Holoclar

2.1 Opis ogólny

Ekspandowane ex vivo autologiczne komórki ludzkiego nabłonka rogówki zawierające komórki macierzyste.

2.2 Skład jakościowy i ilościowy

Produkt leczniczy Holoclar ma postać przezroczystej, okrągłej płytki utworzonej z 300 000 do 1 200 000 żywych autologicznych komórek ludzkiego nabłonka rogówki (79 000 - 316 000 komórek/cm2), w tym średnio 3,5% (0,4 do 16%) komórek macierzystych rąbka rogówki oraz komórek przejściowo namnażających się i ostatecznie zróżnicowanych, pochodzących z komórek macierzystych, przytwierdzonych do warstwy podporowej z fibryny o średnicy 2,2 cm, i umieszczonych w podłożu transportowym.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tkanka zastępcza żywa. Przezroczysta, okrągła płytka.

Leczenie dorosłych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niedoborem komórek macierzystych rąbka rogówki (zdefiniowanym jako obecność powierzchniowej neowaskularyzacji rogówki w co najmniej dwóch kwadrantach rogówki, obejmującej też centralny obszar rogówki, oraz ciężkie upośledzenie ostrości wzroku) w jednym lub obu oczach, spowodowanym termicznym lub chemicznym oparzeniem oczu. Do wykonania biopsji wymagane jest co najmniej 1 - 2 mm2 nieuszkodzonego rąbka.

Produkt Holoclar powinien być podawany przez odpowiednio przeszkolonego i wykwalifikowanego specjalistę chirurgii oka, a jego stosowanie jest ograniczone wyłącznie do warunków szpitalnych.

Dawkowanie

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego.

Ilość komórek, jaką należy zastosować, zależy od rozmiarów powierzchni (pola w cm2) rogówki. Każde opakowanie produktu Holoclar zawiera dawkę leczniczą przeznaczoną dla konkretnego pacjenta, zawierającą wystarczającą ilość komórek do pokrycia całej powierzchni rogówki. Zalecana dawka produktu Holoclar to 79 000 - 316 000 komórek/cm2, co odpowiada 1 cm2 produktu/cm2 powierzchni ubytku. Każde opakowanie produktu Holoclar przewidziane jest do jednej terapii. Leczenie może być powtarzane, jeśli lekarz prowadzący uzna to za wskazane.

Po podaniu (implantacji) produktu należy zastosować odpowiedni schemat antybiotykoterapii i leczenia przeciwzapalnego zalecony przez lekarza (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Dane na temat stosowania produktu Holoclar u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Upośledzenie czynności wątroby i nerek Nie ma dostępnych danych na temat stosowania produktu Holoclar u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby i nerek.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Holoclar u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat, są ograniczone. Aktualnie dostępne dane podane są w punkcie 4.8 i 5.1, jednakże brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Do implantacji.

Przed podaniem należy potwierdzić, że tożsamość pacjenta jest zgodna z unikalnymi informacjami o pacjencie podanymi na etykiecie leku Holoclar i w dołączonej dokumentacji.

Dokładne informacje techniczne dotyczące czynności związanych ze stosowaniem produktu Holoclar podane są w instrukcji szkoleniowej.

Biopsja Do wytworzenia produktu Holoclar wymagane jest pobranie bioptatu 1 – 2 mm2 nieuszkodzonego rąbka rogówki. Biopsję przeprowadza się w znieczuleniu miejscowym. Przeprowadza się płukanie powierzchni oka przy użyciu jałowego, fizjologicznego roztworu soli do irygacji oka, a następnie oddziela się spojówkę od rąbka, aby odsłonić miejsce pobrania próbki rogówki. W celu pobrania bioptatu należy wykonać cięcie 2 x 2 mm. Pobrany bioptat należy umieścić w dostarczonej jałowej probówce zawierającej podłoże transportowe. Bioptat musi być dostarczony do wytwórcy w ciągu 24 godzin od pobrania.

Postępowanie po wykonaniu biopsji Po wykonaniu biopsji konieczne jest zastosowanie odpowiedniego schematu profilaktycznej antybiotykoterapii.

