
| Moraxella catarrhalis |
-⁷ |
-⁷ |
| Neisseria meningitidis |
0,125 |
1 |
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie, z wyjątkiem
Clostridium difficile⁸ |
4 |
8 |
| Beztlenowe bakterie Gram-ujemne⁸ |
0,5 |
2 |
| Helicobacter pylori |
0,125⁹ |
0,125⁹ |
| Pasteurella multocida |
1 |
1 |
Wartości graniczne niezależne
od gatunku¹⁰ |
2 |
8 |
¹Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny. Niektóre
kraje wolą klasyfikować dzikie izolaty E. coli i P. mirabilis jako średnio oporne. W takim
przypadku należy używać wartości granicznej (MIC) S ≤0,5 mg/l.
²Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, więc są oporne na amoksycylinę. Szczepy oporne
na metycylinę są, z kilkoma wyjątkami, oporne na wszystkie beta-laktamy. |
³O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.
⁴O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
⁵Wartości graniczne odnoszą się jedynie do szczepów innych niż meningokoki. Dla izolatów klasyfikowanych jako średnio oporne na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny. O wrażliwości wnioskuje się na podstawie wartości granicznych MIC dla ampicyliny.
⁶Wartości graniczne wyznaczono na podstawie podawania dożylnego. Szczepy beta-laktamazo-dodatnie należy uznawać za oporne.
⁷Bakterie wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.
⁸O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę. ⁹Wartości graniczne wyznaczono na podstawie epidemiologicznych wartości granicznych (ang. epidemiological cut-off values, ECOFFs), rozróżniających szczepy dzikie od tych ze zmniejszoną wrażliwością.
¹⁰Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono na podstawie dawek co najmniej 0,5 g podawanych 3 lub 4 razy na dobę (1,5 do 2 g/dobę).
Częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i być różna w różnych rejonach geograficznych. Należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, należy zasięgnąć opinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.
Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę in vitro
Szczepy zwykle wrażliwe
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecalis
Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G)
Listeria monocytogenes
Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Helicobacter pylori
Proteus mirabilis
Salmonella typhi
Salmonella paratyphi
Pasteurella multocida
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Gronkowce koagulazo-ujemne
Staphylococcus aureus£
Streptococcus pneumoniae
Paciorkowce zieleniące
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
Clostridium spp.
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne
Fusobacterium spp.
Inne
Borrelia burgdorferi
Drobnoustroje z opornością naturalną†
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecium†
Tlenowe bakterie Gram-ujemne
Acinetobacter spp.
Enterobacter spp.
Klebsiella spp.
Pseudomonas spp. |
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych) |
Inne
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Legionella spp. |
† Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.
£ Niemal wszystkie S. aureus są oporne na amoksycylinę z powodu wytwarzania penicylinaz.
Dodatkowo, wszystkie szczepy oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę. |
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie
Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny po podaniu doustnym wynosi około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tₘₐₓ) wynosi około 1 godziny.
Poniżej przedstawiono parametry farmakokinetyczne z badania, w którym 250 mg amoksycyliny podawano trzy razy na dobę, na czczo, grupie zdrowych ochotników.
| Cₘₐₓ |
Tₘₐₓ* |
AUC (0-24h) |
T ½ |
| [μg/ml] |
[h] |
[μg h/ml] |
[h] |
| 3,3 ± 1,12 |
1,5 (1,0-2,0) |
26,7 ± 4,56 |
1,36 ± 0,56 |
| *Mediana (zakres) |
W zakresie od 250 do 3 000 mg biodostępność przebiega liniowo proporcjonalnie do dawki (mierzona jako Cₘₐₓ i AUC). Wchłanianie nie jest zaburzane przez jednoczesne przyjmowanie posiłku.
Amoksycylinę można usunąć za pomocą hemodializy.
Dystrybucja
Z całkowitej ilości leku w osoczu około 18% amoksycyliny jest związane z białkami. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.
Po podaniu dożylnym amoksycylinę wykryto w pęcherzyku żółciowym, w tkankach narządów jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym (patrz punkt 4.6).
Wykazano, że amoksycylina przenika przez łożysko (patrz punkt 4.6).
Metabolizm
Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych od 10 do 25% początkowej dawki amoksycyliny.
Eliminacja
Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki.
U osób zdrowych średni okres półtrwania w fazie eliminacji amoksycyliny wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. Około 60 do 70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w czasie pierwszych 6 godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg. W różnych badaniach stwierdzono, że w okresie 24 godzin 50-85% amoksycyliny było wydalane z moczem.
Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny (patrz punkt 4.5).
Wiek
Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat jest podobny do uzyskiwanego u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie należy podawać leku częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.
Płeć
Po podaniu doustnym amoksycyliny zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny.
Zaburzenie czynności nerek
Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenie czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy podczas dawkowania zachować ostrożność, i regularnie kontrolować czynność wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości amoksycyliny.