W niektórych przypadkach może okazać się, że komórki macierzyste rąbka pobrane od pacjenta nie nadają się do ekspandowania lub że niespełnione są kryteria zwolnienia produktu leczniczego z powodu słabej jakości bioptatu, osobniczych cech pacjenta lub niepowodzenia w procesie wytwarzania. W związku z tym, w niektórych przypadkach dostarczenie produktu Holoclar może być niemożliwe. Specjalista chirurgii oka zostanie o tym poinformowany w trakcie procesu wytwarzania, najwcześniej jak to możliwe, i powinien w takiej sytuacji wybrać alternatywną metodę leczenia dla danego pacjenta.

Implantacja Produkt Holoclar jest przewidziany wyłącznie do stosowania w celu regeneracji rogówki autologicznymi komórkami macierzystymi, zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem do stosowania i powinien być stosowany w warunkach aseptycznych w połączeniu z obwodowym nacięciem rąbka, uniesieniem spojówki i wycięciem włóknisto-naczyniowej tkanki rogówki w celu przygotowania miejsca ubytku. Następnie, należy umieścić wyhodowaną tkankę pod uniesioną spojówką. Przyciąć wystający nadmiar implantu i nałożyć 2 lub 3 szwy z wikrylu lub jedwabiu 8/0 na krawędź pokrytą spojówką w celu utworzenia fizycznego zamknięcia zmiany i unieruchomienia implantu. Powieki należy zabezpieczyć w pozycji zamkniętej plastrem Steri-Strip. Zasadniczo produkt Holoclar jest implantowany w miejscowym znieczuleniu pozagałkowym lub okołogałkowym. Według uznania specjalisty chirurgii oka może być zastosowana inna metoda znieczulenia, z wyłączeniem stosowania znieczulenia miejscowego lidokainą lub środków znieczulających zawierających adrenalinę.

Postępowanie pooperacyjne Po implantacji konieczne jest zastosowanie odpowiedniego schematu miejscowego i ogólnoustrojowego leczenia przeciwzapalnego oraz profilaktycznej antybiotykoterapii.

Sugeruje się następujący schemat: doksycyklina w tabletkach 100 mg dwa razy na dobę (lub amoksycylina 500 mg dwa razy na dobę) oraz prednizon doustnie w dawce 0,5 mg/kg (maksymalnie 25 mg) na dobę, podawane przez 2 tygodnie od dnia operacji. Po 2 tygodniach należy odstawić antybiotykoterapię ogólnoustrojową, a dawkę prednizonu stopniowo zmniejszać do 0,25 mg/kg (maksymalnie 12,5 mg) na dobę przez jeden tydzień, do 0,125 mg/kg (maksymalnie 5,0 mg) na dobę w kolejnym tygodniu, a następnie przerwać podawanie prednizonu.

Dwa tygodnie po operacji należy rozpocząć miejscowe leczenie kortykosteroidem w postaci kropli do oczu z 0,1% deksametazonem bez środków konserwujących, stosując 1 kroplę trzy razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie zmniejszyć dawkę do 1 kropli dwa razy na dobę przez 1 tydzień i do 1 kropli raz na dobę przez kolejny tydzień. W razie utrzymującego się stanu zapalnego oka można kontynuować miejscowe podawanie kortykosteroidu.

Po implantacji należy wdrożyć odpowiedni harmonogram obserwacji.

Szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, środków, które należy podjąć w przypadku przypadkowego narażenia i usuwania produktu Holoclar, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na surowicę bydlęcą i mysie komórki 3T3-J2.

Identyfikowalność Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności, nazwa produktu, numer serii oraz imię i nazwisko pacjenta przyjmującego produkt powinny być przechowywane przez 30 lat po upływie daty ważności.

Zastosowanie autologicznie Holoclar jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i w żadnym wypadku nie wolno go podawać innym pacjentom. Nie wolno podawać produktu Holoclar, jeśli informacje na etykietach produktu i numer serii nie odpowiadają tożsamości pacjenta.

Reakcje nadwrażliwości Holoclar zawiera letalnie napromieniowane mysie fibroblasty linii komórkowej 3T3, może też zawierać śladowe ilości bydlęcej surowicy płodowej. Nie wolno stosować produktu u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na produkty mysie lub bydlęcą surowicę płodową (patrz punkt 4.3).

Przeniesienie czynnika zakaźnego Holoclar może zawierać potencjalnie zakaźny materiał biologiczny, jednakże ryzyko z nim związane uważane jest za małe i kontrolowane na etapie wytwarzania. Pomimo, iż produkt Holoclar jest testowany pod kątem sterylności i obecności mykoplazm, istnieje ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych. Dlatego też przedstawiciele fachowego personelu medycznego podający produkt Holoclar muszą po leczeniu monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów infekcji oraz w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie.

Środki ostrożności przy stosowaniu Należy przeprowadzić dokładną ocenę pacjenta, biorąc pod uwagę nie tylko potrzeby kliniczne kandydata, ale także zmiany biologiczne i patofizjologiczne w środowisku łożyska rany, aby określić czas wykonania jakiegokolwiek zabiegu i umożliwić prawidłowe wszczepienie i wzrost komórek macierzystych żywej tkanki tworzących produkt Holoclar. W okresie implantacji produktu Holoclar należy przełożyć lub odroczyć równolegle zaplanowane zabiegi chirurgiczne.

Potencjalne czynniki wikłające obejmują: współistniejące nieprawidłowe ustawienie powiek, bliznowacenie spojówki spłycające sklepienie worka spojówkowego, znieczulicę rogówki i/lub znieczulicę lub ciężką niedoczulicę spojówek, obecność skrzydlika oraz ciężki zespół suchego oka. Współistniejące zaburzenia oka powinny zostać skorygowane przed implantacją produktu Holoclar.

Na każdym etapie leczenia produktem Holoclar należy unikać stosowania miejscowo lidokainy lub środków znieczulających zawierających adrenalinę.

W przypadku pacjentów z ostrym stanem zapalnym lub zakażeniem oka/oczu zabieg należy odłożyć do czasu udokumentowanego wyzdrowienia, bowiem stan zapalny może mieć niekorzystny wpływ na powodzenie leczenia.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Holoclar oraz kropli do oczu zawierających benzalkoniowy chlorek i (lub) inne substancje konserwujące (patrz punkt 4.5).

Zabieg implantacji produktu Holoclar wiąże się ze stosowaniem antybiotyków i kortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Lekarz powinien zapoznać się z istotnymi informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa podanymi w ChPL tych produktów leczniczych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania miejscowo lidokainy lub środków znieczulających zawierających adrenalinę, ponieważ zmniejszają one skuteczność tworzenia kolonii.

Należy unikać stosowania kropli do oczu zawierających chlorek benzalkonium i/lub inne środki konserwujące. Chlorek benzalkonium (podobnie jak inne czwartorzędowe związki amoniowe) ma działanie cytotoksyczne, a krople do oczu zawierające ten środek konserwujący mogą uszkodzić nabłonek rogówki, w szczególności proliferacyjną warstwę podstawną, odsłoniętą podczas procedury implantacji. Należy unikać innych środków o działaniu cytotoksycznym.

Nie zgłoszono żadnych interakcji pomiędzy produktem Holoclar a produktami do stosowania w postępowaniu po biopsji/po operacji, sugerowanymi w punkcie 4.2.

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Holoclar u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie są dostępne (patrz punkt 5.3).

Ze względów ostrożności i w świetle wymaganego pooperacyjnego leczenia farmakologicznego, zaleca się unikanie implantacji produktu Holoclar w okresie ciąży.

Karmienie piersią Ze względów ostrożności nie zaleca się implantacji produktu Holoclar w okresie karmienia piersią.

Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Holoclar na płodność.

Produkt Holoclar wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na chirurgiczny charakter zabiegu implantacji. W związku z tym, po wszczepieniu produktu Holoclar należy zaniechać prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn, a pacjent powinien stosować się do zaleceń lekarza prowadzącego.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane to perforacja rogówki i wrzodziejące zapalenie rogówki, które mogą wystąpić w ciągu 3 miesięcy po wszczepienia produktu Holoclar w związku ze słabym wszczepieniem komórek macierzystych rogówki, oraz omdlenie wazowagalne występujące w pierwszym dniu po operacji z powodu bólu oka. Najczęstsze działania niepożądane to zaburzenia oka. Najczęściej występującymi działaniami związanym z zabiegiem chirurgicznym były: ból oka (4,0 %), uszkodzenie nabłonka rogówki (3,4 %) i wylew podspojówkowy (2,2 %), występujący przeważnie w pierwszym dniu po zabiegu i w większości przypadków o łagodnym nasileniu i ustępujący w ciągu kilku dni bez leczenia.

Lista działań niepożądanych przedstawiona w tabeli Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którym implantowano produkt Holoclar, pochodzące z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. przedstawione są w poniższej tabeli. Częstość występowania działań niepożądanych jest sklasyfikowana według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie rogówki, zapalenie spojówek	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie wazowagalne, ból głowy	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Wylew podspojówkowy, wylew w oku, ubytek nabłonka rogówki, ścieranie/erozja	Często
	rogówki, jaskra/wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, zapalenie rogówki/wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie brzegów powiek, ból oka
	Zrosty spojówek, zarniniak spojówki przekrwienie spojówek, obrzęk rogówki, perforacja rogówki, ścieńczenie rogówki, zmętnienie rogówki, przerost rogówki, zapalenie oka, przekrwienie, podrażnienie oka, światłowstręt, entropium, trichiasis, rozszerzenie źrenic, zwiększone łzawienie	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Krwawienie podskórne, alergiczne zapalenie skóry	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Metaplazja implantu, wynaczynienie miejsca wszczepienia implantu, uczucie ciała obcego	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Powikłania operacji oka	Często
	Niepowodzenie wszczepienia, przerwanie szwu, utrzymujący się ubytek nabłonka rogówki, wymioty związane z zabiegiem	Niezbyt często

Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej zgłaszane indywidualne działania niepożądane niezwiązane z zabiegiem chirurgicznym to ból oka (4,0 %) i ubytek nabłonka rogówki (3,4 %). Jaskra (1,9 %) jest najczęstszym działaniem niepożądanym uważanym za związane z leczeniem kortykosterydami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doniesienia o jaskrze obejmują też działania niepożądane w postaci zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Dzieci i młodzież Nie ma informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Holoclar u dzieci w wieku do 5 lat i dostępne są tylko ograniczone informacje dotyczące pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Profil działań niepożądanych obserwowany u pacjentów pediatrycznych w badaniach HLSTM01 (wiek 13, 14 i 16 lat), HLSTM02 (wiek 8 i 14 lat) i HOLOCORE (6 do 13 lat) nie różnił się od obserwowanego w populacji dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są tylko ograniczone informacje dotyczące pacjentów w podeszłym wieku (n = 16, > 65 lat) i bardzo podeszłym wieku (n = 4, > 75-84 lat).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne leki oftalmologiczne, kod ATC: S01XA19

Mechanizm działania i efekt farmakodynamiczny Mechanizm działania produktu Holoclar polega na zastąpieniu nabłonka rogówki i utraconych komórek macierzystych rąbka u pacjentów, których rąbek został zniszczony z powodu oparzenia oka. Zgodnie z zamierzeniem, w procesie naprawy uszkodzonej rogówki podane komórki macierzyste mają mnożyć się symetrycznie i asymetrycznie, zapewniając różnicowanie i migrację, prowadząc do regeneracji nabłonka rogówki, jak również utworzyć zapasową pulę komórek macierzystych, które będą mogły stale regenerować nabłonek rogówki.

Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań farmakodynamicznych produktu Holoclar.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego oceniano w trzech retrospektywnych, seriach przypadków, nierandomizowanych i niekontrolowanych badaniach (HLSTM01, HLSTM02 i HLSTM04), zbierając wszystkie informacje kliniczne od wszystkich leczonych pacjentów z dostępną dokumentacją źródłową i obserwacją do 10 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Holoclar oceniano także w prospektywnym, interwencyjnym, wielonarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu bez grupy kontrolnej (HLSTM03 lub HOLOCORE) z udziałem łącznie 80 pacjentów oraz w jego długoterminowej obserwacji (HOLOCORE FOLLOW-UP lub HOLOCORE -FU).

Kluczowym badaniem HLSTM01 było wieloośrodkowe, retrospektywne, nierandomizowane, badanie serii przypadków bez grupy kontrolnej, obejmujące 106 pacjentów obojga płci, wykazujących umiarkowany lub ciężki niedobór komórek macierzystych rąbka (ang. limbal stem celldeficiency - LSCD) z powodu oparzeń oczu.. Umiarkowany lub ciężki LSCD zdefiniowany był na podstawie zajęcia co najmniej dwóch kwadrantów powierzchni rogówki przez nowe naczynia powierzchowne. Analiza pierwszorzędowego kryterium skuteczności leczenia objęła w sumie 104 pacjentów w wieku od 13 do 79 lat (średnia 46,8 roku). W momencie podawania produktu średni czas trwania schorzenia od momentu urazu wynosił 18 lat (mediana 10 lat); 99% pacjentów miało zmętnienie rogówki, a 90% miało poważne upośledzenie wzroku (1/10 lub mniej wg. Snellena). Powodzenie zabiegu oceniano na podstawie obecności stabilnego nabłonka rogówki (tzn. braku ubytków nabłonka) bez znaczącego nawrotu neowaskularyzacji (nie więcej niż jeden kwadrant, bez zajęcia centralnego obszaru rogówki) po 12 miesiącach od zabiegu. Łącznie, w 75 (72,1%) przypadkach odnotowano pomyślny wynik leczenia. Wyniki te zostały potwierdzone w analizie wrażliwości, w której powierzchniowa neowaskularyzacja oceniana była przez niezależnego eksperta na podstawie zanonimizowanych zdjęć oczu pacjentów wykonanych przed i po implantacji produktu Holoclar.

Dodatkowe, istotne klinicznie parametry oceniane były jako drugorzędne kryteria oceny skuteczności.

Odsetek pacjentów z objawami (ból, pieczenie lub światłowstręt) zmniejszył się znacząco od okresu przedoperacyjnego (40 pacjentów z co najmniej jednym objawem; 38,5%) do jednego roku po operacji (12 pacjentów; 11,5%).

U 51 pacjentów (49,0%) ostrość wzroku poprawiła się o co najmniej jedną pełną linię na tablicy Snellena (lub jedną kategorię w przypadkach ciężkiego upośledzenia wzroku). Odsetek pacjentów z poprawą ostrości wzroku był większy wśród pacjentów bez blizn na zrębie rogówki (15/18 pacjentów, 83,3%), niż u pacjentów z bliznami (36/81 pacjentów; 44,4%). Po przekształceniu kategorycznych wartości ostrości wzroku na logarytm minimalnej rozdzielczości kątowej (ang.: Logarithm of the Minimum Angle of Resolution - logMAR), stwierdzono, że u 47% pacjentów (40 z 85 pacjentów bez brakujących danych) wystąpiła poprawa równa lub większa niż trzy równoważniki linii Snellena.

Pięćdziesięciu siedmiu pacjentów przeszło keratoplastykę po zastosowaniu produktu ze wskaźnikiem powodzenia 42,1% (n = 24) jeden rok po zabiegu przeszczepienia rogówki (tzn. ze stabilnym nabłonkiem rogówki, bez znaczącego nawrotu neowaskularyzacji).

Kluczowe badanie HOLOCORE było międzynarodowym, wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym, niekontrolowanym, interwencyjnym badaniem klinicznym mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Holoclar w przywracaniu nabłonka rogówki u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego LSCD spowodowanym oparzeniami oczu. W badaniu wzięło udział łącznie 76 osób dorosłych i 4 pacjentów pediatrycznych obojga płci. Do oceny bezpieczeństwa włączono pacjentów pediatrycznych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których przeszczepienie zakończyło się sukcesem po 12 miesiącach od pierwszego leczenia. Niezależni oceniający ocenili powodzenie przeszczepu na podstawie zdjęć 2D u 41% dorosłych pacjentów z możliwymi do oceny wynikami po roku od pierwszego zabiegu, a u 57,8% pacjentów zaobserwowano obniżenie stopnia neowaskularyzacji powierzchniowej rogówki w ten sam okres.

Odsetek pacjentów, którzy odnieśli sukces w przeszczepieniu, jak również uzyskali inną poprawę, jak ocenili badacze ośrodka na podstawie bezpośredniej oceny instrumentalnej i klinicznej, był wyższy niż ten uzyskany przez niezależnych oceniających na zdjęciach; w szczególności badacze ośrodka ocenili, że ogółem leczenie było skuteczne u 77,0% pacjentów, a u 82% pacjentów nie stwierdzono uszkodzeń nabłonka.

Ponadto, powodzenie przeszczepu ocenione przez niezależnych oceniających było wyższe w przypadku oceny zgodnej z wytycznymi papierowymi Global Consensus w przypadku 50,9% pacjentów u których uzyskano wynik korzystny. Podobnie poprawa stopnia zaawansowania LSCD według wytycznych Global Consensus była większa (60,9%) niż odsetek oceniany metodą kwadrantów (57,8% pacjentów doświadczyło obniżenia stopnia powierzchownej neowaskularyzacji rogówki według niezależnych oceniających).

Podczas ostatniej wizyty u 82% pacjentów nie stwierdzono żadnych uszkodzeń nabłonka, u 49,2% prawidłowe przekrwienie rąbka, a u 44,3% wrażliwość rogówki w normie. Długotrwałe objawy LSCD uległy poprawie, u 75,4% pacjentów nie występowało uczucie pieczenia, a 78,7% nie zgłaszało już bólu. Ogólny wzrok poprawił się w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) we wszystkich punktach czasowych statystycznie istotnych (p<0,001), podczas gdy ogólny stan zdrowia został utrzymany.

Pacjenci, u których wszczepienie produktu Holoclar zakończyło się pomyślnie na koniec badania HOLOCORE (wynik rok po wszczepieniu produktu Holoclar) przystąpili do badania HOLOCORE-FU, którego celem było ustalenie długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji implantacji produktu Holoclar oraz potwierdzenie korzyści w okresie do sześciu lat od leczenia. Skuteczność utrzymywała się przez cały okres obserwacji, przy czym skuteczność wynosiła co najmniej 60,0% po roku od przeszczepienia (dzień 1 badania HOLOCORE-FU) do maksymalnie 100% po sześciu latach od przeszczepienia (dzień 1800 badania HOLOCORE -badanie FU). W celu długoterminowej oceny bezpieczeństwa i tolerancji działania niepożądane z badania głównego i badania kontrolnego połączono, aby zapewnić identyfikację potencjalnego wzorca bezpieczeństwa w dłuższym okresie obserwacji. W badaniu kontrolnym nie wystąpiło żadne nowe poważne zdarzenie niepożądane; zgłoszono 1 przypadek zmętnienia rogówki związanego ze stosowaniem produktu Holoclar.

Ponadto dwa lata po wszczepieniu produktu Holoclar u pacjentów, którzy przeszli keratoplastykę, przeszczep rogówki zakończył się sukcesem: 85,7% (n/N = 12/14 w ocenie opartej na metodzie kwadrantów i 93,3% (n/N = 14/15) w przypadku powodzenia opierało się na ogólnej ocenie klinicznej badacza.

Wyniki badania wskazują również na synergię ACLSCT z produktem Holoclar i keratoplastyką w leczeniu LSCD.

Pacjenci w podeszłym wieku Do badania HLSTM01 włączono w sumie siedmiu pacjentów (6,7% populacji badania) w wieku 65 lat lub więcej w punkcie początkowym, siedmiu kolejnych pacjentów (24,1%) oryginalnie włączono do badania HLSTM02, a 6 pacjentów (8,2%) włączono do badania HOLOCORE. Dane z tych badań, chociaż ograniczone w odniesieniu do liczby pacjentów, wykazują wskaźnik powodzenia i poziom skuteczności podobny do obserwowanego w łącznej populacji leczonych pacjentów.

Długoterminowe dane zebrane w badaniu HOLOCORE-FU potwierdziły bezpieczeństwo poduktu Holoclar, ponieważ nie wystąpiły żadne powiązane zdarzenia niepożądane, przy jednoczesnym utrzymaniu wskaźnika skuteczności. U dwóch z 4 pacjentów obserwowanych w długoterminowym badaniu uzyskano sukces: 1 utrzymał sukces jak w HOLOCORE, a 1 odniósł sukces po keratoplastyce. Spośród pozostałych dwóch, których wynik był niepowodzeniem na podstawie pomiaru CNV w ćwiartkach, jeden został uznany za pomyślny na podstawie oceny klinicznej badacza, a ostateczny wskaźnik powodzenia wyniósł 75% według ogólnej oceny badacza.

Dzieci i młodzież Do badań HLSTM01 i HLSTM02 włączono łącznie pięciu pacjentów w wieku 8–17 lat. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży nie różnił się od profilu działań niepożądanych u dorosłych.

Do badania HOLOCORE włączono 4 pacjentów w wieku od 6 do 13 lat (2 mężczyzn i 2 kobiety). Tych kilku pacjentów nie włączono do analizy skuteczności, ale wszystkie parametry wykazały poziom skuteczności podobny do obserwowanego ogółem u leczonych pacjentów. W grupie dzieci i młodzieży wystąpiło ogółem 12 działań niepożądanych, żadne nie zostało uznane za poważne, 2 uznano za prawdopodobnie związane z zabiegiem chirurgicznym związanym z przeszczepieniem produktu Holoclar, ale żadne nie zostało uznane za związane z zabiegiem wszczepienia produktu Holoclar.

Długoterminowe dane zebrane w badaniu HOLOCORE-FU z udziałem 2 dzieci (6 i 13 lat) objętych badaniem potwierdziły bezpieczeństwo preparatu Holoclar, ponieważ nie wystąpiły żadne powiązane działania niepożądane. Wyniki uzyskane u tych pacjentów nie wykazały powodzenia leczenia, co potwierdziło negatywny wynik badania HOLOCORE w ich przypadku po 1 roku obserwacji. Nie przedstawiono żadnych długoterminowych informacji na temat pozostałych dwóch pacjentów pediatrycznych leczonych w badaniu HOLOCORE, u których wynik był pomyślny po 1 roku, i którzy nie zostali włączeni do badania kontrolnego.

5.2 Farmakokinetyka

Produkt jest implantowany miejscowo. Z uwagi na charakter i przewidziane zastosowanie kliniczne produktu Holoclar, konwencjonalne badania farmakokinetyczne wchłaniania, metabolizmu i eliminacji nie mają zastosowania. Analiza immunohistochemiczna rogówki pobranej podczas keratoplastyki od pacjentów po leczeniu produktem Holoclar wykazała, że przeszczepione komórki macierzyste tworzą prawidłową warstwę wielowarstwowego nabłonka rogówki, która nie przemieszcza się w spojówce ani w dół oraz nie nacieka na podstawowe struktury oka.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania były ograniczone do testów działania onkogennego in vitro na hodowlach ludzkich komórek autologicznych. Testy te obejmowały kariotyp komórkowy, wzrost niezależny od przyczepności (wzrost komórek w miękkim agarze) oraz proliferację zależną od czynnika wzrostu. W badaniach in vitro nie wykazano żadnych dowodów na wzrost komórek niezależny od kontaktu z podłożem, wzrost niezależny od czynnika wzrostu, nieprawidłowy kariotyp lub zdarzenia unieśmiertelniające, wskazujące na możliwe działanie onkogenne.

Bezpieczeństwo stosowania produktu Holoclar wykazane jest w wynikach dwóch retrospektywnych badań klinicznych.

Z uwagi na charakter i przewidziane zastosowanie kliniczne tego autologicznego produktu z komórek dorosłych, uważa się, że konwencjonalne niekliniczne badania toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie mają zastosowania.

6.1 Substancje pomocnicze

Podłoże transportowe (zmodyfikowane podłoże Dulbecco’s modified Eagle’s medium wzbogacone L glutaminą). Rusztowanie z fibryny.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt Holoclar nie powinien być stosowany z innymi produktami leczniczymi w okresie pooperacyjnym do czasu pełnego odtworzenia ciągłości nabłonka rogówki, ponieważ nie wykonywano formalnych badań dotyczących zgodności. Wyjątkiem są podawane systemowo antybiotyki stosowane profilaktycznie i kortykosteroidy w bezpośrednim okresie pooperacyjnym.

6.3 Okres ważności

36 godzin. Produkt Holoclar musi być zastosowany przed upływem 15 minut od otwarcia pojemnika bezpośredniego.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze od 15 °C do 25 °C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Nie napromieniowywać (np. promieniami RTG). Nie sterylizować. Przechowywać stalowy pojemnik bezpośredni szczelnie zamknięty w celu ochrony przed skażeniem bakteriami, grzybami lub wirusami.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

podawania lub implantacji

Produkt Holoclar dostarczany jest w postaci dawki leczniczej przeznaczonej dla konkretnego pacjenta, w zakręcanym pojemniku. Każdy pojemnik zawiera 3,8 cm2 autologicznego ludzkiego nabłonka rogówki przymocowanego do rusztowania z fibryny i zanurzonego w podłożu transportowym.

Pojemnik ten umieszczony jest w drugim pojemniku z tworzywa sztucznego, który z kolei zamknięty jest w jałowej, szczelnie zamkniętej kopercie z tworzywa sztucznego. Koperta ta umieszczona jest w niejałowym termoizolowanym pudełku do transportu narządów, wyposażanym w czujnik temperatury. Termoizolowane pudełko umieszczone jest w plastikowej torbie transportowej z zamkiem zip-lock.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Holoclar należy transportować na terenie zakładu w zamkniętych, nietłukących się i szczelnych pojemnikach.

Ten produkt leczniczy zawiera materiał biologiczny. Pracownicy służby zdrowia mający kontakt z produktem Holoclar muszą podejmować odpowiednie środki ostrożności (noszenie rękawic, odzieży ochronnej i okularów ochronnych) w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych.

Produkt Holoclar przewidziany jest wyłącznie do stosowania autologicznego. Przed implantacją należy dokładnie sprawdzić, czy tożsamość pacjenta zgadza się z danymi identyfikacyjnymi pacjenta/dawcy podanymi w dokumentacji wysyłkowej i na pojemniku z produktem.

Należy unikać potrząsania, odwracania i innych naprężeń mechanicznych pojemnika z produktem Holoclar.

Nie wolno sterylizować produktu Holoclar. Należy dokładnie skontrolować wzrokowo pojemnik i zamknięcie pod kątem jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia bezpośredniego opakowania produktu Holoclar, zmiany wyglądu produktu i (lub) obecności widocznych cząstek stałych, produktu nie należy stosować i zwrócić go do wytwórcy. Jeżeli temperatura w termoizolowanym pudełku odbiega od temperatury właściwej dla warunków przechowywania, należy skontaktować się z wytwórcą.

Więcej informacji znajduje się w materiałach edukacyjnych.

Środki ostrożności, które należy podjąć w przypadku przypadkowego narażenia Należy unikać przypadkowego narażenia na produkt Holoclar. W razie przypadkowego narażenia należy postępować zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi obchodzenia się z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które potencjalnie mogły mieć kontakt z produktem Holoclar, należy odkazić odpowiednim środkiem dezynfekującym.

Środki ostrożności, które należy podjąć podczas utylizacji produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera potencjalnie zakaźny materiał biologiczny. Niezużyty produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem Holoclar (odpady stałe lub płynne) muszą być traktowane jako potencjalnie skażone odpady i utylizowane zgodnie z lokalnymi wymogami dotyczącymi postępowania z materiałami pochodzącymi od ludzi.

7. Podmiot odpowiedzialny

Holostem s.r.l., Via Glauco Gottardi 100, 41125, Modena, Włochy Telefon: +39 059 2058070 Telefaks: +39 059 2058115

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/987/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17 lutego 2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 lutego 2024 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.